Premessa circa 2000 test genetici / anno Donne da screenare 3000 circa / anno

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Antonia Leo
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1 Premessa Il presente documento fornisce una serie di raccomandazioni che il Coordinamento regionale scientifico ed organizzativo per le attività di genetica medica ha predisposto, attraverso uno specifico gruppo di lavoro su test genetici e malattia tromboembolica, con riferimento all uso dei test genetici per questa malattia, alla loro appropriatezza anche riguardo alle categorie a rischio interessate. Queste raccomandazioni si richiamano, per la malattia tromboembolica, alle linee guida sui servizi di Genetica Medica, emanate dal Ministero della Salute il 14 luglio 2004 e recepite dalla Regione Toscana nel novembre del 2005, oltre che a linee guida e raccomandazioni pubblicate su riviste internazionali da società internazionali e nazionali negli ultimi 5 anni quali, in particolare: American College of Chest Physicians European Communities Confederation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Società Italiana Emostasi e Trombosi British Society of Hematology WHO : www emro.who.int La popolazione toscana interessata allo screening in seguito a tromboembolismo venoso è stata valutata prendendo in considerazione : - eventi/anno in rapporto all età ( da letteratura) sulla popolazione toscana (ISTAT) n= 1150 circa - prevalenza delle forme idiopatiche (60%) -probabilità delle due mutazioni genetiche nella popolazione affetta da trombosi -estensione dello studio genetico a 2 familiari per paziente con trombosi venosa idiopatica sotto i 60 anni.con trombofilia. Da questa valutazione teorica l impegno sarebbe di circa 2000 test genetici / anno Lo studio per patologia ostetrica dal calcolo di gravidanze anno evidenzia le seguenti percentuali : - Poliabortività 2% -Preeclampsia 5% -Ritardo di crescita intrauterina 5% Donne da screenare 3000 circa / anno -estensione dello studio genetico a 2 familiari di donne in cui sia documentata trombofilia considerando che mutazione del F V e II sono presenti nel 13% e nel 18% rispettivamente- 700 Familiari a cui eseguire test = 1400 Totale per gravidanze patologiche 4400 test genetici / anno Totale generale: Il costo per esame è intorno a 145 euro per un totale a screening di 290 euro, suscettibili di riduzione se l estrazione del dna è unica. Per la Toscana si tratterebbe complessivamente di euro/anno. Attualmente il livello di inappropriatezza è abbastanza ampio, sia nella selezione dei casi sia nell uso di test non ancora idonei per l applicazione clinica. Si suggerisce, pertanto di dare disposizioni perché a fini assistenziali ed a carico del SSN si eseguano i soli due test sopra indicati, sulle popolazioni selezionate, acquisendo a tale scopo i relativi Kit in alternativa ad altri presenti sul mercato finalizzati ad indagare anche su altri polimorfismi.

2 Linee Guida per la Diagnosi, la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo venoso. Gruppo di lavoro per le linee guida sul tromboembolismo venoso della Società Italiana per lo Studio dell Emostasi e della Trombosi. Haematologica 2003; 88(s18), Laboratory testing for heritable thombophilia: impact on clinical management of thrombotic disease. British Journal of Haematology 2000; 109, The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines. Chest 2004; 126, 401S-428S. Thrombophilic alterations in VTE Italian pts Prevalence Risk Antithrombin Protein C Protein S Mut. R506Q (FV Leiden) Mut. G20210A (FII) Hyperhomocisteinemia Increased F. VIII level LAC 1% 3% 1-2% 15-20% 6% 10% 25% 5%

Laboratory testing for heritable thombophilia: impact on clinical management of thrombotic disease. British Journal of Haematology 2000; 109,699-703.

