NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 RBG010 Gruppo Tumori malattie rare Consuntivo XXI Conferenza dei Presidi, 6 ottobre 2011

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1 NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 RBG010 Gruppo Tumori malattie rare Consuntivo XXI Conferenza dei Presidi, 6 ottobre 2011 Raccomandazioni relative al percorso diagnostico terapeutico L intento degli organizzatori di questa Conferenza era : - discutere le criticità relative all assistenza dei soggetti con sospetto o con diagnosi di NF1 sia per quanto riguarda l età pediatrica che l adulto, - gettare le premesse per un percorso diagnostico-terapeutico univoco - definire le basi di un protocollo cui riferirsi per quello che riguarda il passaggio dalla età evolutiva alla età adulta, al fine di fornire una serie di raccomandazioni in grado di assicurare ai pazienti e alle loro famiglie una continuità assistenziale adeguata. Con queste finalità i relatori hanno dato vita ad argomenti molto interessanti sulle diverse criticità legate anche alla complessità della condizione che hanno determinato una discussione molto vivace cui ha partecipato tutto l uditorio composto oltre che da esperti e cultori della materia anche da rappresentanti del FORUM Associazioni, da pazienti e familiari nonché da personale di volontariato. Prima di parlare di raccomandazioni è opportuno fare alcune premesse relative a : - caratteristiche della malattia - gestione del paziente 1. Caratteristiche della malattia. Malattia neurocutanea multisistemica ereditaria ( autosomico dominante ) caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di tumori benigni e maligni (Orphanet, 2011 ) Implicato il gene NF1 0ncosoppressore ( neurofibromina ), cromosoma 17 braccio lungo INCIDENZA 1: nati, espressività variabile anche intrafamiliare Nel 1988 lo NIHCDC ha definito i criteri diagnostici di questa condizione che rimangono tuttora validi NF1 : criteri diagnostici (NIHCDC,1988) 6 o più macchie caffè latte ( bambini > 0.5 cm ; adulti > 1.5 cm ) 2 o più neuro fibromi o 1 neurofibroma plessiforme Lentigginosi ascellare o inguinale Glioma vie ottiche 2 o più noduli di Lisch( amartomi iride) Displasia dell osso ( displasia ali sfenoide, ossa lunghe curve ± pseudoartrosi ) Parenti di primo grado con NF1 Da tenere presente che : - circa il 50% dei pazienti ha una storia familiare negativa - bambini con solo 6 macchie caffé latte e storia familiare negativa vanno attentamente monitorati perché nel 95% dei casi possono sviluppare NF1. - L insorgenza delle manifestazioni cliniche più importanti così come la loro frequenza varia a seconda dell età. - In casi rari altri segni di NF1 tardano a rendersi evidenti in tarda adolescenza o nel giovane adulto: in questi casi l esame oculistico con lampada a fessura (noduli di Lisch) potrebbe essere utile. Sempre in questi casi l indagine genetica può rendersi necessaria. - Non sempre la presenza di macchie caffélatte è sinonimo di NF1. A parte altre forme di neurofibromatosi ci sono condizioni diverse ( presenza di macchie caffè latte o comunque iperpigmentate che possono essere confuse con NF1, neoformazioni benigne o maligne che possono essere scambiate per neurofibromi, vere e proprie sindromi caratterizzate da una 1

2 crescita abnorme ), che possono venire erroneamente diagnosticate come NF1 e non lo sono. 2) Gestione del paziente In genere la diagnosi di NF1 viene sospettata e accertata in età pediatrica, più raramente può avvenire in età adolescenziale o nel giovane adulto. Sia al PDF che al MMG corre l obbligo di : a. conoscere i diversi aspetti di questa condizione dalle manifestazioni più lievi alle più gravi con le possibili complicanze, b. fornire al paziente e alla famiglia tutto il supporto necessario per una assistenza completa e avviare una stretta collaborazione con il Centro Specialistico di riferimento, c. superare insieme con piena soddisfazione del paziente le criticità legate al passaggio dall età pediatrica all età adulta, d. essere a conoscenza dei servizi disponibili, delle forniture farmaceutiche, dei presidi strumentali. E indispensabile che i soggetti con NF1 accertata o sospetta siano valutati almeno inizialmente presso un Centro di Riferimento (definizione della diagnosi, programmazione di indagini mirate, consulenza genetica, impostazione del follow-up). Il Centro di Riferimento deve essere in grado di offrire direttamente o indirettamente collegamenti multidisciplinari (diagnosi e trattamento delle manifestazioni cliniche e delle complicanze), deve inoltre garantire una continuità assistenziale (controlli ambulatoriali, D.S., D.H. Ricovero solo quando necessario) Deve anche potere avviare una stretta collaborazione con strutture che siano in grado di affrontare le complicanze più rare e gravi (displasia ossee, scoliosi evolutive, neurofibromi plessiformi etc.) verso le quali far confluire i pazienti dai vari presidi. I Centri di Riferimento devono uniformare i percorsi diagnostico- terapeutici ( migliore assistenza, migliore utilizzo delle risorse), migliorare l integrazione con i servizi territoriali e individuare unità territoriali per coordinare il passaggio dall età pediatrica all età adulta. Strutture altamente specialistiche per le eventuali complicanze Centro di Riferimento Pediatrico multidisciplinare PDF MMG Servizi sociali Ambulatorio dedicato DH Ricovero solo se indispensabile Presa in carico globale - prima visita - conferma diagnosi - controlli clinici a 6-12 mesi a seconda della sintomatologia presentata - programmazione esami - eventuale supporto terapeutico AMBULATORIO MULTIDISCIPLINA RE DEDICATO PER L ADULTO annuale o ogni 2 anni per l adulto in base alla sintomatologia o alla comparsa di complicanze 2

