FORME LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

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1 FORME LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

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3 Organi linfatici primari Organi linfatici periferici mig M.O. B Sangue RICIRCOLAZIONE Progenitore linfocitario Linfonodi Milza Tess. linfatico associato alle mucose/cute Cell. staminale TIMO T Sangue Linfon. RICIRCOLAZIONE TCR

4

5 DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI PROLIFERAZIONE A CELLULE B PROLIFERAZIONE A CELLULE T - LEUCEMIA LINFATICA CRONICA - HAIRY CELL LEUKEMIA - LINFOMA DI HODGKIN - LINFOMA NON HODGKIN DISCRASIE PLASMACELLULARI - MGUS - MIELOMA MULTIPLO - LEUCEMIA PLASMACELLULARE

6 HISTOGENESIS of B-cell Neoplasia Virgin B cells Centroblasts/ Centrocytes Memory B cells FDC Plasma cells Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Burkitt lymphoma DLBCL Immunocytoma MALT-lymphoma DLBCL

7 Lymphomagenesis

8 LLC: PRESENTAZIONE CLINICA Disordine linfoproliferativo cronico acquisito, di natura monoclonale, caratterizzato dall espansione di piccoli linfociti apparentemente maturi che si accumulano nel sangue periferico, midollare e negli organi linfatici DIAGNOSI Caratterizzata da leucocitosi con linfocitosi, Il numero di linfociti circolanti > 5000/mm3 Senza linfocitosi - Infiltrazione linfonodale, midollare o splenica - Assenza di linfocitosi nel periferico - Assenza di linfocitosi nel periferico - Assenza di sintomatologia - Esami di routine identificano una clonalità per cellule B

9 > 95% casi: clone B < 5% casi: clone T LLC: MORFOLOGIA (FORMA TIPICA)

10 LLC: MORFOLOGIA (FORMA TIPICA) Ombre di Gumprecht

11 LLC: MORFOLOGIA (FORME ATIPICHE) Forma prolinfocitica Piccoli linfociti, prolinfociti con nucleoli Forma atipica Cromatina condensata Citoplasma basofilo (diff plasmocitoide)

12 HAIRY CELL LEUK: MORFOLOGIA Tipiche proiezione del citoplasma Nucleo eccentrico ovalare, generalmente è visibile un nucleolo Citoplasma ampio, basofilo, agranulato

13 HAIRY CELL LEUK: MORFOLOGIA

14 TRAP+ HAIRY CELL LEUK: cito-immunologia La reazione citochimica alla Fosfatasi acida permane dopo trattamento con Ac. L(+) Tartarico per la presenza dell isoenzima V della fosfatasi acida nelle HC Reattività con antisieri per le catene leggere k(60%) o l(40%), IgG(50%), IgM (25%) CD20+, CD22+(marcatori B linfocitari) CD25 ( IL-2R) CD11c ( monocitario) CD103

15 LLC: BIOPSIA MIDOLLARE immunoistochimica

16 LLC: ORGANI LINFOIDI LINFONODO Diffuso infiltrato linfocitario che sovverte struttura LN, possono essere presenti follicoli linfoidi residui. La capsula è in genere risparmiata MILZA Coinvolgimento della polpa bianca con diversi Gradi di infiltrazione anche della polpa rossa

17 LLC: IMMUNOFENOTIPO Debole espressione delle SIg ( k 60%; l 40%, più frequenti IgM) Espressione di CD19, CD20, CD5, CD23*, CD24 Debole espressione di CD79b, CD22, FMC7 Aumento CD8+; CD16CD56(NK) Riduzione CD4+ Per le forme T: Ridotta espressione CD45RA, studio del TCR.

