La vulnerabilità genetica nell anoressia e nella bulimia nervosa

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1 La vulnerabilità genetica nell anoressia e nella bulimia nervosa ALFONSO TORTORELLA, VALERIA IODICE, ANNUNZIATA MENNELLA, PALMIERO MONTELEONE Dipartimento di Psichiatria, Università di Napoli SUN, Napoli RIASSUNTO L anoressia e la bulimia nervosa sono disturbi caratterizzati da alterazioni del comportamento alimentare, che possono avere conseguenze drammatiche per la salute fisica del paziente. L eziologia dei disturbi del comportamento alimentare (DCA) è, al momento, ancora sconosciuta anche se il ruolo e l importanza della componente genetica diventano ogni giorno più chiari. La ricerca scientifica non ha ancora trovato evidenze definitive che confermino l associazione tra determinati geni e DCA; tuttavia, sembra che i geni del recettore 5-HT 2A e del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF) siano due promettenti candidati nel determinismo della vulnerabilità biologica ereditaria dell anoressia nervosa. Le ragioni della prevalenza di risultati negativi negli studi di genetica dei DCA sono molteplici, ma la più rilevante sembra essere l eterogeneità dei fenotipi clinici. Studi futuri dovranno focalizzare l attenzione su sottogruppi più omogenei di soggetti, sia selezionando i pazienti sulla base di specifici tratti fenotipici sia identificando gli endofenotipi. Tutto questo sarà di fondamentale importanza anche per la prevenzione ed il trattamento dei DCA. Parole chiave: anoressia nervosa, bulimia nervosa, disturbi del comportamento alimentare, genetica, geni candidati, polimorfismi genici. SUMMARY Anorexia and bulimia nervosa are characterized by abnormal eating behaviours often resulting in dramatic physical consequences for the patients. The etiology of eating disorders (EDs) is currently unknown; however, a strong genetic contribution is likely involved. No conclusive evidence for association of candidate genes with EDs has been provided yet; nevertheless, it seems that the 5HT2A receptor gene and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene are promising candidates for genetic influences on anorexia nervosa. Reasons for such prevalently negative results are multiple, but the heterogeneity of clinical phenotypes is likely the most relevant one. Future studies should focus on more homogeneous subgroups, either relying on specific ED traits or identifying endophenotypes. This will be useful also for prevention and treatment of EDs. Key words: anorexia nervosa, bulimia nervosa, eating disorders, genetics, candidate genes, polymorphisms. Indirizzo per la corrispondenza: Alfonso Tortorella, Dipartimento di Psichiatria, Seconda Università di Napoli SUN, Largo Madonna delle Grazie, Napoli. 43

2 INTRODUZIONE A. TORTORELLA - V. IODICE A. MENNELLA - P. MONTELEONE LA VULNERABILITÀ GENETICA NELL ANORESSIA E NELLA BULIMIA I disturbi del comportamento alimentare (DCA) sono sindromi psichiatriche complesse caratterizzate da gravi alterazioni del comportamento alimentare, che possono avere conseguenze drammatiche sulla salute fisica dei pazienti. Nella IV a edizione del Manuale Diagnostico e Statistico per i Disturbi Mentali (DSM IV) 1 i DCA sono suddivisi in tre gruppi principali: anoressia nervosa (AN), bulimia nervosa (BN) e disturbi del comportamento alimentare non altrimenti specificati (DANAS) rappresentati principalmente dal binge eating disorder (BED). Il DSM IV differenzia due sotttipi di AN sulla base della presenza o assenza di comportamenti di tipo bulimico-purgativo: l AN binge-purging (ANBP) e l AN restrittiva (ANR). Anche la BN viene classificata in due diversi sottotipi, purging (BNP) e non-purging (BNNP), sulla base della presenza o assenza di comportamenti compensatori di tipo purgativo. La complessa presentazione clinica dei DCA sottende una altrettanto complessa eziopatogenesi. L ipotesi eziopatogenica attualmente più accreditata riconosce che fattori psicologici, sociali e biologici svolgono un ruolo determinante, anche se non ancora del tutto chiaro, nel determinismo di tali sindromi 2-4. Negli ultimi anni, i dati derivanti da studi epidemiologici, studi sulle famiglie e sui gemelli hanno chiarito il ruolo essenziale svolto dai fattori genetici nella trasmissione della vulnerabilità ai DCA. In questo ambito, gli studi di genetica molecolare hanno consentito di identificare alcune regioni del genoma (chiamate loci di suscettibilità), che sono collegate ai DCA, ed hanno portato alla scoperta di anti polimorfe di geni candidati, che possono aumentare il rischio di sviluppare tali disturbi. Scopo di questo articolo è quello di fornire una revisione critica delle evidenze scientifiche emerse negli ultimi anni sulla genetica dei DCA. Per questo motivo, saranno descritti soprattutto gli studi sui principali polimorfismi dei più importanti geni candidati e sarà fornita una breve descrizione dei più rilevanti studi sulle famiglie, sui gemelli e di linkage, nell intento di provvedere una visione d insieme aggiornata delle basi genetiche dei DCA. STUDI SU FAMIGLIE E GEMELLI Numerosi studi evidenziano una frequenza significativamente più alta di AN e BN nei familiari di pazienti con DCA rispetto ai familiari di soggetti sani. Questo dato suggerisce un aggregazione familiare della AN e della BN 5,6. In particolare, nei familiari di primo grado di soggetti con AN, è stato evidenziato un rischio lifetime di ammalarsi di AN in media pari al 2,69% rispetto allo 0,8% dei familiari dei soggetti sani 5. Altri studi hanno dimostrato una co-aggregazione dell AN e della BN nei familiari di primo grado di sesso femminile di probandi con AN o BN, con un rischio relativo per l AN pari a 11,3 e 12,3, rispettivamente, e un rischio relativo per la BN pari a 4,2 e 4,4, rispettivamente 7,8. Questi dati suggeriscono che alcuni geni specifici possono predisporre i soggetti ad ammalarsi di entrambi i DCA. 44

