CELIACHIA SI, CELIACHIA NO, ALTRE ENTEROPATIE : COSA CAMBIA CON LE NUOVE LINEE GUIDA

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1 CELIACHIA SI, CELIACHIA NO, ALTRE ENTEROPATIE : COSA CAMBIA CON LE NUOVE LINEE GUIDA Prof.ssa MARIA BARBATO UOC DI GASTROENTEROLOGIA PEDIATRICA, POLICLINICO UMBERTO I SAPIENZA UNIVERSITA DI ROMA

2 MALATTIA CELIACA Intolleranza permanente al glutine, immunomediata, in soggetti geneticamente predisposti, e caratterizzata dal danno della mucosa dell intestino tenue. Patologia sistemica, immunomediata, indotta dal glutine in soggetti geneticamente predisposti.

3 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: PREVALENZA GENETICA PATOGENESI QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA TEST DIAGNOSTICI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI MALATTIA CELIACA GLUTEN SENSITIVITY

4 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: PREVALENZA 1 : 100 SENZA SIGNIFICATIVE DIFFERENZE GEOGRAFICHE

5 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: PREVALENZA GENETICA PATOGENESI QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA TEST DIAGNOSTICI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI MALATTIA CELIACA GLUTEN SENSITIVITY

6 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: GENETICA 94% HLA DQ2(DQ2A1*0501,DQ2B1*0201) in linkage con DRB1 *03;*05;*07 4% HLA DQ8 (DQ8A1*0301, DQ8B1*0302) in linkage con DRB1 *04 2-3% HLA DQ2/DQ8 negativo o DQ2 con un unico dimero: DQ2A1*05/ DQ2B1*02

7 QUANDO RICHIEDERE LA TIPIZZAZIONE HLA? - QUANDO I TEST ANTICORPALI SONO NEGATIVI, IL QUADRO CLINICO E SUGGESTIVO DI CELIACHIA E LA MUCOSA E ALTERATA - NEI FAMILIARI DI 1 GRADO POSITIVITA DQ2 /DQ8 NEGATIVITA DQ2 / DQ8 MONITORAGGIO PERIODICO DEI TEST ANTICORPALI BASSISSIMA PROBABILITA DI CELIACHIA

8 HLA-DQ2 DR5 α 1*0505 β1* 0301 DR3 α 1*0501 β1* 0201 DR7 α 1*0201 β1* 0202 DR5 α 1*0505 β1* 0301

9 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: PREVALENZA GENETICA PATOGENESI QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA TEST DIAGNOSTICI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI MALATTIA CELIACA GLUTEN SENSITIVITY

10 PATHOGENESIS OF CD THE HOST HLA DQ2/DQ8 5q31/33 region (?) GLUTEN hordein secalin THE IRRITANT permeability? Bacterial flora? Viral infections THE COFACTORS

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12 IMMUNITA INNATA ED IMMUNITA ADATTATIVA IMMUNITA INNATA PRONTA E RAPIDA RISPOSTA PROTETTIVA IMMUNITA ADATTATIVA CELLULE T E B SVILUPPANO MEMORIA IMMUNOLOGICA DI PRECEDENTI ESPERIENZE IMMUNOLOGICHE ED ADATTANO LA RISPOSTA NEL TEMPO

13 GLIADINA EPITOPI TOSSICI EPITOPI IMMUNODOMINANTI IL15 ATTIVAZIONE CELLULE T APOPTOSI ENTEROCITA PROTEGGE CD4 DELLA LAMINA PROPRIA DALLA APOPTOSI

14 CROSSLINKING TRA GLIADINA E ttg

15 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: PREVALENZA GENETICA PATOGENESI QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA TEST DIAGNOSTICI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI MALATTIA CELIACA GLUTEN SENSITIVITY

16 QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA 1 - Pazienti con sintomi tipici 2 - Pazienti con sintomi meno comuni 3 - Pazienti con particolari malattie associate 4 - Parenti di 1 grado

17 QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA 1 - Pazienti con sintomi tipici ADULTI: ANEMIA FERROPRIVA, DIARREA BAMBINI: DIARREA,CRESCITA COMPROMESSA,DISTENSIONE ADDOMINALE FARREL e KELLY, NEJM 2003

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19 QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA 2 - Pazienti con sintomi meno comuni A- Generali Bassa Statura Pubertà ritardata B- Gastrointestinali Stomatite aftosa ricorrente Dolore addominale ricorrente Steatorrea C- Extraintestinali FARREL e KELLY, NEJM 2003 (integrata)

20 QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA 2 - Pazienti con sintomi meno comuni C- Extraintestinali -Anemia da deficienza di ferro di folati -Osteopenia o osteoporosi -Ipoplasia dello smalto dentario -Deficienza di vitamina K -Ipertransaminasemia -Trombocitosi ( iposplenismo ) -Artralgia o artropatia -Polineuropatia -Atassia -Epilessia (con o senza calcificazioni cerebrali ) -Infertilità -Aborti ricorrenti -Ansietà e depressione -Cheratosi follicolare -Alopecia -Dermatite erpetiforme -Psoriasi FARREL e KELLY, NEJM 2003 ( integrata)

21 ALOPECIA

22 QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA 3 - Pazienti con particolari malattie associate Deficienza di IgA Diabete di tipo I Tiroidite autoimmune Sindrome di Sjögren Artrite reumatoide Sindrome di Down Nefropatia IgA Miocardiopatia dilatativa Miocardite autoimmune Pericardite ricorrente Malattie congenite di cuore Polimiosite Schizofrenia Sarcoidosi Fibrosi cistica Alveolite fibrotizzante Cavità polmonari Emosiderosi polmonare Malattie infiammatorie intestinali Epatite autoimmune Cirrosi biliare primaria Malattia di Addison Lupus eritematoso sistemico Vasculite Miastenia grave FARREL e KELLY, NEJM 2003 (integrata)