18 LLC: IMMUNOFENOTIPO CD19+/CD5+ FMC 7 neg CD22+ dim CD23+ CD79b neg CD20+ dim Clon Kappa weak

19 LLC: riarrangiamento geni Ig About 50% of patients present in their leukemic cells somatic hypermutations in the rearranged variable regions of the immunoglobulin heavy chains (IgVH). In 1999, differents groups independently reported on the prognostic importance of IgVH genes in CLL, showing that IgVH mutational status separates CLL into two different forms of the disease. UNMUTATED-CLL have a more malignant condition, including evidence of advanced, progressive disease, atypical peripheral blood cell morphology, adverse cytogenetic features, clonal evolution, and resistance to therapy than those with mutated IgVH genes MUTATED-CLL

20 LLC: riarrangiamento geni Ig IgVH mutations: specific equipment for DNA sequencing Accordingly, many attempts have been made to identify a marker that could be as useful as IgVH mutational status in the prognostic assessment of patients with CLL ZAP 70 CD38

21 LLC: riarrangiamento geni Ig

22 LLC: riarrangiamento geni Ig

23 LLC: RUOLO CD38 Espressione regolata nell ontogenesi del linfocita B CD38 Bone Marrow PC Up-regolazione prima che la cellule B entri nel centro germinativo e vada incontro al riarrangiamento dei geni delle IgV, decresce nella fase centrocitica ed è assente nella cellule memoria

24 LLC: RUOLO CD38 DNA CD31 Proliferazione Blocco apoptosi stroma CD31 Plexin B1 CD38 CD100 Linfociti

25 LLC: RUOLO CD38 MARKER SURROGATO DELLO STATO MUTAZIONALE CD38+ NON MUTATI CD38- MUTATI 30% casi Prognosi intermedia Valore soglia di positività pari al 30% Espressione CD38 si modifica durante il corso della malattia Espressione CD38 è aumentata su cellule di derivazione midollare

26 LLC: ZAP 70 MARKER SURROGATO DELLO STATO MUTAZIONALE Valutazione in citofluorimetria, correla nel 93% dei casi di LLC con lo stato mutazionale Micro-array: small number of genes allow the separation of mutated and unmutated CLL, the most specific of them being a gene that encodes for a 70-kD zeta-associated protein (ZAP- 70). The majority of mutated cases are ZAP-70 negative, whereas unmutated forms are ZAP-70 positive. METODOLOGIE DI STUDIO Western blotting Quantitative RT-PCR Immunohistochemistry Flow cytometry Livello soglia 20%

27 LLC: ZAP 70 The expression of ZAP-70 in peripheral blood lymphocytes depends on the cell lineage, the highest levels of ZAP-70 being observed - in NK cells - in T cells The expression on B cells is low or absent Consequently, the assessment of ZAP-70 in CLL cells by flow cytometry implies a multiparametric staining to independently identify CLL cells from T and NK cells

28 LLC: ZAP 70 Syk family, attività tirosin-chinasica Una volta attivato dal legame recettore-ligando è coinvolto nella Trasmissione del segnale a valle nel nucleo Recenti Studi Oltre ad essere coinvolto come secondo messaggero nelle cellule T è stato identificato anche in nelle cellule B normali Maturazione e differenziazione linfocitaria dalla fase PRO-B alla PRE-B (riarrangiamento geni IgVh) nel topo, nell uomo è presente in una selezionata sottopopolazione di linfociti B maturi CD38+ nella milza e nelle tonsille

29 LLC: ZAP 70 Componente della pathway attivata dal CD38 in cell T e NK

30 LLC: ZAP 70 Impatto della ZAP 70 su OS e DFS

31 LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE 80% dei pazienti presentano alterazioni citogenetiche FISH Delezione 13q Trisomia cromosoma 12 Delezione 11q Delezione 17p Delezione 6q

32 LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE

33 LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE Alcune alterazioni citogenetiche hanno dimostrato ruolo patogenetico Delezione 17p13: localizzato gene p53 Trisomia 12: iperespressione gene MDM2 in grado di legare e inattivare la p53 normale Delezione 11q22: localizzato gene ATM (segnali di apoptosi in risposta al danneggiamento del DNA Alcune alterazioni citogenetiche sono associate a caratteristiche tipiche di alcune forme di malattia Delezione 11q: malattia caratterizzata da marcata linfoadenopatia ma anche da refrattarietà a chemioterapici che danneggiano DNA Delezione 17p: malattia caratterizzata da refrattarietà a terapia con analoghi purinici

34 LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE Correlazione tra stato mutazionale e alterazioni citogenetiche Ig Vh mutati Ig Vh non mutati p Del 13q 65% 48% Trisomia 12 15% 19% 0.44 Del 11q 4% 27% <0.001 Del 17p 3% 10% 0.03 Differente background biologico di LLC Gene expression profiling dimostra che è un unica patologia Alterazioni citogenetiche sfavorevoli.stato non mutato Ig