3 Gli studi familiari non distinguono tra la componente genetica e quella ambientale della trasmissione. Gli studi effettuati su gemelli, invece, sono uno strumento efficiente per quantificare la differente influenza della componente genetica rispetto a quella ambientale nel determinismo di un tratto fenotipico. Questa efficienza è legata al fatto che le differenze esistenti in una coppia di gemelli monozigoti (MZ) sono secondarie all azione dei soli fattori ambientali, mentre le differenze tra gemelli dizigoti (DZ) possono essere dovute sia a fattori genetici sia a fattori ambientali. Comunque confrontando le similitudini tra gemelli MZ e gemelli DZ per un dato tratto, è possibile individuare il contributo relativo dei geni e dell ambiente per quel tratto specifico. Numerosi studi su gemelli hanno dimostrato un maggiore tasso di concordanza tra AN o BN nei gemelli MZ rispetto ai gemelli DZ, evidenziando la maggiore rilevanza dei fattori genetici rispetto ai fattori ambientali nella familiarità dei DCA. Gli studi sui gemelli mostrano anche che molti tratti fenotipici correlati con l alterato comportamento alimentare, come l alimentazione incontrollata, il vomito autoindotto, la ricerca della magrezza e la restrizione alimentare, presentano un elevata trasmissibilità Infine, è stata evidenziata la presenza di una trasmissione genetica condivisa tra DCA e disturbi d ansia in gemelli MZ adolescenti di sesso femminile, suggerendo che la vulnerabilità genetica ai DCA può essere associata con i geni coinvolti nei disturbi d ansia 13. STUDI DI GENETICA MOLECOLARE Lo scopo degli studi di genetica molecolare è quello di identificare regioni cromosomiche e geni di vulnerabilità dei DCA, utilizzando due differenti metodologie: studi di linkage e di associazione (studi caso-controllo o studi all interno delle famiglie). Gli studi di linkage non partono da alcuna ipotesi sui possibili geni coinvolti nel disturbo in esame. Infatti, mediante uno screening con marker genetici dell intero genoma umano di soggetti appartenenti a famiglie affette, valutano la trasmissione e la segregazione di marker polimorfi per identificare regioni cromosomiche, piuttosto che specifici geni, verosimilmente collegati col disturbo. Tale approccio richiede il reclutamento di numerose famiglie con soggetti affetti e non affetti, il che costituisce un oggettiva difficoltà per disturbi rari come i DCA. Gli studi di associazione presuppongono, invece, un ipotesi eziopatogenetica aprioristica che, partendo dall osservazione di alterazioni a carico di determinate sostanze negli individui affetti dal disturbo in questione, presuppongono il coinvolgimento di dette sostanze nella eziopatogenesi del disturbo stesso. Pertanto i geni che codificano queste sostanze, i loro recettori, e/o gli enzimi biosintetici e degradativi sono identificati come geni candidati, che possono contribuire alla vulnerabilità ereditaria al disturbo stesso. Negli studi di associazione vengono confrontate le differenze di frequenza di alleli polimorfi e/o di genotipi di un determinato gene candidato in due gruppi distinti, controlli e pazienti. Una maggiore o minore frequenza nei pazienti 45

4 A. TORTORELLA - V. IODICE A. MENNELLA - P. MONTELEONE LA VULNERABILITÀ GENETICA NELL ANORESSIA E NELLA BULIMIA suggerisce l associazione del gene al disturbo nel senso di una predisposizione o una protezione. Uno svantaggio di questi studi è il rischio di ottenere dei falsi positivi dovuti alla stratificazione della popolazione. È comunque possibile annullare completamente gli effetti della stratificazione della popolazione effettuando lo studio su trios familiari (il probando affetto e i due genitori biologici) utilizzando il transmission disequilibrium test (TDT). STUDI DI LINKAGE Il primo studio di analisi dell intero genoma umano condotto in famiglie con individui affetti da DCA non ha evidenziato alcun locus di suscettibilità; tuttavia, quando l analisi è stata ristretta al solo campione di pazienti con ANR un linkage significativo è stato osservato per la regione 1p33-1p36 localizzata sul cromosoma Uno studio successivo ha confermato detto linkage ed ha messo in evidenza che nella regione 1p33-1p36 sono localizzati due possibili geni candidati: il gene che codifica per il recettore oppioide delta-1 e quello che codifica per il recettore 5-HT 1Dβ della serotonina 15. Quando le analisi di linkage sono state ripetute prendendo in considerazione non il disturbo AN ma alcuni tratti fenotipici caratteristici dello stesso, segnali di linkage significativi sono stati ritrovati tra ossessività e regione 6q21, ansia e regione 9p21.3, indice di massa corporea (IMC) e regione 4q13.1, preoccupazione per gli errori e regione 11p11.2 e ossessioni correlate al cibo e regione 17q25.1 o regione 15q Un solo studio, infine, ha ritrovato un segnale di linkage significativo tra BN e regione 10p13-p12 e un linkage al limite della significatività con la regione 14q 17. STUDI DI ASSOCIAZIONE (TABELLE I E II) Negli ultimi 20 anni sono stati identificati neurotrasmettitori centrali e periferici, ormoni e peptidi che regolano non solo il comportamento alimentare ma anche le dimensioni psicopatologiche associate ai DCA. Mutazioni e polimorfismi di alcuni dei geni coinvolti nella biosintesi e/o nella degradazione di queste sostanze e dei recettori sui quali esse agiscono sono stati identificati e soprattutto quelle età geniche responsabili di modificazioni strutturali e funzionali delle proteine finali sono state oggetto di studio quali fattori di vulnerabilità genetica ai DCA. NEUROTRASMETTITORI CENTRALI SEROTONINA Numerose linee di ricerca sottolineano il ruolo della serotonina (5-HT) nella regolazione del comportamento alimentare. Infatti le manipolazioni farmacologiche che aumentano la neurotrasmissione serotoninergica determinano una riduzione dell alimentazione, mentre quelle che ne riducono l attività determinano iperfagia 18. La 5-HT è anche coinvolta nei tratti psicologici e personolo- 46