23 Cardiomiopatia dilatativa

24 Cardiomiopatia dilatativa

25 Cardiomiopatia dilatativa

26 QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA 4- Parenti di 1 grado

27 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: PREVALENZA GENETICA PATOGENESI QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA TEST DIAGNOSTICI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI MALATTIA CELIACA GLUTEN SENSITIVITY

28 MARKERS SIEROLOGICI VANTAGGI SVANTAGGI AGA AEA di classe IgA su esofago di scimmia AEA di classe IgA su cordone ombelicale POSITIVI GIA NEI BAMBINI DI ETA < 2 ANNI ELEVATA SENSIBILITA, SPECIFICITA E PPV COSTO MINORE SCARSA SPECIFICITA ESAMINATORE DIPENDENTE USO DI PRIMATI COSTO ELEVATO ESAMINATORE DIPENDENTE MENO SENSIBILE DEL PRECEDENTE Human anti-ttg di classe IgA INDIPENDENTE DALL SPECIFICITA LIEVEMENTE ESAMINATORE INFERIORE DEGLI AEA SENSIBILITA SOVRAPPONIBILE AGLI AEA

29 NUOVI MARKERS ANTICORPI ANTI ACTINA (AAA) ANTICORPI ANTIGLIADINA DEAMIDATA (adgp) ANTI ttg nella mucosa del piccolo intestino

30 CROSSLINKING TRA GLIADINA E ttg

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32 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: PREVALENZA GENETICA PATOGENESI QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA TEST DIAGNOSTICI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI MALATTIA CELIACA GLUTEN SENSITIVITY

33 SCOPO DI UN PROTOCOLLO DIAGNOSTICO RIDURRE ULTERIORMENTE LE MANCATE DIAGNOSI RIDURRE LE DIAGNOSI SBAGLIATE APPLICABILITA SU TUTTO IL TERRITORIO NAZIONALE

34 DEFINITION OF COELIAC DISEASE The diagnosis of coeliac disease was restricted to patients with permanent gluten intollerance. Although most of the panel and the audience believed that transient gluten intollerance (if it exists) is relatively rare, it was decided that more facts about such conditions were required. For the moment a patient with absent or almost absent villi (so-called subtotal villous atrophy), who shows definite improvement on a gluten-free diet, cannot be designated as having coeliac disease before he has been proved to normalize entirely (or almost so) on dietary treatment, not only clinically but also histologically, and subsequently to relapse after the reintroduction of gluten. Interlaken 1969

35 DIAGNOSIS: 3 BIOPSIES Structurally abnormal jejunial mucosa when taking a diet containig gluten Clear improvement of villous structure when taking a gluten free diet Deterioration of the mucosa during challenge

36 Diagnosis CD Biopsy Centred

37 CURRENT GUIDELINES: 1. History and clinical presentation compatible with CD 2. Serological screening compatible with CD: AGA, AEA, ttg 3. Histological findings compatible with CD: villous atrophy 4. Obvious clinical and serological response to a gluten free diet (GFD) 5. Subject > 2 years old 6. Rule out other clinical conditions mimicking Budapest 1989

38 ESPGHAN 2011 Nuovi algoritmi diagnostici

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41 TAKE HOME MESSAGES SI PUO EVITARE LA BIOPSIA SOLO IN : BAMBINI SINTOMATICI CON VALORI DI ANTI-tTG > 10 x NORMALE CON EMA + DQ2 o DQ8 +

42 NUOVI ASPETTI DELLA MALATTIA CELIACA IN TEMA DI: PREVALENZA GENETICA PATOGENESI QUANDO RICERCARE LA CELIACHIA TEST DIAGNOSTICI PROTOCOLLI DIAGNOSTICI MALATTIACELIACA GLUTEN SENSITIVITY

43 GLUTEN SENSITIVITY È un entità emergente che comprende un ampio spettro di disordini, intestinali ed extra-intestinali, correlati all assunzione di glutine e che scompaiono con l eliminazione del glutine dalla dieta.

44 SINTOMI U. Volta & R. De Giorgio, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012

45 PATOGENESI Ancora non è nota, ma probabilmente sono coinvolti molteplici meccanismi: Immunità innata Allergia IgE e non-ige mediata Malassorbimento di carboidrati Attività simil-oppioide del glutine Moderata infiammazione indotta dal glutine Effetto nocebo degli alimneti contenenti glutine

46 Gluten sensitivity Kaukinen et al. Scand J Gastroenterol 2010; 35:942-6

47 CRITERI DIAGNOSTICI L ingestione di glutine induce la rapida insorgenza di sintomi intestinali ed extra-intestinali I sintomi scompaiono rapidamente dopo l eliminazione del glutine La reintroduzione del glutine determina la ripresa della sintomatologia Negatività dei prick test e delle IgE specifiche per il glutine e il grano Negatività dello screening per malattia celiaca ( EMA IgA, anti-ttg IgA, anti-ttg IgG) Gli AGA (soprattutto di classe IgG) sono positivi in circa il 50% dei pazienti Mucosa normale o lieve incremento del numero di IEL all esame istologico HLA-DQ2 e/o HLA-DQ8 possono essere positivi nel 40% dei pazienti U. Volta & R. De Giorgio, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012