35 LINFOMI

36 Quando sospettare un linfoma ed avviare il paziente alla biopsia linfonodale? presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) di dimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali o infettivologiche sistemiche incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nello spazio di poche settimane comparsa di nuove linfoadenopatie alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile

37 Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari

38 Linfonodi laterocervicali

39 Linfonodi laterocervicali e sottomentonieri

40 Pacchetto di linfonodi sottomentonieri con ulcerazione cutanea in linfoma non HDG

41 Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC

42 Linfoadenomegalia ascellare in corso di linfoma non Hdg

43 AGOASPIRATO LINFONODALE NO!!!! elevata percentuale di falsi negativi può alterare la architettura strutturale del linfonodo e rendere quindi problematica la diagnosi sulla successiva biopsia Incapace di caratterizzare il tipo di linfoma BIOPSIA LINFONODO

44 ETEROGENEITA dei LINFOMI HODGKIN NON-HODGKIN Morfologia follicolari/diffusi a cellule piccole/grandi Sito anatomico nodali/extra-nodali Comportamento clinico indolenti/aggressivi

45 CLASSIFICAZIONE WHO LINFOMI HODGKIN - A prevalenza linfocitaria (B-LNH) -Forma classica: sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione linfocitaria, ricco di linfociti CELLULA NEOPLASTICA - Cell di Reed-Stemberg: grande taglia, nucleo polilobato CD45- CD30+ CD15+ - Cellule reattive linfocitarie MARCATORI -Assenza di alterazioni citogenetiche-molecolari specifiche -MOLECOLE SOLUBILI nel siero: CD30s

46 LINFOMI NON-HODGKIN Eterogeneo gruppo di neoplasie maligne Proliferazione a cellule B Linfoma follicolare Linfoma mantellare Linfoma a grandi cellule Proliferazione a cellule T GL-leukemia Sindr. Sezary Linfoma a cell T adulto Linfoma a grandi cellule T Anaplastico T

47 LINFOMI NON-HDG INDOLENTI Predominante inibizione dell apoptosi Bassa frazione proliferativa e lenta crescita Decorso indolente anche in assenza di terapia Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale Linfoma follicolare Linfomi MALT/marginali Linfoma linfocitico/b-llc Linfoma linfoplasmocitoide

48 LINFOMI NON-HDG AGGRESSIVI Predominante aumento della proliferazione cellulare Alta frazione proliferativa e rapida crescita Decorso tumultuoso in assenza di terapia Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma di Burkitt Linfoma mantellare

49 Esame clinico Analisi immunoistochimica Esame microscopico morfologico Diagnosi integrata dei linfomi Ag Ac Ag Biologia molecolare

50 ACCERTAMENTI DI LABORATORIO esame emocromocitometrico completo, con formula ed osservazione dello striscio al microscopio tests sierologici (HIV, EBV, CMV, toxoplasmosi) LDH specifici VES non specifici ß2-microglobulinemia Elettroforesi proteine -> IF se picco monoclonale Dosaggio Ig RUOLO PROGNOSTICO

51 MORFOLOGIA dei LINFOMI (A) Fenotipo: CD19+/CD5+ (B) Fenotipo: CD19+/CD5+

52 MORFOLOGIA dei LINFOMI Analisi molecolare Ciclina D1 positivo (A): Linfoma mantellare Ciclina D1 negativo (B): linfoma linfocitico / leucemia linfatica cronica

53 PRINCIPALI ALTERAZIONI CITOGENETICHE/ MOLECOLARI NEI LINFOMI NON-HDG o Linfoma mantellare t (11;14) Bcl-1 o Linfoma follicolare t (14;18) Bcl-2 o Linfoma a grandi cellule t (3;22) Bcl-6 o Linfoma anaplastico a cellule T t (2;5) o Linfoma di Burkitt t (8;14)