5 gici associati con i DCA come la depressione, l ansia, l impulsività, l ossessività e l evitamento del pericolo 19,20. Per questo motivo i geni coinvolti nella fisiologia della trasmissione serotoninergica, come quelli che codificano per la proteina del trasportatore della 5-HT (5-HTT), per i differenti sottotipi recettoriali serotoninergici e per gli enzimi catabolici, come la triptofano idrossilasi-1 (TPH-1), la catecol-0-metiltransferasi (COMT) e la monoamminossidasi-a (MAOA), hanno suscitato notevole interesse negli studi di associazione. È stato descritto un polimorfismo nella regione del promotore del gene 5-HTT (5-HTTLPR) 21 caratterizzato da una delezione (ante short o S) o da una inserzione (ante long o L) di 44 paia di basi con conseguenze funzionali sulla trascrizione del gene, sulla quantità di trasportatore sintetizzato e, quindi, sull efficienza nella ricaptazione della 5-HT 22. Due studi 23,24 hanno rilevato un associazione tra l allele S del 5-HTTLPR e l AN, mentre i rimanenti non l hanno confermata Una metanalisi comprendente quattro di questi studi di associazione 23,25,27 ha concluso che l allele S del polimorfismo 5-HTTLPR sembra rappresentare un moderato ma significativo fattore di rischio per l AN 30. L associazione del polimorfismo 5-HTTLPR con la BN è stata esaminata in quattro studi 24,26,31,32. Solo uno ha mostrato un associazione positiva tra l allele S e la BN in un ristretto gruppo di pazienti 26. Monteleone et al. 32 hanno invece rilevato una frequenza più alta dell allele L nelle pazienti affette da BN. Il polimorfismo 5-HTTLPR risulterebbe collegato ad alcuni aspetti fenotipici dei DCA. Steiger et al. 33 hanno rilevato che in un gruppo di 59 donne con comportamenti di binge purging, includente individui con BN, ANBP e DANAS, l allele S risultava associato con il disturbo borderline di personalità in comorbilità, l instabilità affettiva e l attaccamento insicuro. Nei pazienti con AN e BN, l allele S è risultato associato con alti livelli di ricerca della magrezza e insoddisfazione corporea 34, mentre è stato osservato che i pazienti bulimici con almeno un allele S presentano valori di IMC e massa grassa più bassi e livelli di evitamento del pericolo e ansietà maggiori rispetto al genotipo LL 32,35. Alcuni studi hanno valutato l interazione tra il polimorfismo 5-HTTLPR e i polimorfismi dei geni del trasportatore della noradrenalina (NAT) e della MAOA (epistasi). Urwin et al. 29 non hanno riscontrato alcuna interazione significativa tra il 5HTTLPR e il polimorfismo del promoter del gene NAT nell AN. Al contrario, lo stesso gruppo di ricercatori ha riscontrato una interazione epistatica sinergica significativa tra 5-HTTLPR ed il polimorfismo della regione del promotore del gene della MAOA, conosciuto come MAOA-uVNTR. Tale polimorfismo è caratterizzato da inserzione (ante long o MAOA-L) o delezione (ante short o MAOA-S) di sequenze costituite da 30 paia di basi con conseguenze funzionali sulla trascrizione del gene, che si estrinsecano in una maggiore efficienza della trascrizione del gene NAT e quindi maggiore sintesi di trasportatore da parte della ante MAOA-L. I soggetti che ricevono la ante MAO-L e sono omozigoti per la forma S del 5HTTLPR hanno un rischio di sviluppare AN 8 volte superiore rispetto a quelli che ricevono la sola ante genica MAOA 36. Il polimorfismo -1438G/A nella regione del promotore del gene del recettore 5-HT 2A è stato oggetto di studio di diversi lavori con risultati discordanti. 47