3 Sospetto diagnostico in un bambino Almeno due dei criteri indicati 6 o più macchie caffè latte bambini > 0.5 cm ; adulti > 1.5 cm 2 o più neuro fibromi o 1 neurofibroma plessiforme Lentigginosi ascellare o inguinale Glioma vie ottiche 2 o più noduli di Lisch( amartomi iride) Displasia dell osso ( displasia ali sfenoide, ossa lunghe curve ± pseudoartrosi SI Centro pediatrico specializzato con ambulatorio dedicato multidisciplinare Anamnesi familiare/albero genealogico Valutazione clinica completa ed auxologica Misurazione P.A. Esame oculistico: fundus oculi, Visus, PEV, campimetria (dopo 5 anni). Lampada a fessura. Ecografia addome e retroperitoneo Consulenza psicologica (età prescolare) Consulenza genetica Consulenze specialistiche ed esami di laboratorio e/o strumentali solo se indicati da sintomi o segni rilevati all esame clinico ( TC, RM, PET/TC ) Indagini sui familiari : - es.clinico - lampada a fessura Monitoraggio in relazione all età Valutazione clinica completa ed auxologica + misurazione della pressione arteriosa: ogni 12 mesi Esame oculistico: fundus, Visus, PEV, campimentria (dopo i 5 anni): ogni 12 (6) mesi. Ricerca delle complicanze della malattia: in rapporto all età ALTRI ESAMI SE INDICATI DALLA VALUTAZIONE CLINICA COORDINAMENTO CON GLI SPECIALISTI IN PRESENZA DI COMPLICANZE 3

4 Il controllo annuale in età pediatrica e adolescenziale deve prevedere : - Esame clinico completo (altezza/peso, circonferenza testa, parametri vitali) - Sviluppo e progressi a scuola - Sintomi eventuali oculari, acuità visiva, esame del fondo dell occhio fino all età di 7 anni - Sviluppo puberale - Visita cardiologica - Visita ortopedica - Visita dermatologica - pediatra - endocrinologo pediatra - dermatologo pediatrica ETA PEDIATRICA - cardiologo pediatra ADOLESCENZA - ortopedico pediatra - neurologo pediatra - neuropsichiatra pediatra - neurochirurgo pediatra - ginecologo età evolutiva - oculista pediatra - consulenza genetica dubbio diagnostico analisi molecolare diagnosi prenatale PASSAGGIO GRADUALE DAL PEDIATRA DI FAMIGLIA AL MEDICO DI MEDICINA GENERALE Questo passaggio deve avere obiettivi di qualità e continuità assistenziale, deve essere centrato sul paziente e sulla sua famiglia: deve essere un processo flessibile e adeguato al grado di sviluppo del paziente A disposizione qualora se ne ravveda la necessità AMBULATORIO MULTIDISCIPLINARE DEDICATO PER L ADULTO annuale o ogni 2 anni per l adulto in base alla sintomatologia o alla comparsa di complicanze - clinico - neurologo - neuropsichiatra - neurochirurgo - cardiologo - oncologo - ortopedico - oculista - consulenza genetica 4

5 Di seguito sono riportate due tabelle utili sia per la diagnosi differenziale qualora si sospetti una neurofibromatosi tipo 1 che per quanto riguarda l età di comparsa delle principali manifestazioni cliniche e la loro frequenza in percentuale. DIAGNOSI DIFFERENZIALE NEL SOSPETTO DI NF 1 ALTRE FORME DI NEUROFIBROMASTOSI - NF 1 segmentaria/mosaico - S. Walson - Autosomica dominante con sole macchie caffélatte( un allele con NF1) - NF2 - Schwannomatosi ALTRE CONDIZIONI CON MACCHIE CAFFE LATTE - s. McCune-Albright - s.da riparazione del DNA - omozigosi per uno dei geni che causano il cancro del colon retto non poliposi ereditaria correlato CONDIZIONI CON MACCHIE PIGMENTATE CHRE POSSONO ESSERE CONFUSE CON NF 1 - S.Leopard - Melanosi neuro cutanea - S.Peuts-Jeghers - Piebaldismo SINDROMI CORRELATE A CRESCITA ABNORME - s. Klippel-Trenauny- Weber - s. Proteus CONDIZIONI ASSOCIATE A TUMORI CHE POSSONO ESSERE CONFUSI CON NEUROFIBROMI - Lipomatosi - S. Banayan-Riley-Ruvalcuba - Fibromatosi - MEN tipo 2B Questa tabella non fa menzione della sindrome di Legius caratterizzata da macchie caffèlatte ma senza neurofibromi e noduli di Lisch e altre manifestazioni tumorali tipiche della NF1 classica. Sono presenti lentigginosi, lipomi, macrocefalia e disturbi del linguaggio, ritardo mentale, ADHD. La sindrome si trasmette con carattere autosomico dominante ed è legata a perdita di funzione, germinale, del gene SPREAD 1 sul cromosoma 15q