54 BIOLOGIA MOLECOLARE nei LINFOMI NON-HODGKIN Diagnosi Patogenesi Fisiopatol molecolare Prognosi Monitoraggio

55 BCL-1 E LNH MANTELLARE 65% casi di LNH-mantellare è positivo con l esame citogenetico [t(11;14)], 100% è positivo con l esame molecolare [BCL-1] Giustapposizione della regione joining del gene IgH sul cromosoma 14 con una regione 11q13 corrispondente al gene BCL-1 60% casi riarrangiamento sono localizzati in una corta regione (Major Translocation Cluster, MTC), 10-20% più distali Ciclina D1 non è normalmente espressa nei linfociti o nelle cellule mieloidi, mentre risulta costantemente espressa nei LNH mantellari, in rari casi di mieloma multiplo (<5%), e in rari casi di LLC con decorso aggressivo La ciclina D1 interviene nella regolazione del ciclo cellulare, nel passaggio dalla fase G 1 alla fase S

56 BCL-6 E LNH B A GRANDI CELLULE DIFFUSO Alterazioni coinvolgenti il gene BCL-6 (3q27) si riscontrano nel 100% dei LNH a grandi cellule diffusi ( 35% per traslocazioni con cromosomi 14,2,22, più traslocazioni varianti) Bcl-6 è una proteina che funge da repressore della trascrizione genica. E espresso selettivamente nel centro germinativo, mentre è assente nei linfociti B vergini (pre-gc) e nelle cellule B memoria e plasmacellule (post-gc). PROMOTER PARTNER (35% casi) MUTAZIONI (65% casi)

57 LINFOMA DI BURKITT Linfoma ad alto grado di malignità (elevata aggressività clinica) Caratterizzato dall associazione con le t(8;14) (q24;32) o con le varianti t(8;22) o t(2;8) Fusione dell oncogene c-myc (chr 8) Catene pesanti Ig Catene leggere Ig Trascrizione deregolata dell oncogene c-myc conferisce vantaggio proliferativo alle cellule neoplastiche, caratterizzate da un potenziale di crescita aggressivo fin dalle fasi iniziali della malattia indipendenti dal micro-ambiente o Sovvertimento architettura linfonodo o Diffusione extranodale

58 LINFOMA ANAPLASTICO A CELL T Linfoma ad alto grado di malignità, a grandi cellule CD30+ Caratterizzato dalla traslocazione (2;5) (q23;35) nel 45% Fusione del gene NPM (chr 5) con gene ALK (chr 2) per una kinasi RUOLO PROGNOSTICO (ALK OMA 2% LNH) ALK+ Pz giovani Chemiosensibilità Prognosi favorevole ALK- Pz anziani Chemioresistenza Prognosi sfavorevole

59 LINFOMA FOLLICOLARE Linfoma moderatamente aggressivo Rappresenta la variante di più frequente osserazione (30-40%) Malattia ad andamento indolente per qualche anno, fino alla evoluzione in una forma istologica più aggressiva T (14;18) (q32;q21) Bcl-2 Marcatore di linfomi con origine nel centro germinativo

60 t(14;18), a journey to eternity BCL-2 è una proteina localizzata a livello delle membrane mitocondriale, reticolo endoplasmico, perinucleare; normalmente espressa nelle cellule emopoietiche Interviene nel fisiologico controllo della apoptosi linfocitaria nella zona del centro germinativo, sotto forma di un complesso eterodimerico con BAX BAX BCL-2 APOPTOSI BAX BCL-2 BAX-BAX BAX-BAX BAX-BCL-2 BAX-BCL-2 Meijerink JP, Leukemia 1997; 11:2175

61 RIARRANGIAMENTO bcl-2/igh 18q21 I II MBR 80% MCR 20% 14q32 V H D H J H C H t(14;18)(q32;q21) BCL-2/IgH MBR J H C H

62 RIARRANGIAMENTO bcl-2/igh Analisi cariotipica (>80% casi t(14;18) + ) FISH ( 80-90% casi t(14;18) + ) Southern blotting (>90% casi bcl-2/igh + ) PCR convenzionale & nested (40-80% bcl-2/igh + )

63 RIARRANGIAMENTO bcl-2/igh IN SOGGETTI SANI Con nested PCR, 50% di 36 soggetti normali è risultato bcl-2/igh + utilizzando 10 g DNA da sangue periferico In un soggetto normale, 4 diversi cloni bcl- 2 + /IgH sono stati identificati in 9 prelievi in un arco di 5 anni In 7/48 soggetti sia il sangue periferico che midollare risultava bcl-2/igh +, ed era presente più di un clone Con TaqMan PCR, il 23% di 481 soggetti normali è risultato bcl-2/igh + nel sangue periferico, il 3% dei quali con > 1 + /10 4 cellule Rauzy O, Mol Pathol 1998; 51:333- Dolken G, JCO 1996; 14:1333- Summers KE, JCO 2001; 19:420;

