Neoplasia Colorettale

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2 Neoplasia Colorettale Farmaci anti VEGF-alfa, VEGFR e anti-efgr nell era del mantenimento biologico post-progressione: basi molecolari, razionale di utilizzo e necessità di studio Andrea Mancuso, MD Department of Medical Oncology, San Camillo and Forlanini Hospitals, Rome, Italy

3 Scopo della Relazione - mcrc - Comprendere da dove nascono le indicazioni biologiche del Bevacizumab Comprendere le basi molecolari del Cetuximab e valutare la sua azione come mantenimento di risposta e in assetto post progressione Comprendere le basi molecolari di efficacia del Panitumumab, l utilizzo terapeutico e la sequenza biologica ideale Comprendere la biologia molecolare dell Aflibercept e implementare possibili scenari futuri e nicchie di utilizzo Possiamo fare di meglio?

4 Judah Folkman: Padre dell Angiogenesi Prima persona ad osservare l angiogenesi come meccanismo patogenetico nel cancro già dal 1971 Primo a stabilire correlazione tra Microambiente e Tumore Primo a definire il concetto di crescita sostenuta dal microambiente perineoplastico versus una crescita tumorale totalmente indipendente Mori et al. Blood Cancer Journal, 2012

5 Direct angiogenesis inhibitors prevent vascular endothelial cells from proliferating or migrating toward the tumor.

6 Judah Folkman: Padre dell Angiogenesi E possibile controllare la crescita di tumori umani agendo sul microambiente anziché direttamente sulla cellula neoplastica Talidomide nel mieloma Bevacizumab nei tumori del colon Rituximab nel linfoma di Hodgkin classico (CD20-neg) Terapia anti H. Pylori nel linfoma MALT dello stomaco Prevenzione dei tumori del colon-retto con farmaci anti-infiammatori (NSAIDs) Mori et al. Blood Cancer Journal, 2012

7 Bevacizumab Recombinant, humanized monoclonal antibody that binds to all isoforms of VEGF-A such that KDR signaling is inhibited Endost. PDGF PIGF TSP-1 Ang-1 Ang-2 MMP IL-12 HGF Tumstatin bfgf Platelect factor 4 Angiost. sil2r Mori et al. Blood Cancer Journal, 2012

8 Bevacizumab The emergence of resistance depends in part on the genetic instability, heterogeneity and high mutational rate of tumour cells. In contrast, endothelial cells are genetically stable, homogenous and have a low mutational rate Therefore, anti-angiogenic therapy directed against a tumour s endothelial cells should, in principle, induce little or no drug resistance Boehm et al. Nature, 1997

9 Bevacizumab An unexpected finding is that repeated cycles of antiangiogenic therapy are followed by prolonged tumour dormancy Antiangiogenic therapy needs to be maintained to prolong the stability of the tumor and to have a reduced growth of disease in the case of direct progression of the neoplastic cells Concetto di mantenimento e post-progressione (1997) Boehm et al. Nature, 1997

10 Clinical hypothesis: observational studies of post-progression bevacizumab BRITE (AVF2941n) and ARIES (AVF3991n) CRC ARIES 1 Unresectable mcrc treated with first-line bevacizumab + chemotherapy (n=1,548) BRiTE 2 Unresectable mcrc treated with first-line bevacizumab + chemotherapy (n=1,953) First progression (n=1,026*) First progression (n=1,445) Physician decision (no randomisation) Physician decision (no randomisation) No post-pd treatment (n=282) No bevacizumab post-pd (n=336) Bevacizumab post-pd (n=408) No post-pd treatment (n=253) No bevacizumab post-pd (n=531) Bevacizumab post-pd (n=642) *Patients alive 2 months after PD 1. Cohn, et al. WCGC 2010; 2. Grothey, et al. JCO 2008