6 A. TORTORELLA - V. IODICE A. MENNELLA - P. MONTELEONE LA VULNERABILITÀ GENETICA NELL ANORESSIA E NELLA BULIMIA Infatti sei studi hanno evidenziato una frequenza significativamente più alta sia del genotipo AA che dell allele A nella AN 37-42, ma otto studi e una metanalisi non hanno confermato questo dato 28, L associazione del polimorfismo -1438G/A nella regione del promotore del gene del recettore 5-HT 2A con la BN è stata valutata in otto studi: di questi solo 3 sono risultati positivi 42,43,48. Tre studi hanno esaminato l associazione tra il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) Cys23Ser del gene del ricettore 5-HT 2A e l AN 41,51,52 : di questi uno è negativo 41 e i restanti due mostrano una frequenza più alta sia del genotipo Ser23Ser che dell allele Ser23 in pazienti AN caucasici 51,52. Altri tre studi si sono concentrati sul gene del ricettore 5-HT 1Dβ Diversi SNPs e/o aplotipi del gene del ricettore 5-HT 1Dβ sono risultati significativamente associati con AN o ANR. Numerosi altri SNPs di geni correlati alla 5-HT, come il gene del recettore 5-HT 7 e il gene della TPH-1 sono stati valutati in studi caso-controllo 54,56,57 senza trovare alcuna associazione significativa con AN o BN. Tuttavia le donne affette da BN con il genotipo AA dello SNP A218C del gene TPH-1 mostrano una sintomatologia bulimica più severa [valutata come frequenza degli episodi di abbuffata-vomito e come punteggio al Bulimia Investigation Test Edinburgh (BITE)] e più alti livelli di evitamento del pericolo rispetto ai genotipi AC e CC 57. DOPAMINA La dopamina (DA) è stata più volte considerata alla base di alcuni sintomi cardine dei DCA come la perdita di peso, l iperattività fisica, la distorsione dell immagine corporea, l amenorrea e il comportamento ossessivo-compulsivo 58. Due studi hanno valutato il polimorfismo del gene del trasportatore della dopamina (DAT-1) caratterizzato dalla presenza di un numero abile di ripetizioni tandem (VNRT) in un piccolo gruppo di pazienti con ANBP o BN senza trovare associazioni significative nei singoli gruppi diagnostici 59,60. Bergen et al. 61 hanno valutato diversi SNPs del gene del recettore dopaminergico DA 2 (DRD 2 ) trovando un associazione significativa di due polimorfismi (-141 Indel e 957C>T) e di alcuni aplotipi con ANBP, con il TDT che mostra una trasmissione statisticamente significativa per alcuni di essi. Non sono state rilevate associazioni tra il polimorfismo Taq1 del gene DRD 2 con AN e BN in un piccolo gruppo di soggetti con AN e BN 62. L associazione tra gli SNPs dei geni dei recettori dopaminergici D 3 (DRD 3 ) e D 4 (DRD 4 ) con l AN ha dato risultati prevalentemente negativi NORADRENALINA Anche la noradrenalina (NA) è stata oggetto di studio in pazienti con DCA, dato che una riduzione dei livelli di NA sia nel sangue sia nel liquido cerebrospinale è stata riportata in pazienti con AN dopo il recupero del peso corporeo 66,67. Questo dato potrebbe far pensare ad un alterata ricaptazione della 48

7 NA da parte del suo trasportatore. Un polimorfismo nella regione del promotore del gene NAT (NATpPR), caratterizzato da una delezione (NATpPR-S4) o da una inserzione (NATpPR-L4) di 4 basi, è stato oggetto di studio di un gruppo australiano che ha trovato una trasmissione preferenziale dell allele NATpPR-L4 da parte dei genitori ai propri figli affetti da AN 68. Comunque, tale dato non è stato confermato da uno studio successivo 69. ENZIMI CATABOLICI DELLA MONOAMINE Il gene COMT codifica l enzima catecol-o-metiltransferasi che partecipa al catabolismo delle catecolamine cerebrali. Uno SNP nella posizione 472 (472G/A) determina un cambio di aminoacidi (158 Val>Met) e quindi due forme di proteina matura con differente attività enzimatica. L allele 158Val è responsabile di una maggiore attività enzimatica, che è circa 4 volte superiore a quella dell allele 158Met 70. Un associazione significativa del genotipo ValVal e dell allele Val con AN è stata dimostrata in due studi 71,72, ma non è stata confermata da un ampio studio caso-controllo condotto in 6 nazioni europee 73. REGOLATORI CENTRALI DELL ALIMENTAZIONE Vari sistemi peptidergici sono coinvolti nella regolazione del comportamento alimentare 74. Gli studi di associazione genica hanno preso in considerazione soprattutto le anti geniche del brain-derived neurotrophic factor (BDNF) e del suo recettore tirosin-chinasico 2 (NTRK 2 ), della proteina agouti-correlata (AGRP), dei recettori del neuropeptide Y (NPY), del recettore oppioide delta-1 (OPRD1) e del recettore CB1 dei cannabinodi. Numerose evidenze sperimentali suggeriscono un ruolo del BDNF nella regolazione del comportamento alimentare come fattore di sazietà e ridotti livelli plasmatici di questa neurotrofina sono stati ritrovati in pazienti con AN e BN 76. Lo SNP Val66Met (196G/A) del gene del BDNF è risultato associato significativamente alla ANR in un piccolo studio caso-controllo, nel quale la presenza di almeno una copia dell allele A determinava anche valori minimi del IMC 76. Questo dato è stato replicato in uno studio casocontrollo molto più ampio, comprendente soggetti di sei diverse nazioni europee, che ha evidenziato che sia i soggetti con ANR sia quelli con ANBP presentano una più alta frequenza del genotipo AA e dell allele A 77. Infine, altri due gruppi di ricerca hanno confermato un associazione significativa tra lo SNP Val66Met e l ANR o l AN 78,79. Risultati negativi sono stati, invece, riportati in due studi caso-controllo e in uno studio familiare con trios Per quanto riguarda la BN, la maggior parte degli studi, eccetto uno, non ha ritrovato associazioni significative con lo SNP Val66Met del gene BDNF Monteleone et al. 84, pur non ritrovando alcuna associazione significativa tra lo SNP Val66Met e la BN, hanno evidenziato che i pazienti bulimici con genotipo AA presentano una maggiore severità della sintomatologia bulimi- 49