6 ETA DI INIZIO DELLE PIU IMPORTANTI MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA NF 1 E LORO FREQUENZA Manifestazioni cliniche età di inizio frequenza (%) Macchie caffélatte 0-12 aa. > 99 Lentigginosi 3 aa. - adolescenza 85 Noduli di Lisch > 3 aa Neurofibromi cutanei > 7 aa-tarda adolescenza > 99 Neurofibromi plessiformi 0-18 aa. 30(visibili)-50 tramite imaging Neurofibromi plessiformi facciali 0-5aa. 3-5 deformanti T. maligni guaine nervose 5-75aa. 2-5(8-13% prognosi grave per la vita ) Scoliosi 0-18aa. 10 Scoliosi grave(chirurgia) 0-18 aa. 5 Pseudoartrosi tibia 0-3aa. 2 Stenosi arteria renale tutta la vita 2 Feocromocitoma > 10aa. 2 Insufficienza cognitiva grave(qi<70) nascita 4-8 Problemi di linguaggio nascita Epilessia tutta la vita 6-7 Glioma vie ottiche 0-7aa(anche a 30aa.) 15( solo 5% sintomatici) Glioma cerebrale tutta la vita 2-3 Displasia ali sfenoide congenita <1 Stenosi acqueduttale tutta la vita 1.5 6

7 QUALCHE NOTIZIA UTILE DA SAPERE SU : RBG010 NEUROFIBROMATOSI CODICE DI ESENZIONE R X X X X X La lettera "R" è fissa ed indica che la malattia è individuata come rara indica il settore della Classificazione Internazionale cui appartiene la malattia o il gruppo di malattie il terzo carattere è costituito dal numero 0 nel caso di una malattia singola o dalla lettera "G" quando il codice si riferisce ad un gruppo di malattie; in tal caso, lo stesso codice identifica tutte le malattie afferenti allo stesso gruppo i successivi caratteri indicano la numerazione progressiva interna a ciascun settore della Classificazione Internazionale La disciplina in materia di ESENZIONE dalla partecipazione alla spesa per i soggetti affetti da malattia rara è contenuta nel Decreto Ministeriale 18 maggio 2001, n. 279 (allegato 1) che: individua le malattie rare che danno diritto all esenzione, definisce le procedure per il riconoscimento del diritto, prevede l istituzione di una rete assistenziale dedicata prevede l istituzione del Registro nazionale delle malattie rare presso l Istituto Superiore di Sanità Sono previste in esenzione le prestazioni per l ACCERTAMENTO della malattia rara, erogate presso i presidi della rete,in base al sospetto diagnostico formulato da uno specialista del Servizio Sanitario Nazionale Il Decreto dispone l esenzione anche per le indagini genetiche sui FAMILIARI dell'assistito, eseguite dai presidi della rete, quando è utile per la diagnosi del probando, di malattia rara di origine ereditaria L ESENZIONE comprende tutte le prestazioni per il trattamento ed il monitoraggio della malattia rara accertata e per la prevenzione degli ulteriori aggravamenti, inclusi nei livelli essenziali di assistenza e previste dai protocolli, definiti dai presidi di riferimento 7

8 Quanto sopra riportato è solo ed esclusivamente un elaborato delle relazioni svolte nella XXI Conferenza dei Presidi tenutasi il 6 ottobre 2011 presso l AOU Meyer, Firenze oltre che da quanto discusso nel corso della Tavola Rotonda che si è tenuta a conclusione della Conferenza. In particolare per quanto pervenutoci : - Il ruolo del pediatra di famiglia Marzia Guarnieri (FIMP) - NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 Garanzia di una continuità assistenziale Paolo Balestri, Rossella Vivarelli AOU Siena - Dove la multidisciplinarietà è una costante Un esempio per tutti: l Endocrinologia Giuseppe Saggese AOU Pisa - La transizione tra bambino e adulto: CHI FA CHE COSA Il filo di Arianna S.Trapani AOU Meyer, Firenze - Consulenza Genetica Alessandra Renieri AOU Siena - Patologia neurologica nel paziente adulto affetto da NF1 Carla Battisti AOU Siena Le tabelle sono riportate da RE. Fenner et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1 J.Med.Genet. 44:81-88,2007 Prof. Gabriella Bernini Coordinatore Malattie Rare Regione Toscana Gruppo Tumori Firenze