PROCALCITONINA, PCR E FUNZIONALITA EPATICA NEL TRAPIANTO DI FEGATO (Dott. Lugano M, Dott. Varutti R)

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Angelo Greco
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1 PROCALCITONINA, PCR E FUNZIONALITA EPATICA NEL TRAPIANTO DI FEGATO (Dott. Lugano M, Dott. Varutti R) INTRODUZIONE Procalcitonina (PCT) e Proteina C reattiva (PCR) sono marcatori di flogosi ed aumentano in corso di infiammazione e infezione. Mentre l aumento della PCR non correla con la causa della flogosi, la PCT aumenta in modo sensibile in corso di infezioni batteriche e fungine. Inoltre, un suo aumento è stato dimostrato dopo un trauma multiplo o un intervento di chirurgia maggiore, nelle ustioni gravi o nei neonati, durante terapia con anticorpi OKT3 e con altri farmaci che stimolano il rilascio di citochine, nello shock cardiogeno grave o prolungato, nelle alterazioni della per fusione d organo grave prolungata. L infezione sistemica è una complicanza comune dopo trapianto di organo solido ed è associato ad un aumento della morbilità e mortalità. I riceventi l organo solido hanno un alto rischio di sviluppare un rigetto acuto dell organo trapiantato durante il primo periodo postoperatorio. Infezione e rigetto acuto possono essere accompagnati da segni di infiammazione sistemica con un concomitante incremento delle proteine della fase acuta, rendendone pertanto difficile la diagnosi differenziale. Procalcitonina La PCT è una proteina di 116 aminoacidi derivata dalla proteolisi intracellulare del precursore (la pre-procalcitonina). La calcitonina attiva viene prodotta per proteolisi della pocalcitonina ad opera dell enzima pro-ormone convertasi, a livello delle cellule C della tiroide. La procalcitonina, invece, si trova in circolo in questa forma integra in caso di infezioni batteriche gravi e sepsi e la sua origine è in parte extratiroidea. Nei soggetti sani la PCT è < 0.01 ng/ml. Nel corso di infezione aumentano i livelli di PCT, per aumento della sintesi in sedi extratiroidee (fegato, cellule del sistema monocito-macrofagico), sotto lo stimolo del Tumor Necrosi Factor e dell Interleukina 6. La PCT ha proprietà chemiotattiche per i linfociti e modula la produzione di ossido nitrico (NO) da parte delle cellule endoteliali. Nelle infezioni virali supera raramente 1 ng/ml, mentre durante le infezioni batteriche, fungine e parassitarie i valori si innalzano notevolmente e possono oscillare tra i 20 e i 200 ng/ml. Studi in vitro hanno dimostrato che la procalcitonina aumenta dopo 4 ore dalla somministrazione di endotossina, raggiunge il picco intorno alle ore; ha un emivita di circa 24 ore.

Mentre l aumento della PCR non correla con la causa della flogosi, la PCT aumenta in modo sensibile in corso di infezioni batteriche e fungine.

2 La PCT plasmatica risulta sensibilmente elevata durante la sepsi e in particolar modo nei primi giorni della sepsi grave e dello shock settico (valore >10 ng/ml). Nei pazienti con SIRS non di origine batterica, i livelli di PCT sono compresi di solito nell intervallo inferiore (< 1 ng/ml). Anche subito dopo un trauma multiplo o un intervento di chirurgia maggiore, nelle ustioni gravi o nei neonati, durante terapia con anticorpi OKT3 e con altri farmaci che stimolano il rilascio di citochine (1), nello shock cardiogeno grave o prolungato, nelle alterazioni della perfusione d organo grave prolungata, i livelli di PCT possono risultare elevati, indipendentemente dalla presenza di un processo infettivo. Il ritorno ai valori di base è di solito rapido ed un eventuale secondo aumento della PCT può essere interpretato come lo sviluppo di un episodio settico. Le infezioni virali, le colonizzazioni batteriche, le infezioni localizzate, i disordini allergici, le malattie autoimmuni e le reazioni di rigetto dei trapianti, non inducono una risposta significativa della PCT (valori <0.05 ng/ ml) (2), (3). La PCT ha un valore predittivo positivo dal 90 al 96%, secondo le varie casisitiche,una specificità del 74-84% e una sensibilità del 93% (4) L accuratezza diagnostica della PCT è più elevata di quella della PCR in pazienti con sospetta infezione batterica ed è usata per distinguere le malattie sostenute da batteri, funghi, parassiti (5). Il tempo richiesto per il dosaggio è di circa 2 ore; vengono richiesti 20 μl per la sua determinazione. Per queste sue caratteristiche, viene posto tra i primi e più affidabili markers tra i riattanti della fase acuta. Si è pertanto pensato di proporlo come primo marcatore anche nelle complicanze post-operatorie nel paziente sottoposto a trapianto di fegato. Si vuole inoltre valutare se la PCT può essere un indice di ischemia-riperfusione (dosaggio effettuato durante il trapianto di fegato) e se il livello di PCT nel ricevente correla con il dosaggio osservato nel donatore. Proteina C Reattiva La PCR è un sensibile marker di infiammazione. E prodotto principalmente dagli epatociti come proteina della fase acuta, ma studi hanno dimostrato che le cellule muscolari liscie delle coronarie, ren, neuroni e macrofagi alveolari sono in grado di produrre PCR (6). E un indicatore tardivo di infezione e ha un valore limitato. Nei soggetti sani la concentrazione usualmente è inferiore a 5 mg/ L, ma può aumentare fino a 200 mg/l in corso di infezioni batteriche. La PCR non permette di differenziare un infezione batterica da una virale o da altri stimoli infiammatori come un trauma, un intervento chirurgico, una malattia autoimmune, una malattia infiammatoria cronica. Un aumento della PCR si osserva durante rigetto d organo nei riceventi, rendendo ulteriormente difficile la diagnosi differenziale da un infezione concomitante (7), (8), (9).

