Sindrome di Sotos: Difetto genetico di base: gene NSD1 e analisi di mutazioni Marina Grasso Laboratorio Genetica Umana E.O.

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1 Sindrome di Sotos: Difetto genetico di base: gene NSD1 e analisi di mutazioni Marina Grasso Laboratorio Genetica Umana E.O. Ospedali Galliera XVIII Congresso Nazionale Associazione Gulliver Monza 08 marzo 2014

2 X Y NSD1 DNA basi azotate G A G C A T G A C Sequenza normale G A G C G T G A C Sequenziamento diretto Sequenza Mutata

3 XY PROTEINA amminoacidi DNA basi azotate TRASCRIZIONE mrna TRADUZIONE GENOTIPO FENOTIPO

4 Gene NSD1 Nuclear receptor SET Domain containing protein-1, NSD1 : 23 esoni mrna : 8088 bp Proteina : 2696 aa NSD1 espresso in : cervello fetale muscolo scheletrico rene, milza, timo, leucociti di sangue periferico polmone Trasmissione ereditaria: Autosomica Dominante, penetranza 100% Casi Sporadici, (casi familiari rarissimi) Rischio di ricorrenza < 1% Mosaicismo germinale mai descritto

5 Gene NSD1 Nuclear receptor SET Domain containing protein-1, 9 Domini funzionali della Proteina conferiscono la funzione di: Metiltranferasi istonica (H3-K36 e H4-K20) [domini SET e SAC] Legame con Recettori Nucleari ormonali [domini NID +L NID -L ] Mantenimento / rimodellamento cromatina [domini PHD e C5HCH ] Interazioni proteina-proteine [dominio PWWP ] Modificazioni EPIgenetiche Metilazione/acetilazione istonica, rimodellamento cromatina (condensazione/decondensazione) Controllano espressione genica dei diversi tipi cellulari, senza alterare la sequenza del DNA Attivando o silenziando geni, stabilendo dove e quando devono essere espressi

6 Proteina NSD1 co-attivatore NSD1 protein Proteina NSD1 Modifica metilazione DNA / istoni e rimodella la cromatina, Regolatore bifunzionale trascrizione: agisce come co-attivatore o co-repressore interagendo con NR ormonali NSD1 ha un ruolo cruciale sull espressione genica durante lo sviluppo embrionale Patogenesi Alterazione della regolazione dell espressione di geni correlati allo sviluppo es. Perdita della funzione di corepressore su geni promotori della crescita >> iperaccrescimento.

7 Gene NSD1 e sindrome di Sotos

8 Gene NSD1 e sindrome di Sotos Europei e Americani mutazioni intrageniche 80 85% 5q35 microdelezioni 10 15% Giapponesi mutazioni intrageniche 50 % 5q35 microdelezioni 50 % No Hot spot di mutazioni Mutazioni troncanti > lungo tutto il gene Mutazioni missense > dom. funzionali (3 ) Inversione polimorf. NAHR Alu repeats 1.9 Mb deletion Sensibilità diagnostica : 70-93% Sotos classici

9 Casistica personale NID -L - NID +L PWWP -I PHD -I -PHD -IV PWWP -II SAC SET PHD -V Exon Smal Insertion / Deletion Tot. 156 mutazioni ~ 90 % Mutazioni 40 Nonsense 9 Splice-site 44 Missense (1 Del/ins >> missense) 17 delezioni ~ 10 % Delezioni 6 Exonic deletion (MLPA) 11 5q35 microdeletion (FISH/MLPA)

10 Summary Casistica personale Categoria Mutazione Mutazioni Intrageniche N. Mutazioni N. Pazienti Frameshift (4 ricorrenti) Nonsense (9 ricorrenti) Missense (3 ric. + 1 familiare) Splice site 9 13 (1 ric. + 2 familiari) Delezioni parziali intrageniche 6 6 5q35 microdelezioni Totale Incerto valore patogenetico (7 ereditate, 6 n/a) (8 missense 2 del, 1 delins, 1 IVS) Probabilmente non patogenetiche (ereditate)

11 Summary Casistica personale Categoria Mutazione N. Mutazioni Nuove mutazioni Genitori analizzati Mutazioni Intrageniche Frameshift /50 Nonsense /16 Missense /16 1 fam Splice site 9 7 1/7 2 fam Delezioni parziali intrageniche 6 5 5q35 microdelezioni Totale /173 (64%)

12 Summary Casistica personale Categoria Mutazione Mutazioni Intrageniche N. Mutazioni N. Pazienti Frameshift (4 ricorrenti) Nonsense (9 ricorrenti) Missense (3 ric. + 1 familiare) Splice site 9 13 (1 ric. + 2 familiari) Delezioni parziali intrageniche 6 6 5q35 microdelezioni detection rate Totale / 1060 ~19 %

13 Detection rate - sensibilità diagnostica/clinica di un test genetico Influenzata da: Sensibilità analitica del metodo/i usati: DHPLC, sequenziamento diretto (NGS (?)), FISH, MLPA Criteri clinici usati per selezionare i pazienti da sottoporre al test genetico Eterogeneità genetica (?) NSD1 sembra essere l unico gene causativo della Sindrome NFIX > Sotos-like EZH2 > s. Weaver

14 Mutation detection rate Methods: DHPLC + Direct sequencing + FISH Methods: Direct sequencing + MLPA 435 patients >> 25 % detection rate 161 patients >> 33 % detection rate.in this context, patients with a much broader phenotypic range are referred for testing, and the mutation detection rate in a clinical laboratory setting may be expected to be lower than that reported in patients with a confirmed clinical diagnosis. This finding indicates that the patient cohort undergoing testing is much broader and not necessarily defined by the classic clinical characteristics of Sotos syndrome. The clinicians referring patient samples to our laboratory most likely will not have seen a large cohort of patients with Sotos syndrome. This lack of experience, as well as variability in dysmorphology training, may well explain the lack of specificity of the Sotos facial gestalt.... In our study 92% in the cohort of clinically diagnosed patients and 30% in the cohort of routine diagnostic patients reflects the challenges in diagnosing the Sotos syndrome and use of the test in differential diagnostics. Many clinicians meet patients with the Sotos syndrome only occasionally, and in these situations, Diagnostic testing is particularly necessary. For an experienced clinician, the correlation between clinical diagnosis and the presence of mutations in the NSD1 gene is close to 100%, but the experienced clinicians may not have the need to have their clinical diagnosis confirmed with mutation testing, causing a bias in the mutation detection percentage in the diagnostic cohort.

15

16 Gene NSD1 : protocollo diagnostico Screening mediante DHPLC (21 esoni - 37 frammenti) Cromatogramma normale MLPA Delezione Cromatogramma alterato Normale Sequenziamento diretto frammento DNA genomico (ex5-23 no DHPLC) Polimorfismo conferma con QF-PCR acgh mrna Mutazione Variante nuova Incerto valore patog. Analisi genitori REFERTO

17 A 15 B C

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