11 BRiTEa: Significantly improved OS with postprogression bevacizumab (BBP) therapy CRC Estimated probability HR=2.05 (95% CI ) p< BBP (n=642) No BBP (n=531) No treatment (n=253) 31.8 HR=0.49 (95% CI ) p< OS (months) Grothey ASCO 2007 Grothey JCO 2008

12 ARIES: Survival beyond progression according to post-progression bevacizumab exposure CRC Estimated probability Survival beyond progression No BBP (n=336) BBP (n=408) Median, months HR (95% CI) 0.52 ( ) p< Survival beyond progression (months) Cohn ASCO 2010

13 ML18147 study design (phase III) BEV + standard first-line CT (either oxaliplatin or irinotecan-based) (n=820) PD Randomise 1:1 CT switch: Oxaliplatin Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin Standard second-line CT (oxaliplatin or irinotecanbased) until PD BEV (2.5 mg/kg/wk) + standard second-line CT (oxaliplatin or irinotecanbased) until PD Primary endpoint Secondary endpoints included Stratification factors Overall survival (OS) from randomisation Progression-free survival (PFS) Best overall response rate Safety First-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based) First-line PFS ( 9 months, >9 months) Time from last BEV dose ( 42 days, >42 days) ECOG PS at baseline (0/1, 2) Study conducted in 220 centres in Europe and Saudi Arabia

14 OS: ITT population CT (n=410) BEV + CT (n=409) OS estimate Unstratifieda HR: 0.81 (95% CI: ) p= (log-rank test) Stratifiedb HR: 0.83 (95% CI: ) p= (log-rank test) mo 11.2 mo No. at risk Time (months) CT BEV + CT Median follow-up: 0 CT, 9.6 months (range ); BEV + CT, 11.1 months (range ) aprimary analysis method; bstratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS ( 9 months, >9 months), time from last dose of BEV ( 42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, 1)

15 Bevacizumab Sulle basi molecolari fornite dal 1997 in avanti ci devono oggi stupire gli studi clinici e le 3 indicazioni del Bevacizumab? Criticità: NO Cosa significa post progressione? Nessuno ci spiega nel TML il tipo, il volume e l organo di progressione Bobrie et al. Cancer Res, 2012 Koontongkaew et al., Journal of Cancer, 2013

16 Bevacizumab BEVACIZUMAB ALL LIFE LONG

17 Bevacizumab Sulle basi molecolari fornite dal 1997 in avanti ci devono oggi stupire gli studi clinici e le 3 indicazioni del Bevacizumab? Criticità: NO Cosa significa post progressione? Nessuno ci spiega nel TML il tipo, il volume e l organo di progressione Sospensione del Bevacizumab quando siamo nel caso di: 1) microenvironment resistance ruolo degli esosomi (Rab27a)???, resistant carcinoma associated fibroblasts (CAFs)??? 2) microenvironment independent tumor growth misura del flusso e densità vascolare intratumorale??? Bobrie et al. Cancer Res, 2012 Koontongkaew et al., Journal of Cancer, 2013

18 Bevacizumab Let s come back to the Lab Boehm et al. Nature, 1997

19 Bevacizumab Predictive factors Investigated determinants: KRAS, BRAF and p53 mutational status; P53 and thrombospondin-1 tissue expression; VEGF epithelial and stromal expression; Microvascular density VEGF and VEGFR SNPs VEGF plasma levels Ellis, ASCO 2010

20 VEGF C/T SNP: a retrospective experience BEVACIZUMAB GROUP T/T (N=29) median PFS: 7.5 months C/T (N=60) median PFS: 10.5 months C/C (N=22) median PFS: 12.8 months Logrank test p= CONTROL GROUP T/T (N=25) median PFS: 8.6 months C/T (N=55) median PFS: 8.2 months C/C (N=27) median PFS: 8.0 months Logrank test p= Loupakis et al. ESMO 2009