Anche subito dopo un trauma multiplo o un intervento di chirurgia maggiore, nelle ustioni gravi o nei neonati, durante terapia con anticorpi OKT3 e con altri farmaci che stimolano il rilascio di

3 Ha un valore predittivo positivo di 44-83%, una sensibilità di 60-92%, una specificità di 67-88% (4). Funzionalità epatica La funzionalità epatica viene valutata con gli enzimi epatici, di secrezione duttulare biliare (GOT, GPT, gammagt, Fosfatasi alcalina, colinesterasi, albumina, bilirubina totale e diretta) e con il Plasma Disapeard Ratio (PDR- frazione di eliminazione plasmatica del verde di indocianina per rimozione epatica). Disegno dello studio 20 pazienti candidati a olt(x) per cirrosi HCV, HBV, esotossica, HCC. Di ciascun paziente considerare: età, BMI, sesso, fumo, alcol, patologie presenti (HBV, HCV, HIV, ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemia, scompenso cardiaco, BPCO, malattia infiammatoria intestinale, malattie autoimmuni), mutazioni FV Leiden, Protrombina, MTHFR, HFE, α1-antitripsina, Lp(a), omocisteina, terapia in atto (steroidi, FANS, antidiabetici orali, insulina, antistaminici, ipolipemizzanti orali, vit. K,E,A, aldactone, furosemide, sartanici, betabloccanti). Sul donatore di fegato si eseguono prelievi per: procalcitonina, PCR e VES prima del prelievo dell organo (sala operatoria) e all inizio dell osservazione. Prelievi ematici da: lume distale di Swan Ganz: 1 provetta rossa piccola e 1 provetta verde all induzione + 1 provetta rossa piccola e 1 provetta verde dopo riperfusione (procalcitonina e PCR). Da sangue intero: a T1 (1 giorno), T2 (2 giorno), T3 (3 giorno), T4 (7 giorno), T5 (15 giorno), si effettuano prelievi per:emocromo, elettroliti, creatinina, bilirubina totale e diretta, transaminasi, amilasi, clearance della creatinina, amilasi, lipasi, albumina, glicemia, proteine, PCR, PCT, VES, EGA arterioso e venoso, lattati, INR, PT, PTT, fibrinogeno, D-dimero, antitrombina III, PDR. Al tempo T3, T4, T5: dosaggio di aldosterone plasmatico, cortisolo plasmatico, renina attiva, B2- microglobulina, omocisteina.

e diretta) e con il Plasma Disapeard Ratio (PDR- frazione di eliminazione plasmatica del verde di indocianina per rimozione epatica).

4 OBIETTIVI DELLO STUDIO 1) Andamento di procalcitonina e indici di flogosi nel donatore e nel ricevente durante il periodo di osservazione. 2) Correlazione tra PCT, PCR e: a. indici di funzionalità epatica (GOT, GPT, gammagt, LDH, INR, aptt, colesterolo totale, proteine, albumina) b. PDR c. Child-Pugh e MELD scores 3) Correlazione tra PDR e: a. indici di funzionalità epatica (GOT, GPT, gammagt, LDH, INR, aptt, colesterolo totale, proteine, albumina) b. omocisteina, c. aldosterone e cortisolo plasmatici, renina attiva 4) Frequenza delle mutazioni di FV Leiden, Protrombina, MTHFR, HFE, α1-antitripsina nella popolazione campionata. 5) Correlazione tra le mutazioni note, Child-Pugh e MELD scores. 6) Correlazione tra mutazioni FV Leiden, Protrombina, MTHFR e quantità di emoderivati trasfusi. 7) Frequenza dei fattori maggiori e minori di rischio cardiovascolare nella popolazione campionata prima di essere sottoposti a OLT(x) e loro modificazione dopo trapianto. Lo studio non prevede manovre invasive o costi aggiuntivi rispetto alla consueta gestione del paziente trapiantato di fegato.

indici di funzionalità epatica (GOT, GPT, gammagt, LDH, INR, aptt, colesterolo totale, proteine, albumina) b. omocisteina, c.

5 BIBLIOGRAFIA 1. Zazula R et al. Induction of procalcitonin in liver transplant patients treated with antithymocyte globulin. Critical Care 2007; 11 (6) 2. Guida all uso clinico della PCT. Nella diagnosi e nel monitoraggio della sepsi. Ed. Brahms, Procalcitonin in liver translantation : are high levels due to donors or recipients? 4. Eyraud D et al. Critical Care 2008; 8 5. Galletto-Lacour A et al. Pediatrics 2003; 112: Simon L et al. Clin Infect Dis 2004; 39: Peres Bota D et al. Serum levels of C-Reactive Protein and procalcitonin in critically ill patients with cirrhosis of the liver. J Lab Clin Med 2005; 146 (6): Kuse ER et al. Procalcitonin a new diagnostic tool in complications following liver transplantation. Intensive Care Med 2000; 26: S 187-S Jaresova M et al. Serum procalcitonin concentrations in transplant patients with acute rejection and bacterial infections. Immunology letters 1999; 69: Cooper D et al. Comparison between Procalcitonin, Serum Amyloid A, and C-Reactive Proteina s marker of serious bacterial and fungal fection after solid organ transplantation. Transplantation Proceedings. 2001; 33:

Galletto-Lacour A et al. Pediatrics 2003; 112:1054-60 6. Simon L et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 206-17 7. Peres Bota D et al.

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