8 A. TORTORELLA - V. IODICE A. MENNELLA - P. MONTELEONE LA VULNERABILITÀ GENETICA NELL ANORESSIA E NELLA BULIMIA ca (valutata sulla base della frequenza settimanale delle abbuffate ed come punteggio totale della BITE). Il NPY è un potente stimolatore della fame che agisce direttamente sull ipotalamo dove è prodotto in associazione con un altro potente peptide oressigeno, l AGRP, che funziona come agonista inverso dei recettori melanocortinici, incluso il recettore 4 della melanocortina. Non sono state trovate associazioni significative tra gli SNPs dei geni dei recettori NPY Y 1 e Y 5 e l AN 85, mentre 2 SNPs del gene AGRP sono risultate significativamente associate all AN 86. I peptidi oppioidi e gli endocannabinoidi svolgono un ruolo fondamentale in aspetti della scelta e dell assunzione del cibo. Alcuni studi hanno evidenziato che sia alcuni SNPs sia alcuni aplotipi del gene per OPRD1 sono associati con AN 53 e con i sottotipi ANR e ANBP 55. È stata inoltre valutata la presenza di associazioni tra DCA ed i polimorfismi del gene del recettore CB 1 (CNR 1 ). In particolare, mediante l extended transmission disequilibrium test (ETDT), è stato possibile evidenziare la presenza di una trasmissione preferenziale dell allele del gene CNR1 con 14 ripetizioni AAT nel gruppo di pazienti ANBP e la trasmissione preferenziale dell allele del gene CNR1 con 13 ripetizioni AAT nel gruppo di pazienti con ANR, suggerendo un associazione significativa tra questi alleli e i due sottotipi clinici 87. REGOLATORI PERIFERICI DELL ALIMENTAZIONE Sia il tratto gastrointestinale sia il tessuto adiposo producono numerose sostanze ed ormoni ai quali è riconosciuto un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo energetico e del comportamento alimentare. Le alterazioni della fisiologia di queste sostanze sono risultate alla base dei meccanismi fisiopatologici dei DCA 88 e i polimorfismi dei loro geni e dei geni che codificano per i loro ricettori sono stati ampiamente studiati per l associazione con AN e BN. Dagli studi effettuati non sono risultate associazioni significative tra gli SNPs Arg51Gln e/o Gln90Leu del gene della ghrelina e l AN. Lo SNP Leu72Met di detto gene, invece, è risultato significativamente associato con l ANBP in uno studio di trios familiari, che ha evidenziato una trasmissione preferenziale dell allele Met nelle pazienti affette da ANBP 83, ma non in due studi casocontrollo 89,91. Un solo studio ha rilevato un associazione significativa degli SNPs Leu72Met e 3056T>C con la BNP 90. Infine lo SNP 171T/C del gene del recettore della ghrelina è stato trovato associato significativamente con la BN, ma non con la AN in un gruppo di pazienti giapponesi 92. Per quanto riguarda la colecistochinina (CCK), lo SNP rs del suo gene è stato trovato associato in maniera significativa con AN in un solo studio 93. In alcuni studi caso-controllo effettuati su piccoli gruppi, non sono state evidenziate associazioni significative tra gli SNPs di altri geni, tra cui quello del recettore CCK-A della CCK, della leptina, del recettore della leptina, dell adiponectina e della resistita, e l AN o la BN Tali dati necessitano di conferma. 50

9 ALTRI GENI CANDIDATI Alcuni studi hanno valutato il ruolo dei polimorfismi di altri geni ritenuti coinvolti nella regolazione dell omeostasi energetica e dei tratti fenotipici correlati ai DCA. Questi studi si sono focalizzati sui geni delle proteine disaccoppianti (UCP), del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), dei recettori degli estrogeni (ESR), della fosfolipasi A 2, dei canali del potassio attivati dal calcio (KCNN 3 ) e del gene del circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK), coinvolto nella regolazione dei ritmi circadiani. È stata inizialmente riportata da Campbell et al. 97 un associazione tra l AN e un allele del marker del microsatellite D11S911 del gene UCP 2 /UCP 3 ; tale dato non è stato confermato da uno studio successivo 98. Non sono risultati associati con AN, in studi indipendenti caso-controllo, tanto i polimorfismi del gene del TNF-α quanto quelli della fosfolipasi A 2 99,100. La predominanza del sesso femminile nella eziopatogenesi nei DCA suggerisce un possibile ruolo degli ormoni sessuali, in modo specifico di estrogeni. Lo SNP 1082G>A del gene del recettore 2 degli estrogeni (ESR 2 ) è stato trovato significativamente associato ad AN in 2 studi indipendenti caso-controllo 101,102. Inoltre lo SNP 1730A>G dello stesso gene è stato trovato associato con BN in uno studio 103, ma non in un altro 101. Due studi hanno valutato l associazione tra un polimorfismo del gene KCNN 3 e l AN evidenziando che i pazienti con AN presentano più frequentemente dei controlli una ripetizione CAG (allele L) di detto gene 104,105. Dal momento che l alimentazione è sottoposta ad una fisiologica regolazione circadiana, è intuitivo che alterazioni dei componenti dell oscillatore endogeno regolatore dei ritmi circadiani possano essere coinvolte nell alterata ritmicità del comportamento alimentare che caratterizza i DCA. Lo SNP 3111T/C del gene CLOCK è stato studiato nei DCA e non sono state ritrovate associazioni significative di tale SNP con l AN o la BN. È emerso, comunque, che i soggetti con AN e BN portatori di almeno una copia dell allele C, raggiungono un peso corporeo significativamente più basso di quelli con genotipo TT 106,107. CONCLUSIONI E PROSPETTIVE FUTURE Negli ultimi 20 anni, sono state valutate le possibili associazioni tra le anti polimorfe di numerosi geni candidati e l AN o la BN. I risultati non consentono, al momento, di chiarire il ruolo di tali anti nel determinismo della vulnerabilità genetica ai DCA, dato che la maggioranza degli studi di associazione è stata condotta su piccoli campioni di pazienti e soffrono della eterogeneità genetica e della stratificazione. Al momento, sembra che i geni del recettore 5-HT 2A e il gene BDNF siano dei promettenti candidati nella vulnerabilità genetica all AN. Questa ipotesi è legata al dato, più volte replicato, anche se non specifico, di un associazione significativa tra lo SNP G/A del gene del recettore 5-HT 2A e lo SNP Val66Met del gene del BDNF e l ANR e/o alcuni tratti fenotipici caratteristici del disturbo. I dati 51