21 Prospective evaluation of candidate SNPs of VEGF/VEGFR pathway Prospective validation trial in mcrc pts treated with first-line FOLFIRI+ BV to detect a HR for PFS of 1.7 for VEGF rs T/T compared to C- variants Four-hundred-twenty-four pts included. At a median follow up of 24 months, median PFS was 10.5 months. At the univariate analysis, no differences in PFS according to VEGF rs C/T variants were observed (p=0.38). Among analyzed SNPs, only VEGFR2 rs C- variants (n=118) were associated to shorter PFS compared to TT (n=306) (HR: 1.40 [95%CI: ], p=0.015). In the multivariate model, this association retained significance (HR: [95%CI: ], p=0.012), that was lost by applying multiple testing correction. Conclusions: This prospective experience failed to validate the hypothesized predictive impact of VEGF rs variants. Loupakis et al. ASCO 2012

22 Bevacizumab Let s come back to the Lab Boehm et al. Nature, 1997

23 Bevacizumab Il microambiente è il DRIVER del Bevacizumab Studi sul microambiente dovrebbero moltiplicarsi, ve ne sono pochi, è molto difficile condurli e potenziarli statisticamente per l alto numero di variabili Bevacizumab inutile in adiuvante, perché? E assente il driver di efficacia Il concetto di Time Related Efficacy presente nello studio americano adiuvante (NSABP C-08) non è altro che l implementazione dei dati molecolari discussi e rinforza il concetto di mantenimento e utilizzo in post-progressione in caso di malattia presente anche microscopica Allegra et al. JCO, 2010

24 mab anti EGFR: Caratteristiche, Meccanismo d azione, vantaggi selettivi Cetuximab IgG 1 mab T1/2: 5-7 giorni, somministrazioni settimanali, ogni 2 settimane possibili Affinità recettoriale EGFR: 0.30 nm Proteina Chimerica: Domini costanti di una molecola IgG umana combinati con regioni variabili murine attraverso una fusione trangenica dei geni immunoglobulinici Panitumumab IgG 2 mab Completamente umanizzato: T1/2: 3,6 10,9 giorni, somministrazioni settimanali, ogni 2 wks, 3 wks?? Affinità recettoriale EGFR: 50 pm Innesto all interno di una struttura umana, di regioni CDR umane, selezionate per il riconoscimento specifico dell antigene scelto Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001

25 mab anti EGFR: Caratteristiche, Meccanismo d azione, vantaggi selettivi Principale Classico Meccanismo d azione Cetuximab/Panitumumab e EGFR Legame sul dominio III di una tethered segfr molecule Migliore inibizione classica sul dominio: Panitumumab Panitumumab Panitumumab biologicamente perfetto sul dominio Diverso significato biologico/molecolare Li et al., Cancer Cell, 2005

26 CETUXIMAB L imperfezione come qualità Cetuximab 1) Minore affinità di legame con EGFR (rispetto al Panitumumab) con EGFR 2) Interazione e sensibilità al microambiente 3) Maggiore possibilità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi (ordine del 2-3%) 4) Minore emivita 1) Maggiore variabilità di bersaglio 2) Legami stabili e scindibili solo con degradazione 3) Utilizzato meccanismo antitumorale ADCC Ottima Qualità Bio/Oncologica 4) Maggiore versatilità molecolare (Dose Intensity, Tossicità)

27 PANITUMUMAB L iperselettività come qualità 1) Altissima affinità di legame con EGFR 2) Rapida internalizzazione e assente downregulation proteolitica del complesso EGFR/Mab Panitumumab 3) Minore possibilità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi (max 1%) 4) Maggiore emivita 1) Interazione con recettori con mutazioni specifiche e diverse da quelle inibite dal Cetuximab Ottima e differente 3) Ritardo di acquisizione delle resistenze Qualità Bio/Oncologica 4) Rapidità d azione (Duillard, ESMO 2012)