64 MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIA MINIMA RESIDUA Pat. 1 Pat. 2 2m 6m 12m ANTI-CD20 2m 6m 12m ANTI-CD20 (Braziel R; 2003)

65 GAMMOPATIE E MIELOMA MULTIPLO

66 GAMMOPATIA CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA DA UN AUMENTO DELLA ZONA GAMMA AL TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE Albumina α1 α2 β γ

67 STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE IgG1 IgE IgA IgM

68 IMMUNOELETTROFORESI IMMUNOFISSAZIONE Stimolazione di un SINGOLO clone di PC con incremento di un SOLO tipo di catena pesante e di catena leggera ASSOCIATA A: MGUS (56%) Mieloma multiplo (18%) Amiloidosi (10%) Linfomi non HDG (5%) LLC (2%) Macrogl.Waldestrom (2%)

69 DISCRASIE PLASMACELLULARI MGUS MIELOMA MULTIPLO LEUCEMIA PLASMACELLULARE

70 MM: EVOLUZIONE CLONALE Eventi trasformanti Interazioni microambientali Danni genetici secondari Tappa 1 Tappa 2 Proliferazione Accumulo Tappa 3 Proliferazione autonoma Instabilità genetica

71 MM:PATOGENESI Il mieloma non è patologia neoplastica della PC, ma del sistema linfoide B, di una cellula B che è antecedente alla maturazione in plasmacellula. Infatti: linfociti B circolanti del soggetto presentano Ig di superficie con le stesse caratteristiche isotipiche ed idiotipiche della CM IPERMUTAZIONE SOMATICA SELEZIONE ANTIGENICA RICOMBINAZIONE IGH SWITCH

72 E POSSIBILE PREVEDERE L EVOLUZIONE DI UNA MGUS A MM? no

73 MIELOMA MULTIPLO DEFINIZIONE PATOLOGIA CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE IN GRADO DI PRODURRE ELEVATE QUANTITA DI IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALI (CM)

74 MM:PATOGENESI NEOANGIOGENESI IL-6R Fas IL-1 TNF- M-CSF HGF IL-6 IL-1 TNF- M-CSF HGF IL-6 IL-6 IL-6 Molecole adesione IL-6 STROMA

75 QUADRO CLINICO INSUFFIC. MIDOLLARE SUSCETTIBILITA INFETTIVA CORRELATI ALLA MASSA TUMORALE INSUFFIC. RENALE SINT. NEUROLOGICI CORRELATI ALLA COMPONENTE M S. IPERVISCOSITA AMILOIDOSI AL CORRELATI ALLA SINTESI DI CITOCHINE LESIONI OSSE IPERCALCEMIA

76 RX SCHELETRO SEDI: rachide, bacino, cranio, coste, ossa lunghe (omero-femore) TIPO LESIONE: lisi a stampo, osteoporosi diffusa, fratture

77 Nair, S. R. et al. N Engl J Med 2004;351:1874 RX SCHELETRO

78 RMN ENCEFALO-RACHIDE PRESENZA DI MASSE ESPANSIVE

79 TEST DIAGNOSTICI ESAMI EMATICI: Emocromo completo, formula leucocitaria, funz renale, calcemia, uricoemia, proteine totali e frazionate, VES, PCR, LDH IMMUNOELETTROFORESI IMMUNOFISSAZIONE DOSAGGIO QUANTITATIVO di CM e altre Ig DOSAGGIO QUANTITATIVO delle catene leggere libere nel siero (forme MM oligo-non secernente) DOSAGGIO QUANTITATIVO della proteinuria di Bence Jones (catene leggere) B2-MICROGLOBULINA RX SCHELETRO (RMN) STRISCIO PERIFERICO, emazie a rouleaux ASPIRATO MIDOLARE E BOM BIOPSIA GRASSO PERIOMBELICALE (amiloidosi)

80 MM: STRISCIO PERIFERICO emazie a rouleaux

81 LIQUOR MM E LOCALIZZAZIONI SNC

82 MM: ASPIRATO MIDOLLARE

83 MM: BIOPSIA MIDOLLARE INTERSTIZIALE NODULARE DIFFUSA 10% dei MM incremento della trama reticolinica tipico forme micromolecolari