10 A. TORTORELLA - V. IODICE A. MENNELLA - P. MONTELEONE LA VULNERABILITÀ GENETICA NELL ANORESSIA E NELLA BULIMIA che riguardano invece la BN appaiono meno consistenti. In questo disturbo gli SNPs sono stati trovati frequentemente associati a tratti fenotipici correlati ai DCA, ma non direttamente alla BN così come essa è categorizzata attualmente nel DSM-IV. Questo sottolinea la necessità che gli studi futuri siano condotti su sottogruppi più omogenei di pazienti, attraverso la focalizzazione su tratti specifici dei DCA o l identificazione di endofenotipi. Nel primo caso, Bulik et al. 108 hanno identificato 6 tratti fenotipici quantitativi (ossessività, età del menarca, ansia, IMC minimo, preoccupazione per gli errori e ossessioni legate al cibo) che possono essere utilizzati sia nelle analisi di linkage sia negli studi di associazione. Un endofenotipo, invece, è un tratto valutabile che può essere fisico, cognitivo o neuropsicologico, che è associato al disturbo correlato, è ereditario e primariamente stato-indipendente 109. I DCA, infine, presentano un alto grado di comorbilità con altri disturbi psichiatrici, inclusi disturbi affettivi, d ansia e di personalità 110, che possono contribuire alla eterogeneità clinica dei campioni valutati e spiegare, parzialmente, gli attuali risultati discrepanti. È chiaro che la genetica dei DCA necessita di maggiori e più ampi studi. Per raggiungere questo obiettivo sarà necessario incoraggiare studi di collaborazione multicentrica nei quali i ricercatori dovranno analizzare numerosi polimorfismi per ogni gene, specialmente per quelli dotati di conseguenze funzionali sull espressione sia della struttura sia della funzione delle proteine codificate. All interno di questi studi, un area promettente per le future ricerche sui DCA è rappresentata dalle valutazioni delle interazioni gene x gene e delle interazioni tra geni e fattori di rischio ambientale. Studi epistatici dovranno essere incoraggiati in considerazione del fatto che la suscettibilità biologica ai DCA presenta una natura multigenica. Alcuni risultati interessanti cominciano ad emergere in quest area 29,36, ma i dati sono ancora troppo preliminari per formulare una qualunque conclusione significativa. Gli effetti dei fattori di rischio ambientale sull espressione genica sono al momento completamente negletti negli studi genetici sui DCA. Gli eventi della vita, la nutrizione, i fattori di rischio culturali, agiscono attraverso un meccanismo epigenetico che può influenzare l attivazione e/o la disattivazione di determinati geni, modificando il rischio di sviluppare un DCA. Come sottolineato da Moffitt et al. 110, le discrepanze tra gli studi di associazione possono essere il risultato di interazioni geni-ambiente ancora sconosciute, nelle quali i geni presentano un ruolo importante nella suscettibilità ad ammalarsi di DCA solo nei pazienti che sono esposti a questi probabili fattori di rischio ambientale. In conclusione, gli studi genetici sui DCA sono chiaramente in una fase iniziale. L aumentata conoscenza dei meccanismi che regolano il peso corporeo ed il comportamento alimentare, in condizioni fisiologiche e/o patologiche, così come una più omogenea caratterizzazione dei fenotipi clinici, ci aiuterà ad identificare i geni più probabilmente coinvolti nella trasmissione ereditaria della vulnerabilità biologica di queste gravi e debilitanti condizioni cliniche. I risultati ottenuti in questo campo, combinati con l identificazione dei predittori genetici degli esiti del trattamento, aiuteranno i clinici a pianificare strategie e programmi di trattamento preventivi più efficaci. 52