28 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB Internalizzazione del complesso recettore EGFR /Cetuximab e downregolation della EGFR espressione EGFs e TGF-α Endosoma PH da 7 5 Scissione Riespressione EGFR Trasporto EGFR al nucleo e attivazione DNA-PK (DNA riparo) Effetto proliferativo degli EGFs e segfr Cetuximab Ferguson et al., 2003 Shiqing et al., Cancer Cell, 2005 Dittmann et al., J Biol Chem, 2005 Endosoma PH da 7 5 Lisosoma Downregulation EGFR (fisica e proteolitica) Nessun effetto proliferativo segfr

29 Quali altri meccanismi d azione? PANITUMUMAB Internalizzazione del complesso recettore EGFR /Panitumumab e downregolation della EGFR espressione Rapida internalizzazione Assenza di degradazione lisosomiale Downregulation di EGFR (fisica e non proteolitica) Possibilità di riespressione sulla membrana di EGFR Assenza di inibizione DNA-Protein Kinasi di riparo attivata dal trasporto intranucleare di EGFR (meccanismo d azione cruciale per la RT) Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol Messersmith et al., Clin Cancer Res, 2007

30 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Internalizzazione del complesso recettore/mab e impatto sul clivaggio proteolitico di EGFR Downregulation proteolitica di EGFR / minore espressione EGFR su membrana Assente downregulation proteolitica di EGFR / inalterata espressione EGFR su membrana - +/- By EGFR ubiquitination and degradation and using Src kinase CETUXIMAB/ EGFR PANITUMUMAB/ EGFR Sebbene l EGFR downregulation è un meccanismo di incremento di efficacia, il perdurare di tale pathway potrebbe comportare resistenza Imai et al., Nature Review, 2006 Lu et al., Cancer Res, 2007

31 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Citotossicità complemento/dipendente (CDC/CDCC) e citotossicità cellulare Ab dipendente (ADCC) CDC (complementdependent cytotoxicity ): Dopo il legame del mab, il fattore del complemento interagisce con la regione costante CH2 del mab la quale porta all attivazione della cascata proteolitica classica del complemento formando i membraneattack complexes (MAC) per la lisi delle cellule tumorali Imai et al., Nature Review, 2006

32 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Citotossicità complemento/dipendente (CDC/CDCC) e citotossicità cellulare Ab dipendente (ADCC) CDCC (complementdependent cell- mediated cytotoxicity ): C3b generato durante la CDC reazione funziona come una opsonina per facilitare fagocitosi e citolisi attraverso l interazione con il C3b recettore su macrofagi e NK Imai et al., Nature Review, 2006

33 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB Citotossicità complemento/dipendente (CDC/CDCC) e citotossicità cellulare Ab dipendente (ADCC) ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity): Macrofagi e cellule NK vengono reclutate e interagiscono con la regione CH3 del mab attraverso il loro FcγRIIIa espresso. Le cellule tumorali ricoperte da mab e cellule immunitarie sono fagocitate dai macrofagi o vengono citolisate dalle NK Regolazione neg effettuata da FcγRIIb sempre espresso dai macrofagi Imai et al., Nature Review, 2006

34 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Citotossicità complemento/dipendente (CDC/CDCC) e citotossicità cellulare Ab dipendente (ADCC) IgG1 e IgG3 possono attivare la pathway classica del complemento e interagire con Fcγ recettori; Non particolarmente le IgG2. In particolare IgG4 non possono attivare la via del complemento CDC/CDCC e ADCC: Cetuximab CDC/CDCC e ADCC: Panitumumab OK/OK NI/NO Ci sono dati preclinici forti che suggeriscono CDC/CDCC e ADCC come importanti meccanismi d azione antitumorali Rivera et al., Acta Oncologica, 2008 Lo et al., AACR-NCI-EORTC Int Conf Mol Targets Cancer Ther, 2003

35 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Inibizione dei recettori mutati o disregolati (differenti mutazioni e disregolazioni inibite) Untethered Monomers : Cetuximab previene la formazione di tali forme (vii) riducendo il legame dei ligandi ad alta affinità sia sul dominio I che III anche con un cambio di conformazione sterica Cetuximab inibisce la forma viii dell EGFR attraverso il legame FabVH/Dominio I EGFR e prevenendo il dominio II dalla conformazione sterica necessaria per la dimerizzazione Li et al., Cancer Cell, 2005

