La consulenza genetica

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1 La consulenza genetica E un processo comunicativo attraverso il quale soggetti affetti da una patologia a base genetica (ereditaria o non ereditaria) oppure i loro familiari vengono informati sulle conseguenze della malattia, sulla modalità di trasmissione e sulle opzioni disponibili per la prevenzione e la cura della malattia. I tre aspetti di base della consulenza genetica sono: la diagnosi, il calcolo del rischio, e la comunicazione

2 Quando? La consulenza genetica può essere effettuata in epoca preconcezionale oppure in fasi successive

3 Indicazioni per la consulenza genetica Malattia ereditaria nota o sospetta Difetti congeniti Ritardo Mentale Età avanzata materna Storia familiare di cancro con insorgenza in età giovanile Aborti ripetuti Esposizione a teratogeni Consanguineità

4 Informazioni da fornire in consulenza genetica Il valore del rischio di ricorrenza L impatto della malattia sul paziente e sulla famiglia Variazioni dell impatto e/o del rischio di una malattia Anticipare possibili scoperte future

5 Rischio genetico Per rischio genetico si intende la possibilità che una condizione patologica a base genetica si presenti in un individuo o in una famiglia. Rischio di ricorrenza la probabilità che una patologia, presente in una famigla si verifichi nuovamente in altri membri della stessa famiglia Rischio di occorrenza la probabilità che una patologia assente in una famiglia possa presentarsi in un individuo o nella sua discendenza

6 Calcolo del rischio Il calcolo del rischio deve basarsi sull accertamento della modalità di trasmissione della malattia, sulla posizione nell albero genealogico dell individuo interessato e sui dati strumentali e di laboratorio disponibili. Viene confrontato con quello della popolazione generale tenendo presente l origine e l etnia di appartenenza

7 Rischio per malattie mendeliane quando la malattia è monogenica. Il rischio deve tenere conto di penetranza incompleta, espressività variabile, epoca d esordio, consanguineità, eventuale appartenenza a gruppo etnico Rischio per malattie non mendeliane mitocondriali e multifattoriali molto variabili necessaria valutazione specialistica dei singoli casi Rischio per anomalie cromosomiche è più alto in coppie che hanno gia avuto progenie con patologie cromosomiche. Importante età dei genitori Rischio empirico indica il rischio di ricorrenza di patologie che possono avere una base genetica, ma di cui non sono stati ancora chiariti i meccanismi molecolari

8 Rischio generico riproduttivo Il rischio generico riproduttivo per una coppia per la quale l anamnesi personale e familiare estesa ai consanguinei di I e II grado abbia escluso un incremento del rischio rispetto a quello della popolazione generale è del 3-5%. Quindi il valore del 3-5% corrisponde all incidenza, nella popolazione generale dei difetti congeniti conseguenti ad anomalie genetiche (ereditarie e non) e anomalie non genetiche (cause ambientali).

9 Strumenti del genetista Raccolta accurata della Storia familiare (costruzione dell albero genealogico) Esame obiettivo (dismorfologia: Area della genetica clinica che si occupa della diagnosi e del trattamento delle malformazioni congenite ) Test genetici Screening genetici

10 Test di screening in genetica Test di screening dovrebbero essere economici, applicabili su larga scala ed in grado di selezionare in modo efficace una sottopopolazione su cui eseguire test diagnostici specifici. In genetica clinica sono spesso di due tipi: Finalizzato all identificazione in fase precoce di individui affetti da una malattia genetica per i quali un intervento medico precoce reca benefici sia per i pazienti che per la famiglia Mirato a identificare gli individui a rischio di trasmettere una malattia genetica

11 Test di Screening in genetica Finalizzato all identificazione in fase precoce di individui affetti da una malattia genetica per i quali un intervento medico precoce reca benefici sia per i pazienti che per la famiglia Esempi: Diagnosi prenatale sindrome di Down Screening neonatale fenilchetonuria Screening malattie dell adulto (tumore colon e mammella)

12 Test di Screening in genetica Mirato a identificare gli individui a rischio di trasmettere una malattia genetica Esempi: Ricerca dei portatori della malattia di Tay-Sachs, dell anemia falciforme, delle talassemie, della fibrosi cistica

13 La Diagnosi prenatale L obiettivo della diagnosi prenatale delle malattie genetiche è quello di offrire ai futuri genitori una diagnosi di certezza sul fatto che la malattia genetica in questione sia presente meno nel feto quando il rischio di una malattia genetica sia effettivamente elevato. Questo non equivale alla certezza di avere figli sani. La diagnosi prenatale permette di convertire il rischio per una specifica malattia in una certezza; non è in grado di coprire tutti i possibili difetti congeniti o tutte le malattie genetiche.

