FATTORI ASSOCIATI ALL AUMENTO DELLA STIFFNESS AORTICA IN PAZIENTI CON MALATTIA RENALE CRONICA

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1 Università degli Studi di Palermo Dipartimento di Medicina Interna, Malattie Cardiovascolari e Nefrourologiche Dottorato di Ricerca in Fisiopatologia e Diagnostica per Immagini in ambito Cardiovascolare, Renale e dello Sport Direttore: Prof. Giovanni Cerasola FATTORI ASSOCIATI ALL AUMENTO DELLA STIFFNESS AORTICA IN PAZIENTI CON MALATTIA RENALE CRONICA Tesi della Dott.ssa Paola Cusimano Il Coordinatore del Dottorato: Ch.mo Prof. Giovanni Cerasola Il Tutor: Ch.mo Prof. Giuseppe Mulè Med 0

2 Tabella 1. Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione dello studio suddivisa nei due sottogruppi con e senza CKD Pazienti senza CKD Pazienti con CKD (n = 5) (n = 6) p Età, anni 43. ± 5. ± Sesso (maschi/ femmine), % 6 / / Fumatori, % Indice di massa corporea, Kg/m ± ± PAS clinica, mmhg ± 6 ± PAD clinica, mmhg 5 ±. 3 ± PAM clinica, mmhg 2 ±.5 ± FC clinica, bpm 3 ±. ± < PP clinica, mmhg 52 ±. 63 ± 22. < PAS 24-h, mmhg 0 ±.2 6 ± PAD 24-h, mmhg 1 ±.5 0 ± PP 24-h, mmhg 4 ±. 56 ±.2 < PAM 24-h, mmhg ±.5 ± Precedente terapia antipertensiva, % < Diabete, % < Glicemia, mg/dl 4.4 ± ± 44.6 < Trigliceridi, mg/dl * (63-6) (-.3) < HDL colesterolo, mg/dl 4.2 ± ± Colesterolo totale, mg/dl 1.3 ± ± LDL colesterolo, mg/dl 1. ± ± Creatininemia, mg/dl 0.3 ± ± 1 < Clearance della creatinina/bsa, ml/min/1.3 m 2 * 5. ± ± 2.5 < egfr (MDRD), ml/min/1.3 m ± ± 26.5 < Albuminuria, μg/min **.3 (4.3-.6) 6.5 (21-44) < Emoglobina, g/dl.4 ± ± 2 < * La clearance della creatinina è stata stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault e corretta per la superficie corporea (BSA) ** Valori espressi come mediana e range interquartile

3 Tabella 2 Parametri relativi al metabolismo calcio-fosforo, molecole di derivazione endoteliale, indici di flogosi subclinica, markers di sintesi e di degradazione del collagene e di stress ossidativo dei due gruppi dello studio con e senza CKD Pazienti senza CKD (n = 5) Pazienti con CKD (n = 6) P Calcemia (mg/dl).3 ± ± Fosforemia (mg/dl) 3.2 ± ± 0. < Prodotto calcio-fosforo (mg 2 /dl 2 ) 2.4 ± ±.3 < Paratormone (pg/ml) ± Fetuina (g/l)* 0. ± ± 0.1 < ICAM-1 (ng/ml) 306. ± ± 2. < VCAM-1 (ng/ml) 65.4 ± ±.2 < Endotelina-1 (pg/ml) 3.25 ± ± 0.5 < TGF-beta (ng/ml) 2.4 ± ±. < hs-pcr (mg/l) 1.5 ± ± 1.2 < IL-6 (ng/ml) 3.1 ± ± 53. < PIP (ng/ml) 45.1 ± ± 3.5 < CT-1 (pg/ml) 32.3 ± ± 31.2 < iso-pgf2-alfa (pg/ml) 2.5 ± ±. < * Dati disponibili per 16 pazienti nel gruppo senza CKD e per 5 pazienti nel gruppo con CKD