11 Tabella I. Studi di associazione nell anoressia nervosa. Gene Candidato Soggetti Polimorfismo Significatività Referenza Geni coinvolti nella trasmissione monoamminergica Trasportatore 5-HT Recettore 5HT 2A Recettore 5HT 2C Recettore 5HT 1Dβ AN=96; CSP=112; OB=385 AN=56; CF=120 AN=138; CF=90 AN=65; CSVP=358; CS=148 AN Trios=106 AN=77; CS=290; TED=188 AN=132; CF=93 AN=81; CF=88; CS=226 AN=100; CSP=101; OB=254; AN Trios=57; OB Trios=103 AN=152; CF=150 AN=77; CF=107 AN=68; CF=69 AN=109; CF=107 AN=78; CF=170 AN=75; CF=127 AN=62; TED=182; CS=374 AN=148; CF=115; OB=132 AN=145; CF=98 AN Trios=316 AN=77; TED=148; CF=89 AN=132; CF=93 - AN=109; CF=107 AN=41; CSP=16; CF=91 AN=118; CF=224; AN Trios=43 AN=84; CSP=133; OB=230 AN=196; CF=98 AN=226; CF= bp Del/Ins (promotore) G/A (promotore) s. 37, Cys23Ser Phe124Cys s. Recettore 5HT AN=84; CSP=142; OB=393 Pro279Leu 54 Triptofano-idrossilasi-1 AN=128; CS=142 T1095C 56 Trasportatore DAT 1 ANBP=35; TED=90; CF=115 VNTR s. 59 Recettore D 2 ANR=108; ANBP=98; CF=98 AN=28; OB=70; CS=54 Taq A1 Recettore D 3 AN=39; CF=42 Bal-1 63 Recettore D 4 AN=109; CSP=82; OB=327; AN Trios=47; OB Trios=137 AN Trios=202 del.13-bp; rip.48-bp Trasportatore NA AN Trios=101 AN Trios=142 4-bp del/ins promotore 4-bp del/ins promotore COMT AN Trios=51 AN Trios=372; AN=684; CS=266 Val158Met Val158Met s (continua) 53

12 (segue Tabella I) A. TORTORELLA - V. IODICE A. MENNELLA - P. MONTELEONE LA VULNERABILITÀ GENETICA NELL'ANORESSIA E NELLA BULIMIA Gene Candidato Soggetti Polimorfismo Significatività Referenza Geni che codificano per i regolatori centrali dell alimentazione BDNF AGRP Recettore NPY-Y 1 Recettore NPY-Y 5 Recettore Oppioide δ 1 AN=64; TED=143; CF=112 AN=753; CF=510; CF=403 AN=72; DANAS=8; TED=198; CF=222 AN=118; CSP=187; OB=183; CS=96 AN Trios=359 AN=149; CF=100 AN=136; CS=89 AN trios=114 AN=145; CF=244 AN trios=114; Geni che codificano per i regolatori periferici dell alimentazione Ghrelina CCK Leptina AN=58; CSP=128; OB=160; AN trios=57; OB Trios=155 AN=58; CSP=128; OB=160; AN trios=57; OB Trios=155 AN=196; CF=98 AN=226; CF=678 AN=366; AN+BN trios=529 AN=131; ANBP=97; TED=336; CF=300 AN=59; CF=119 AN Trios=114 AN=165; CF=283 AN=115; OB=315; CSP=141; CS=50; AN Trios=52; OB Trios=168 Val66Met Val66Met Val66Met Val66Met Val66Met Val66Met Val66Met Val66Met G760A PST 1 Gly426Gly Arg51Gln Leu72Met Arg51Gln Leu72Met -1387G/A s. n.s s./n.s CNR1 AN trios=55 alleli 13/14 rip. AAT 87 Recettore Leptina AN=175; CF= Adiponectina AN=28; OB=77; CF=38 45T>G 276G>T 96 Resistina AN=28; OB=77; CF=38 68G>A 180C>G 96 Altri geni candidati UCP 2 /UCP 3 TNFα Fosfolipasi A 2 AN=170; CF=150 AN=106; CF=126 AN=91; CF=144 AN=91; CF=144 D11S911/D11S G/A 55C/T intpla Recettore Estrogeni 1 AN=170; CF= Recettore Estrogeni 2 AN=116; BN=90; CSP=143; OB=153 AN=170; CF= G>A 1730A>G 1082G>A 1730A>G KCNN 3 AN Trios=40; AN=53; CF=56 AN=83; CF=334 ripetizione CAG ripetizione CAG CLOCK AN=60; BN=91; CF= T/C 106 AGRP Agouti-related protein; AN=Anoressia nervosa; ANBP=Anoressia Nervosa Binge-Purging; ANR=Anoressia Nervosa Restrittiva; BDNF=Brain-Derived Neurotrophic Factor; BN=Bulimia Nervosa; CCK=Colecistochinina; CF=Controlli Sesso Femminile; CLOCK=Circadian Locomotor Output Cycles Kaput; COMT=Catecol-O-Metil-Transferasi; CNR1=Recettore Cannabinoidi; CS=Controlli Sani; CSP=Controlli Sottopeso; CSVP=Controlli Sovrappeso; DANAS= Disturbi Alimentari Non Altrimenti Specificati; KCNN=Canali al Potassio Attivati dal Calcio; NA= Noradrenalina; NPY =Neuropeptide Y; OB=Obesi; TED=Total Eating Disorder; TNFα=Tumor Necrosis Factor α; UCP=Uncoupling Protein 2, 3. s. s