84 MM: IMMUNOFENOTIPO - Ab per catene leggere (κ,λ) Catene leggere κ:λ: 3:1 monoclonalità Forme micromolecolari MONOCLON λ κ:λ 1:3 MONOCLON κ κ:λ 6:1 - Antigeni selettivi per PC CD38 CD 138 CD 79a

85 ALTERAZIONE DEL CARIOTIPO Cariotipo convenzionale non è la metodica idonea per la valutazione delle aberrazioni citogenetiche (15-30%) - bassa proliferazione - alter. criptiche Purificazione delle PC FISH ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RICORRENTI - Aneuploidia - Alterazioni CHR 13 - Traslocazioni del locus IgH

86 MONOSOMIA 13q Descritta in 50% pazienti con MM, nel 50% dei cariotipi anomali Presente in tutti gli stadi delle neoplasie delle PC (MGUS, MM, PC Leuk) Deve essere ricercata mediante FISH Nella maggior parte dei casi è evidenziata come monosomia, in 15% casi come delezione interstiziale localizzata 13q14 Non è ancora stato identificato il ruolo della mutazione nella patogenesi del MM Implicazioni prognostiche negative se identificata sia con cariotipo sia con FISH: - Ridotta OS - Ridotta risposta al trattamento - Associazione alla B2-microglobulina come nuovo indice prognostico

87 FISH: MONOSOMIA 13q FREQUENZA 30-50% FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE

88 TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32 Descritta in 50-60% dei pazienti Presenti soprattutto nelle fasi avanzate della malattia, sono infatti particolarmente comuni nei pazienti con PC leukemia Comportano un aumentata trascrizione di oncogeni (fattori di trascrizione) Sono traslocazioni mutualmente esclusive 14q32 IgH Geni cicline D FGFR3 Geni MAF t(11,14) t(4;14) t(14,16) t(6;14) t(14,16) ciclina D1 ciclina D2 ciclina D3

89 TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32 16q32 (5%) 4p16 (15%) 11q13 (20%) assente (25%) 8q24 (5%) 6p21 (3%) altri (27%) Abnormality MGUS (%) MM (%) Upregulated oncogenes Effect on prognosis IgL translocations <20 <20 c-myc and others Unknown IgH translocations See below Mixed t(4;14)(p16.3;q32) FGFR3 and MMSET Adverse t(11;14)(q13;q32) Cyclin D1 and myeov Favorable t(14;16)(q32;q23) C-maf WWOX? Adverse Cyclin D3 other or unknown e.g. t(6;14)(p21;q32)? 4 Cyclin D3 other Unknown Other IgH mafb MUM1 Others Unknown

90 LEUCEMIA PLASMACELLULARE PC MATURE PLASMOBLASTI: pattern cromatina immatura nucleoli

91 CRITERI DIAGNOSTICI Kyle, 1974 CONTA ASSOLUTA DI PLASMACELLULE: > 2 X 10 9 /L PLASMACELLULE RAPPRESENTANO PIU DEL 20% DELLE CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO INCIDENZA RAPPRESENTA CIRCA IL 2-4% DELLE DISCRASIE PLASMACELLULARI Bernasconi, % DELLE FORME DI MM - 0.9% DELLE LEUCEMIE ACUTE - 2% DEI MM EVOLVE IN PCL Garcia-Sanz, % DELLE FORME DI MM Pasqualetti, % DELLE FORME DI MM - 1.8% DEI MM EVOLVE IN PCL

92 CARATTERISTICHE CLINICHE ALLA DIAGNOSI - IPERCALCEMIA, INSUFF.RENALE, ASTENIA - ANEMIA, PIASTRINOPENIA E.O. EPATO/SPLENOMEGALIA,LINFOADENOMEGALIE LESIONI LITICHE II I SEDI EXTRAMIDOLLARI - NODULI SOTTOCUTANEI-POLMONARI - COINVOLGIMENTO MENINGEALE PLEURA E PERITONEO INFILTRAZIONE MIDOLLARE IMPORTANTE (>60%) FREQUENTI FORME MICROMOLECOLARI RARE LE FORME IgA STADIO 3 (Durie & Salmon) ALTA INCIDENZA DI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI

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