4 Tabella 4 Variabili associate in modo indipendente alla PWV nell intera popolazione dello studio (n = 13) e nel gruppo dei pazienti con CKD (n = 6) all analisi di regressione multipla stepwise Popolazione dello studio (n = 13) Pazienti con CKD (n = 6) R 2 = 4% R 2 = 3% β p β p Età Fumo di sigaretta NS NS Diabete PAM Prodotto calcio-fosforo NS NS (Log) Albuminuria 0.26 < iso-pgf2-alfa Le altre covariate incluse nell analisi comprendono, oltre le variabili sopra riportate, il sesso, il BMI, il GFR, la trigliceridemia ed anche, nell intera popolazione esaminata, ma non nei pazienti con CKD, il colesterolo HDL e l uricemia, le cui relazioni con la PWV, presenti all analisi univariata, perdono significatività statistica all analisi multivariata. La successiva introduzione nei modelli multivariati accanto all -ISO-PGF 2α, di ICAM-1, VCAM-1, TGF-β, ET-1, PIP, CT-1, HS-PCR, IL-6, fetuina, ciascuna inserita separatamente dalle altre, non ha evidenziato associazioni statisticamente significative di nessuna di tale molecole con la PWV..L inclusione in questi modelli della pressione di polso o della pressione sistolica in luogo della pressione media o la sostituzione dei valori pressori clinici con i corrispondenti valori tensivi delle 24 ore od ancora l inserimento della clearance della creatinina stimata mediante la formula di Cockcroft, invece del GFR stimato mediante l equazione dello studio MDRD, non modifica sostanzialmente il risultato delle analisi di regressione.

5 Tabella 6 Predittori indipendenti della AIx nell intera popolazione dello studio (n = 13) e nel gruppo dei pazienti con CKD (n = 6) Popolazione dello studio (n = 13) Pazienti con CKD (n = 6) β p β p Età Sesso (0 = Donne; 1= Uomini) NS Altezza PAM 0.2 < < Frequenza cardiaca < < (Log) Albuminuria Le altre covariate incluse nell analisi comprendono, oltre le variabili sopra riportate, il prodotto Ca x P e, nell intera popolazione esaminata, ma non nei pazienti con CKD, anche l egfr le cui correlazioni con l AIx presenti all analisi univariata, perdono significatività statistica all analisi multivariata. La successiva introduzione nei modelli multivariati di ICAM-1, VCAM-1, TGF-β, ET-1, PIP, CT-1, HS-PCR, IL-6, -ISO- PGF 2α, fetuina, ciascuna inserita separatamente dalle altre, non ha evidenziato associazioni statisticamente significative di nessuna di tale molecole con l AIx,. L inclusione in questi modelli della pressioni di polso o della pressione sistolica in luogo della pressione media o la sostituzione dei valori pressori clinici con i corrispondenti valori tensivi delle 24 ore od ancora l inserimento della clearance della creatinina stimata mediante la formula di Cockcroft, invece del GFR stimato mediante l equazione dello studio MDRD, non modifica sostanzialmente il risultato delle analisi di regressione.

6 Età Indice di massa corporea PAS clinica Pressione di polso (PP) clinica PAM clinica Glicemia Creatininemia Clearance della creatina/bsa* egfr (equazione MDRD) (Log) Escrezione urinaria di albumina Fosforemia Calcemia x Fosforemia HDLc (Log) trigliceridemia Uricemia PAS 24 ore PP 24 ore PAM 24 ore Endotelina-1 ICAM-1 solubile VCAM-1 solubile Transforming growth factor- Proteina C-reattiva HS -ISO-prostaglandina-F2 Interleuchina-6 Tutti i soggetti r p Soggetti con CKD r p NS NS Tabella 3. Correlazioni univariate della PWV aortica nell intera popolazione studiata (n = 13) e nei soggetti con CKD (n = 6) * La clearance della creatinina è stata stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault e corretta per la superficie corporea (BSA)

7 Età Altezza Indice di massa corporea PAS clinica PAD clinica Pressione di polso (PP) clinica PAM clinica Frequenza cardiaca clinica Creatininemia Clearance della creatinina/bsa* egfr (equazione MDRD) (Log) Escrezione urinaria di albumina Fosforemia Calcemia x Fosforemia PAS 24 ore PAD 24 ore PP 24 ore PAM 24 ore Frequenza cardiaca delle 24 ore Endotelina-1 ICAM-1 solubile VCAM-1 solubile Transforming growth factor- Proteina C-reattiva HS -ISO-prostaglandina-F2 Interleuchina-6 Tutti i soggetti r p Soggetti con CKD r p < NS NS NS Tabella 5. Correlazioni univariate della AIx aortico nell intera popolazione studiata (n = 13) e nei soggetti con CKD (n = 6) * La clearance della creatinina è stata stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault e corretta per la superficie corporea (BSA)