3 Appropriatezza nell utilizzo dei test genetici nella malattia tromboembolica. Indirizzi operativi La Malattia La malattia tromboembolica venosa è una malattia a patogenesi multifattoriale, dove fattori genetici, unitamente a fattori ambientali e comportamentali, sono responsabili della comparsa delle manifestazioni cliniche. Alcuni di questi fattori di rischio sono comuni, e possono quindi spiegare la gran parte degli eventi tromboembolici nella popolazione generale, quali l età, l immobilizzazione, gli interventi chirurgici, le neoplasie, l uso di estroprogestinici, la gravidanza, mentre il ruolo e il peso di altri è ancora oggetto di studio. L esistenza di una trombofilia (sia congenita che acquisita) aumenta in misura importante il rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti che hanno già uno o diversi fattori di rischio clinici. L incidenza della trombosi venosa è fortemente influenzata dall età e si calcola che sia pari a 1 caso ogni 10,000/anno nei soggetti fino a 40 anni, 1:1,000/anno nei soggetti fra 40 e 60 anni e 1:100/anno nei soggetti con età maggiore di 75 anni. I disordini complessi come la malattia tromboembolica, sono il risultato dell effetto additivo di mutazioni a bassa penetranza in loci multipli che, se presenti singolarmente, possono non avere effetto fenotipico, ma quando sono presenti contemporaneamente nello stesso soggetto, possono contribuire alla determinazione della malattia o aumentarne il rischio.. Negli ultimi anni, grazie alle nuove acquisizioni fisiopatologiche, nuovi test di laboratorio hanno profondamente modificato lo studio del paziente trombofilico. L alterazione in un gene associato a trombofilia rappresenta soltanto uno dei possibili fattori implicati nella comparsa della manifestazione clinica ed evidenzia quindi solo una predisposizione alla malattia. Il risultato del test genetico, per essere di utilità clinica, dovrebbe pertanto consentire di ridurre la morbosità e/o mortalità di una data patologia, qualora siano disponibili forme di prevenzione secondaria o adeguate terapie; tuttavia, non sempre la disponibilità del test si accompagna ad una migliore capacità di gestione clinica, anche se, in questi casi, la disponibilità di un test genetico può fornire indicazioni utili nell effettuare scelte su alcuni importanti aspetti della vita. Lo screening genetico Si ricorda che, in generale, per test di screening si intende l applicazione su una popolazione asintomatica di un test allo scopo di identificare soggetti a rischio di una determinata patologia o, se trattasi di screening selettivo, lo studio di gruppi di popolazione a rischio aumentato, al fine di identificare i portatori.. Perché un test di screening abbia una utilità e sia giustificato, dovrà presentare una specificità / sensibilità tali da ridurre al minimo i falsi positivi e i falsi negativi e, quindi, valori quanto più possibile vicini a 100. Nel loro utilizzo, soprattutto come screening, è importante stabilirne il valore predittivo nello sviluppo della malattia e verificare l esistenza di possibilità reali di intervento, comunque idoneo a modificarne la storia naturale. Come indicato dalle linee guida nazionali ed internazionali, i test genetici devono essere preceduti dalla consulenza legata al test, finalizzata a : Chiarire il significato, i limiti,l attendibilità, la specificità del test genetico Acquisire o integrare i dati sull albero genealogico, quando questi non siano già forniti Ottenere il consenso alla esecuzione del test I test genetici disponibili, relativi alla malattia tromboembolica, sono test di suscettibilità, cioè test che consentono di individuare i genotipi, che di per sé non sono la causa di una malattia, ma comportano un aumento del rischio di svilupparla, in seguito alla esposizione a fattori ambientali favorenti, o alla presenza di altri fattori genetici scatenanti. (Linee Guida Nazionali; 25 raccomandazioni su i test genetici del Parlamento Europeo). L esecuzione di un test di suscettibilità deve essere consentito esclusivamente alle persone maggiorenni, capaci di autodeterminazione

responsabili della comparsa delle manifestazioni cliniche.

4 Di conseguenza, i test genetici per il rischio di malattia tromboembolica, per essere utilizzati come screening, dovranno essere selettivi ed eseguiti esclusivamente sulle seguenti categorie di popolazione a rischio : a) Soggetti sintomatici per tromboembolia venosa (TEV) in qualsiasi sede o/e per episodi di trombosi venosa superficiale (TVS) con esclusione di: a. secondarietà a neoplasia, interventi chirurgici, traumi gravi; b. età superiore ai 60 anni b) Pazienti con aborto ricorrente ( 3 sotto la 10a settimana, in assenza di : difetti congeniti, aberrazioni cromosomiche, infezioni recenti da Citomegalovirus, abuso di alcool, uso di farmaci), almeno una morte intrauterina al 2 o al 3 trimestre, preeclampsia, ritardo di crescita fetale c) Soggetti asintomatici con storia familiare positiva per TEV o TVS o porpora fulminante neonatale o con familiarità per alterazioni trombofiliche documentate in presenza di almeno una alterazione di un test per la ricerca della causa di trombofilia tra quelle indicate ( deficit di antitrombina, proteina S, resistenza alla proteina C attivata, mutazione. Leiden, gene fattore V, mutazione G20210A nel gene della protrombina, iperomocisteinemia, elevati livelli fattore VIII). In questi soggetti i test genetici attualmente indicati sono esclusivamente : 1. Ricerca della mutazione G20210A nel gene della protrombina 2. Ricerca della mutazione Leiden nel gene del fattore V nei soggetti con resistenza alla proteina C attivata. La valutazione di altri polimorfismi di questi geni e di polimorfismi di altri geni quali: MTHFR CBS Fibrinogeno Fatt XIII PAI HPA1 HFE Glicoproteine piastriniche Angiotensinogeno ACE Apo B Apo E è ancora riservata all ambito della ricerca e non deve trovare allo stato attuale delle conoscenze applicazione clinica.

secondarietà a neoplasia, interventi chirurgici, traumi gravi; b.

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