13 Tabella II. Studi di associazione nella bulimia nervosa. Gene Candidato Soggetti Polimorfismo Significatività Referenza Geni coinvolti nella trasmissione monoamminergica Trasportatore 5-HT Recettore 5HT 2A BN=50; CF=120 BN=102; CS=97 BN=118; CS=290; TED=188 BN=125; CF=94 BN=22; CF=69 BN=59; CF=107 BN=99; CF=170 BN=110; TED=182; CS=374 BN=86; CF=115; OB=132 BN=71; TED=148; CF=89 44 bp Del/Ins (promotore) G/A (promotore) Recettore 5HT 2C BN=59; CF=107 Cys23Ser 41 Triptofano-idrossilasi-1 BN=91; CF=89 A218C 57 Trasportatore DAT 1 BN=55; TED=90; CF=115 VNTR s. 59 Recettore D 2 BN=20; OB=70; CS=54 Taq A1 62 Geni che codificano per i regolatori centrali dell alimentazione BDNF Geni che codificano per i regolatori periferici dell alimentazione Ghrelina BN=70; TED=143; CF=112 BN=389; CF=510; CF=403 BN=118; DANAS=8; TED=198; CF=222 BN=80; CSP=187; OB=183; CS=96 BN Trios=94 BN=126; CF=121 BN=326; AN+BN trios=529 BNP=108; TED=336; CF=300 BN=114; CF=119 Val66Met s. n.s Arg51Gln Leu72Met Leptina Altri geni candidati Recettore Estrogeni 2 BN=71; OB=315; CSP=141; CS=50; OB Trios=168 BN=90; CSP=143; OB=153 BN=76; CF= G/A G>A 1730A>G CLOCK BN=91; CF= T/C AN=Anoressia nervosa; BDNF=Brain-Derived Neurotrophic Factor; BN=Bulimia Nervosa; CF=Controlli Sesso Femminile; CLOCK=Circadian Locomotor Output Cycles Kaput; CS=Controlli Sani; CSP=Controlli Sottopeso; CSVP=Controlli Sovrappeso; DANAS= Disturbi Alimentari Non Altrimenti Specificati; OB=Obesi; TED=Total Eating Disorder

14 Bibliografia A. TORTORELLA - V. IODICE A. MENNELLA - P. MONTELEONE LA VULNERABILITÀ GENETICA NELL ANORESSIA E NELLA BULIMIA 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington DC: American Psychiatric Press, Van Hoeken D, Lucas AR, Hoek HW. Epidemiology. In: Neurobiology in the treatment of eating disorders. Hoek HW, Treasure JL, Katzman MA, eds. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 1998; pp Gillberg C, Rastam M. The etiology of anorexia nervosa. In: Neurobiology in the treatment of eating disorders. Hoek HW, Treasure JL, Katzman MA, eds. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 1998; pp Palmer RL. The aetiology of bulimia nervosa. In: Neurobiology in the treatment of eating disorders. Hoek HW, Treasure JL, Katzman MA, eds. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 1998; pp Gorwood P, Kipman A, Foulon C. The human genetics of anorexia nervosa. Eur J Pharmacol 2003; 480: Kipman A, Gorwood P, Mouren-Simeoni MC, Ades J. Genetic factors in anorexia nervosa. Eur Psychiatry 1999; 14: Lilenfeld LR, KayeWH, Greeno CG. A controlled family study of anorexia nervosa and bulimia nervosa: psychiatric disorders in first-degree relatives and effects of proband comorbidity. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: Strober M, Freeman R, Lampert C, Diamond J, Kaye W. Controlled family study of anorexia nervosa and bulimia nervosa: evidence of shared liability and transmission of partial syndromes. Am J Psychiatry 2000; 157: Bulik CM, Sullivan PF, Kendler KS. Heritability of binge-eating and broadly defined bulimia nervosa. Biol Psychiatry 1998; 44: Bulik CM, Sullivan PF, Wade TD, Kendler KS. Twin studies of eating disorders: a review. Int J Eat Disord 2000; 27: Bulik C, Sullivan P, Tozzi F, Furberg H, Lichtenstein P, Pedersen N. Prevalence, heritability and prospective risk factors for anorexia nervosa. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: de Castro JM, Lilenfeld LRR. Influence of heredity on dietary restraint, disinhibition and perceived hunger in humans. Nutrition 2005; 21: Keel PK, Klump KL, Miller KB, McGue M, Iacono WG. Shared transmission of eating disorders and anxiety disorders. Int J Eat. Disord 2005; 38: Grice DE, Halmi KA, Fichter MM, et al. Evidence for a susceptibility gene for anorexia nervosa on chromosome. Am J Hum Genet 2002; 70: Bergen AW, van den Bree MB, Yeager M, et al. Candidate genes for anorexia nervosa in the 1p33-36 linkage region: serotonin 1D and delta opioid receptor loci exhibit significant association to anorexia nervosa. Mol Psychiatry 2003; 8: Bulik CM, Slof-Op t Landt MCT, van Furth EF, Sullivan PF. The genetics of anorexia nervosa. Ann Rev Nutr 2007; 27: Bulik CM, Devlin B, Bacanu SA, et al. Significant linkage on chromosome 10p in families with bulimia nervosa. Am J Hum Genet 2003; 72: Blundell JE. Serotonin manipulations and the structure of feeding behavior. Appetite 1987; 7: Lucki I. The spectrum of behaviors influenced by serotonin. Biol Psychiatry 1998; 44: Cloninger CR, Svrakic DM, Przbeck TR. A psychobiological model of temperament and characters. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: Heils A, Teufel A, Petri S et al. Allelic ation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem 1999; 66, Greenberg BD, Tolliver TJ, Huang SJ, Li Q, Bengel D, Murphy DL. Genetic ation in the serotonin transporter promoter region affects serotonin uptake in human blood platelets. Am J Med Genet 1999; 88:

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