14 La Diagnosi prenatale: tecniche Invasive: Amniocentesi Prelievo villi coriali Cordocentesi Non invasive: Ecografia

15 Amniocentesi Prelievo di una piccola quantità (di solito 20ml) di liquido amniotico Viene eseguita di solito alla 16a settimana. Le cellule presenti nel liquido amniotico possono essere utilizzate con l ibridazione in situ in Fluorescenza (FISH) o con le tecniche di citogenetica classica, con tecniche biochimiche o con l analisi molecolare del DNA Disegno che illustra un amniocentesi.

16 Prelievo dei villi coriali (CVS) Prelievo di una quantità di corion frondosum che successivamente si trasformerà in placenta. I villi del corion fetale si separano poi dal tessuto materno. Viene eseguita di solito tra la 9a e la 12a settimana. Le cellule possono essere utilizzate tal quale oppure coltivate e poi utilizzate con l ibridazione in situ in Fluorescenza (FISH), con le Tecniche di citogenetica classica, con tecniche biochimiche o con l analisi molecolare del DNA La tecnica del prelievo transcervicale dei villi coriali.

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18 Cordocentesi Prelievo di sangue fetale, viene effettuato dalla 18a settimana in poi sotto guida ecografica attraverso un ago inserito nel cordone ombelicale. Viene effettuato per la ricerca di: isoimmunizzazione secondaria ad incompatibilità RH, per alterazioni ematologiche del feto o infezioni, oppure per eseguire rapidamente un cariotipo in presenza di anomalie congenite visibili all ecografia.

19 Ecografia L ecografia è uno strumento di routine per valutare l età gestazionale, per controllare la crescita fetale e per identificare gravidanze gemellari. Viene utilizzata per determinare il sesso del feto intorno alla 18-20a settimana di gestazione. L ecografia è fondamentale per diagnosticare le malformazioni anatomiche che sono spesso trasmesse in forma poligenica o multifattoriale, ma non è in grado di identificare specifici difetti biochimici o molecolari

20 IL test genetico

21 Definizione Per test genetico si intende la determinazione analitica orientata all identificazione di alterazioni correlate a malattie ereditarie.

22 Modi per effettuare un test genetico Un test genetico può essere effettuato: 1) Attraverso l analisi diretta del DNA o RNA (Test Diretto) 2) Attraverso l analisi di marcatori genetici co-ereditati con il gene che causa la malattia (Test Indiretto o per Linkage) 3) Attraverso l analisi di metaboliti (Test Biochimico) 4) Attraverso l esame dei cromosomi (Test Citogenetico)

23 Quante malattie? Numero di malattie cui è applicabile un test genetico /20/02

24 Come si trova un laboratorio che effettua analisi genetiche per una determinata malattia genetica? Gene Tests Laboratory Directory ( European Directory of DNA Laboratories (EDDNAL) (

25 Quali?

26 Tipi di test genetico Test diagnostico Test predittivo Test di carrier Test prematrimoniale Test prenatale Test genetici ausiliari

27 Test diagnostico E usato per confermare o escludere un disordine conosciuto o sospetto in un individuo sintomatico.? Malato

28 Test predittivo E offerto ad individui asintomatici con storia familiare di una malattia genetica. I test predittivi sono di due tipi: presintomatici (l eventuale sviluppo di sintomi è certo se la mutazione viene riscontrata; es Corea di Huntington) predisposizionali (l eventuale sviluppo dei sintomi è probabile ma non certo se la mutazione viene identificata; es. carcinoma della mammella) Portatore Sano Malato Portatore Sano?

29 Test di carrier E praticato al fine di identificare individui che hanno una mutazione genetica causa di malattie ereditarie recessive (autosomiche o X linked). I carrier non hanno i sintomi della malattia. Il test è offerto a individui che hanno membri della famiglia affetti, membri della famiglia carrier o appartengono a comunità genetiche con una alta presenza di quella mutazione. Portatore Sano Portatore Sano Malato?