36 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Blocco eterodimerizzazione tra EGFR/IGF-1R e blocco della via di trasduzione del segnale di IGF-1R L attivazione di IGF-1R attraverso l eterodimerizzazione EGFR/IGF-1R e la conseguente espressione di Survivina media la resistenza al Gefitinib nelle NSCLC cells H460: Cellule resistenti al gefitinib Cetuximab/Panitumumab impediscono tale eterodimerizzazione bloccando anche tutta la via a valle di IGF-1R con affinità e modalità differente Morgillo et al., Clin Cancer Res, 2007 Karamouzis et al., Trends Mol Med, 2006

37 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Blocco eterodimerizzazione tra EGFR/PDGFR e blocco della via di trasduzione del segnale di PDGFR-β Cetuximab inibisce eterodimerizzazione naturale EGFR/PDGFR-β a dosi crescenti proporzionalmente all espressione di PDGFR-β Cellule UM-UC5 overesprimenti PDGFR-β sono resistenti al Cetuximab probabilmente per spiazzamento mab dal recettore; Panitumumab meccanismo elettivo vista la sua più alta affinità recettoriale Brown et al., AACR meeting, 2006 Ingram et al., Curr Mol Med, 2006 Karamouzis et al., JAMA, 2007 Black et al., Urologic Oncology, 2007

38 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Blocco eterodimerizzazioni tra EGFR/IGF-1R e EGFR/PDGFR-β rappresentano una VIA COMUNE Blocco eterodimerizzazione tra EGFR/Recettori per Molecole Ormonali e blocco trasduzione del segnale ormonale indiretto PELP1/MNAR Modulatori attività ormonale estrogenica Karamouzis et al., JAMA, 2007 Gururaj et al., Clin Cancer Res, 2006

39 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB/PANITUMUMAB Blocco eterodimerizzazione tra EGFR/Recettori per Molecole Ormonali e blocco trasduzione del segnale ormonale indiretto Ormonoresistenza Cetuximab Panitumumab Blocco eterodimerizzazione potrebbe significare restituita ormonoresponsività (Ca mammella / Ca prostata) Jakobovits et al., Handb Exp Pharmacol, 2008 Gadducci et al., Crit Rev Oncol Hematol, 2006 Ross et al., Cancer Metastasis Rev, 2005

40 Quali altri meccanismi d azione? CETUXIMAB Modificazione della matrice extracellulare Meccanismo ADCC Cetuximab induce infiltrazione macrofagica del tumore 1 TAM: Macrofagi Tumore Associati (1) Degradazione delle metallo-proteinasi di matrice richieste per l adesione e metastatizzazione delle cellule tumorali Panitumumab: nessuna modificazione ECM Assente ADCC Kim et al., Clin Cancer Res, 2006 Frieze et al., Ann Pharm, 2006 Shih et al., J. Cancer Mol, 2006

41 Riassumendo CETUXIMAB VS PANITUMUMAB Meccanismi d azione misconosciuti non da inibizione classica della pathway di EGFR Cetuximab Panitumumab Internalizzazione del recettore SI SI (+ radido) Dowregulation EGFR fisica SI SI (+ rapido) Dowregulation EGFR proteolitica SI NO (vantaggio resistenze acquisite) Inibizione DNA PK (riparo DNA) SI (vantaggio RT) CDC/CDCC SI NI (IgG2 non particolarmente attive nell attivare complemento) NO ADCC SI NO Inibizione recettori mutati o disregolati SI SI Blocco EGFR dimerizzazione con IGF- Reale SI Multitargets 1R, PDGFR, Rec. Ormonali Azione anche MI Interazione con matrice extracellulare SI NO Non è Multitargets No azione su MI SI (diversa > Affinità affinità) Rec Peculiarità di funzione