8 Fattori di rischio cardiovascolare tradizionali e non tradizionali Stiffness arteriosa Aterosclerosi PAS PAD Massa V sx Disfunzione diastolica Riserva coronarica Flusso coronarico EVENTI CARDIOVASCOLARI Figura 1. Meccanismi attraverso i quali l aumento della stiffness arteriosa conduce ad un aumento del rischio cardiovascolare

9 Sopravvivenza CV Sopravvivenza CV Sopravvivenza CV 1.00 PWV carotido-femorale (aortica) 1.00 PWV carotido-radiale (brachiale) 0.5 <.m/s >. m/s I tertile II tertile III tertile ²=2. P< Follow-up (mesi) > m/s PWV femoro-tibiale ²=1. P= Follow-up (mesi) Valore prognostico della PWV misurata in vari distretti arteriosi in 305 soggetti emodializzati (età media 53 anni; follow-up medio 0 mesi) ²=2.34 P= Follow-up (mesi) Pannier B et al Hypertension 2005 Figura. Valore prognostico della PWV misurata in vari distretti arteriosi in un gruppo di soggetti emodializzati

10 Anderson (200)* Choi (200) Terai (200) Rischio relativo indipendente di outcomes CV e di mortalità totale nei soggetti con elevata PWV aortica in una meta-analisi analisi che ha incluso 1 studi per un totale di soggetti (follow-up medio. aa) Cruickshank (2002)* Mattace-Raso (2006) Shoji (2001) Autore (anno) Blacher (1) Laurent (2001) Meaume (2001) Mitchell (20) Pannier (2005) Shokawa (2005) Sutton-Tyrrell (2005) Wang (20) (uomini) Wang (20) (donne) Willum-Hansen (2006) Zoungas (200) * Solo dati di mortalità totale Tipo di pazienti (n) Pop.generale () ESRD (241) Paz. con CHD (4) Diabetici (34) Ipertesi (10) Pop. generale (235) Anziani >0 aa (1) Pop.generale (2232) ESRD (305) ESRD (265) Pop.generale (42) Anziani (24) Ipertesi (66) Pop.generale (64) Pop.generale (5) Pop.generale (16) ESRD (20) Eventi CV Mortalità CV Mortalità totale Vlachopoulos C et al, JACC 20;55: Figura. Rischio relativo indipendente di outcomes cardiovascolari e di mortalità totale nei soggetti con elevata PWV aortica in una metaanalisi che ha incluso 1 studi per un totale di. soggetti

11 Figura 2. Dispositivo oscillometrico ARTERIOGRAPH che consente la misurazione simultanea della pressione arteriosa brachiale, della PWV aortica e dell augmentation index.

12 Calcolo della PWV e dell AIx con il sistema oscillometrico Arteriograph Pressione di picco dell onda incidente (P1) (mmhg) Inizio dell onda riflessa Pressione di picco dell onda riflessa (P2) (mmhg) Inizio dell onda incidente 00 ms (ciclo cardiaco) La pulse wave velocity (PWV) è calcolata come rapporto tra la distanza giugulo/sinfisi (in metri) ed il tempo/2 (in secondi) che intercorre tra l inizio dell onda incidente e l inizio dell onda riflessa (determinati matematicamente come derivata prima e derivata seconda). L augmentation index (AIx) brachiale è calcolato come P2-P1/pressione di polso x 0. Baulmann J et al J Hypertens 200, 26: Figura 3. Calcolo della PWV e dell augmentation index brachiale mediante il dispositivo oscillometrico ARTERIOGRAPH

13 Aix e PWVao aumentati P 2 PP P 1 Aumento dell ampiezza dell onda riflessa Durata a della Eiezione Figura 4. Esempio di determinazione dell augmentation index mediante ARTERIOGRAPH

14 Figura 5. Esempio di report fornito dall ARTERIOGRAPH

15 n Media DS SphygmoCor PWV Complior PWV Arteriograph PWV Figura 6. Valori medi di PWV aortica ottenuti con le tre metodiche nello studio di Baulman (2)