30 Diagnosi prematrimoniale Portatore Sano Portatore Sano?

31 Test prenatale Portatore Sano Viene eseguito durante la Portatore Sano gravidanza per determinare lo stato di salute di un feto. Il test genetico prenatale viene offerto quando c è? un aumentato rischio di avere un bambino affetto a causa di storia familiare, età materna, analisi ecografica, analisi biochimiche. I test si effettuano di routine attraverso amniocentesi e analisi dei villi coriali (CVS). Procedure più specializzate includono la Malato biopsia placentale, il prelievo di sangue fetale e la biopsia cutanea fetale.

32 Test genetico preimpianto Il test preimpianto è effettuato su embrioni precoci (4-10 cellule) dopo fertilizzazione in vitro al fine di diminuire la possibilità che il feto soffra di una malattia genetica. Esso è generalmente offerto a coppie con una alta possibilità di avere un figlio con una malattia grave. Questo tipo di test si pone come alternativa alla diagnosi prenatale e al conseguente (a volte) aborto terapeutico.

33 Screening neonatale Esso identifica individui che hanno un aumentata possibilità di avere una specifica malattia genetica il cui trattamento può essere cominciato il prima possibile Gli screening neonatali sono di solito regolati da leggi nazionali e regionali, eseguiti alla nascita di routine a meno che ci sia uno specifico rifiuto da parte dei genitori

34 Test genetici ausiliari Test di paternità Test di zigosità Banca del DNA

35 Alcuni dati 1 Anni incremento Diagnosi citogenetiche POSTNATALI ,80% PRENATALI ,50% CITOGENETICA ONCOLOGICA ,60% TOTALE DIAGNOSI % Diagnosi molecolari POSTNATALI ,30% PRENATALI ,50% TOTALE DIAGNOSI ,70% Censimento SIGU

36 Alcuni dati 2 Impegno finanziario di capitale privato nel settore nel periodo Tot Dati espressi il milioni di dollari

37 Alcuni predizioni facili L innovazione tecnologica renderà il test genetico sempre più semplice e meno costoso Dalla diagnosi genetica di malattie monogeniche rare si passerà sempre più alla diagnosi di predisposizione per malattie multifattoriali frequenti

38 L innovazione tecnologica: il Gene-chip Frammenti di PCR contenenti gli esoni DMD sono spottati in triplicato su ogni array (altosinistra: esoni 1-24, alto destra esoni 25-48, basso-sinistra esoni 49-72, basso-destra esoni Parte superiore = controllo sano. Parte inferiore = paziente DMD con delezione esoni 3-20

39 Maggiori cause di morte e predisposizione genetica Malattia % morti 1998 predispos izione genetica Malattie cardiache 31.0% Cancro 23.2% Infarto 6.8% Malattia polmonare cronico-ostruttiva 4.8% Traumi 4.2% Polmonite/influenza 3.9% Diabete 2.8% Suicidio 1.3% Malattie renali 1.1% Epatopatie croniche 1.1%

40 Componente genetica di malattie comuni Diabete Mellito EO Malattia coronarica Ipertensione essenziale MI (maschi) Cancro mammella Diabete Mellito LO 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Geni Ambiente

41 Scenari futuri: prospettive Considerata la natura multifattoriale delle malattie la cui componente genetica potrà essere identificata dai test, è ragionevole pensare che la tendenza terapeutica possa essere orientata alla modificazione dei comportamenti e degli stili di vita

42 Scenari futuri: il lavoro Per lavori particolarmente delicati, hanno i datori di lavoro il diritto di conoscere la predisposizione genetica dei loro occupati a sviluppare malattie la cui manifestazione potrebbe mettere a rischio la sicurezza o la vita di altre persone? Hanno i datori di lavoro il diritto di conoscere la predisposizione genetica dei loro occupati a sviluppare malattie scatenate dall esposizione a fattori presente nell ambiente di lavoro (agenti chimici, fisici, agenti che determinano stress psicofisico)?

43 Burlington Northern Santa Fe Railway Co Railroad will pay after genetic testing Workers were screened without their knowledge Friday, May 10, 2002 Burlington Northern Santa Fe Railway Co. will pay $2.2 million to 36 employees the railroad sought to genetically test in secret, settling the first federal challenge involving such testing and privacy. The Fort Worth, Texas-based railroad was accused in February 2001 of violating the Americans with Disabilities Act by testing or attempting to genetically test workers without their knowledge after they had submitted work-related injury claims. The gene used in the test was discovered and patented by Dr. Phillip Chance at the University of Washington. He told the Seattle Post- Intelligencer in an interview last year that he "never dreamed" it would be used to covertly test workers for carpal tunnel syndrome, as the railroad was accused of doing.