42 Cosa spiegano tali meccanismi d azione? Cetuximab e Panitumumab sono 2 risorse da sfruttare con intelligenza e ancora tanto da studiare Non sono farmaci in concorrenza ---- Potrebbe essere cruciale una selezione di pazienti anche sulla competenza del complemento o su forme particolari del recettore di EGFR vii, vi, viii per la scelta farmacologica e/o decisione di linea terapeutica Cetuximab viste le caratteristiche biologiche neoplastico/specifiche e microambientali è allo stesso modo del Bevacizumab un ottimo candidato ad essere studiato in mantenimento e post-progressione Cetuximab a fallimento di Panitumumab: un opzione non da scartare, potenzialmente efficace su più target Panitumumab a fallimento di Cetuximab: un opzione non da scartare Imai et al., Nature Review, 2006 Helbling et al., Ann Oncol, 2007

43 Mutation in the EGFR extracellular domain Cetuximab-resistant cells from the highly sensitive human mcrc cell line DiFi (which is wild-type for KRAS, BRAF and PI3K and has an amplification of EGFR) These cells continuously treated with cetuximab. Five months after beginning treatment, was isolated DiFi-derived cetuximabresistant clones (DCR) (DCR 7, DCR 9 and DCR 10) Montagut et al, Nature Medicine, Jan 2012

44 Mutation in the EGFR extracellular domain No detect mutations in KRAS, BRAF or PIK3CA or loss of PTEN expression in the DCR clones Viability and EGFR signaling in the DCR clones were effectively decreased by treatment with the antibody panitumumab Montagut et al, Nature Medicine, Jan 2012

45 Mutation in the EGFR extracellular domain Acquired EGFR ectodomain mutation (S492R) that prevents cetuximab binding and confers resistance to cetuximab In Cells carrying the S492R mutation, only panitumumab blocked the activation of EGFR Comparison of the abilities of cetuximab and panitumumab to interact with WT EGFR and the S492R EGFR mutant in vitro Montagut et al, Nature Medicine, Jan 2012

46 Mutation in the EGFR extracellular domain Clinical Phase Examination pre- and post-therapy specimens from ten individuals with mcrc who experienced disease progression after a prior response to cetuximab with chemotherapy Detection the S492R mutation in two subjects. The detection of the acquired EGFR S492R mutation led investigators to offer him panitumumab according to the approved monotherapy schedule Montagut et al, Nature Medicine, Jan 2012

47 Cetuximab come terapia di mantenimento della risposta nel mcrc Concettualmente, perchè no? Biologicamente, assolutamente si: - Malattia colorettale policlonale ed eterogenea - Farmaco interagisce con il microambiente come il Bevacizumab - Approvato e strutturato per altre patologie Fattibilità, si: -Con qualche stratagemma Eppure il mantenimento non è formalmente strutturato

48 ERBITUX + chemioterapia a base di platino (Studio EXTREME) Disegno dello studio Mantenimento Studio multicentrico, di fase III, randomizzato (n=442) Chemioterapia a base di platino + ERBITUX (n=222) Chemioterapia a base di platino (n=220) ERBITUX fino alla progressione di malattia o tossicità inaccettabile Chemioterapia a base di platino Cisplatino 100 mg/m 2 O carboplatino AUC 5, giorno 1 5-FU 1000 mg/m 2 /giorno, giorni 1 4 cicli di 3 settimane, fino a 6 cicli ERBITUX Dose iniziale di 400 mg/m 2 poi 250 mg/m 2 ogni settimana Vermorken et al. New Engl J Med 2008;359:

49 EXTREME: Overall survival 1.0 Survival probability months 10.1 months Chemotherapy only HR [95%CI]: 0.80 [ ] p= Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008;359:

50 Cetuximab come terapia di mantenimento della risposta nel mcrc Almeno 4 strong evidences in altri tumori che il mantenimento è utile Nessun dato strutturato sul mcrc su quanto potrebbe aggiungere tale strategia Considerando che del Cetuximab/Panitumumab: -Non conosciamo i meccanismi di non risposta specie nei K-RAS WT -Non sappiamo la eventuale sequenzialità -Non sappiamo stratificare biologicamente i pazienti -Non conosciamo ruolo in mantenimento e Post progressione Let s come back to the Lab Mecca et al., Eur J Dermatol, 2012 Mesia et al., Ann Oncol, 2013 Colucci et al., Oncology 2010 Jensen et al., Cancer 2011 Argiris et al., JCO 2010

51 Cetuximab come terapia post-progressione Strategia terapeutica ottimale nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico K ras wild type: cetuximab in associazione con FOLFIRI seguito dal FOLFOX +/- cetuximab. Studio Multicentrico del GOIM (Prot.2906 CAPRI )

52 Metastatic wt KRAS CRC *FOLFIRI + CETUXIMAB PD *FOLFIRI+Cetuximab until PD FOLFOX+Cetuximab until PD R A N D O M I Z A T I O N FOLFOX + CETUXIMAB FOLFOX Sangue basale per la determinazione dei polimorfismi di EGF, EGFR e FCγ EGFR Plasma per lo studio di 100 proteine microambintali coinvolte nelle risposta e nella resistenza al cetuximab

53 Aflibercept: Come superiamo la resistenza alla terapia anti VEGF?

54 Aflibercept: Come superiamo la resistenza alla terapia anti VEGF? Aflibercept is a recombinant fusion protein which acts as a decoy receptor that binds to: - Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A), VEGF-B and placental growth factor (PIGF-1 and 2) - Binding sequences from VEGF receptors 1 and 2

55 Aflibercept: Come superiamo la resistenza alla terapia anti VEGF? - Expression of VEGFR1-2 on tumors, vessels, and macrophages is high - svegfr1 expression in plasma is high. - Expression of NRP1 on tumor cells is also high such as PIGF1 and 2 - Expression of various other angiogenic molecules, including IL-8, bfgf, PDGF-BB, PDGF-C, VEGF-C, and VEGF-D. Lambrechts D et al. JCO 2013;31:

56 GI Cancer Updates VELOUR Study Author: J Tabernero et al Reviewed by: Dr. Scott Berry Date posted: October 27,

57 Study Design N=1200 Primary Outcome:OS Aflibercept 4 mg/kg IV, day 1 + FOLFIRI q2 weeks R mcrc Previous Oxaliplatin Based Tx FOLFIRI q2 weeks

58 RESULTS FOLFIRI FOLFIRI+ AFLIBERCEPT p-value Response Rate (%) P= PFS/TTP (median, mos) P= OS (median, mos) HR=0.82 P= Van Cutsem D et al. JCO

59 Overall Survival: Patients with or without Prior Treatment with Bevacizumab - ITT Population Placebo/ FOLFIRI Median (mos) N = 614 Aflibercept/FOLFIR I Median (mos) N = 612 P-value for interaction All Patients Prior BEV No Yes P= Interaction between treatment arm and prior bevacizumab factor was not significant at the 2-sided 10% level (p = ). Improvement in OS was consistent regardless of prior treatment with bevacizumab Van Cutsem D et al. JCO

60 Aflibercept: Un Farmaco studiato bene!!! ---per ora--- Prova di principio: SI Studi di fase preclinica e clinica con PK e PD: SI Studi di interazione e di sinergismo molecolare con IRI e OX: Si Studio di interazione con OX non è così schiacciante!!!! ASCO 2010 Studi di fase II e III prima e seconda linea: SI (vd AFFIRM Trial) Wang et al. Med. Oncol. 2012

61 Aflibercept: Cosa manca? Studi in mantenimento e post progression: in vitro e preclinici in vivo. Perché non iniziare da subito? Ricordiamoci che la storia del Beva mantenimento e post-progressione è iniziato concettualmente nel 1997 Studi di combinazione con altri antiangiogenetici (i.e. Inibitori Neuropilina 1 -NRP-1-)

62 Conclusioni