16 Invasive validation of a new oscillometric device (Arteriograph) for measuring augmentation index, central blood pressure and aortic pulse wave velocity Horváth, Iván G; et al Journal of Hypertension. 2(): , October 20. Figura. Comparazione tra la PWV aortica ottenuta con metodica invasiva e quella ottenuta mediante ARTERIOGRAPH (32)

17 Pulse wave velocity aortica (m/s) Augmentation index (%) ± 3 35 p * p < 0.001* ±.4. ± ± 5 Pazienti senza CKD (n = 5) Pazienti con CKD (n = 6) Pazienti senza CKD (n = 5) Pazienti con CKD (n = 6) * ANCOVA: p < dopo correzione per l età e la PAM * ANCOVA: p = 0.0 dopo correzione per l età e la PAM Figura. Pulse wave velocity ed Augmentation index aortici nei pazienti con e senza CKD. I numeri sugli istogrammi rappresentano le medie e le deviazioni standard e le barre sugli istogrammi gli errori standard (SEM)

18 6 PWV aortica, corretta per età e PAM (m/s) 40 p p = Augmentation index, corretta per età e PAM (%) 5 Senza CKD CKD stadio 1 CKD stadio 2 CKD stadio 3 CKD stadio 4 Senza CKD CKD stadio 1 CKD stadio 2 CKD stadio 3 CKD stadio 4 Figura. Valori di pulse wave velocity (a sinistra) e di augmentation index (a destra), corretti per età e pressione arteriosa media (PAM), nei pazienti ipertesi senza CKD ed in quelli con CKD distinti sulla base della stadiazione NKF in 4 stadi. I dati sono espressi come medie + SEM.

19 PWV aortica, corretta PWV aortica, corretta PAZIENTI CON CKD (N = 6) TUTTI I PAZIENTI (N = 13) 16 r = 0.26; p = Log (albumin excretion rate) ( g/min) 16 r = 0.42; p < Log (albumin excretion rate) ( g/min) Figura. Correlazioni tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, e l escrezione urinaria di albumina, trasformata logaritmicamente, nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati.

20 PWV aortica, corretta PWV aortica, corretta PAZIENTI CON CKD (N = 6) TUTTI I PAZIENTI (N = 13) 16 r = - 0.2; p = egfr (equazione MDRD) (ml/min/1.3 m 2 ) 16 6 r = - 0.4; p egfr (equazione MDRD) (ml/min/1.3 m 2 ) Figura. Correlazioni inverse tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, ed il filtrato glomerulare, stimato mediante l equazione MDRD a 4 variabili (egfr), nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati.

21 PWV aortica, corretta PWV aortica, corretta PAZIENTI CON CKD (N = 6) TUTTI I PAZIENTI (N = 13) 16 r = 0.2; p = iso-pgf2alfa (pg/ml) 16 r = 0.44; p < iso-pgf2alfa (pg/ml) Figura. Correlazioni dirette tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, e l isoprostano -iso-pgf-2, nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati.

22 PWV aortica, corretta PWV aortica, corretta PAZIENTI CON CKD (N = 6) TUTTI I PAZIENTI (N = 13) 1 16 r = 0.26; p = r = 0.3; p < Proteina C reattiva HS (mg/l) Proteina C reattiva HS (mg/l) Figura. Correlazioni dirette tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, e la proteina C reattiva ad alata sensibilità (HS) nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati.

23 PWV aortica, corretta PWV aortica, corretta PAZIENTI CON CKD (N = 6) TUTTI I PAZIENTI (N = 13) 1 16 r = 0.26; p = r = 0.45; p < ICAM-1 solubile (ng/ml) ICAM-1 solubile (ng/ml) Figura 16. Correlazioni positive tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, ed i livelli plasmatici di ICAM-1 solubile nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati.

24 PWV aortica, corretta PWV aortica, corretta PAZIENTI CON CKD (N = 6) TUTTI I PAZIENTI (N = 13) 1 16 r = 0.21; p = r = 0.3; p < Endotelina-1 plasmatica (pg/ml) Endotelina-1 plasmatica (pg/ml) Figura 1. Correlazioni positive tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, ed i livelli plasmatici di endotelina-1 nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati.

25 PWV aortica, corretta p = Non diabetici (n = 6) Diabetici (n = 40) Figura 1. Valori di PWV aortica, corretta per età e PAM, in pazienti con CKD, in presenza ed in assenza di diabete.