HPV DNA Test: applicazioni attuali

Transcript

1 QUALITA E INNOVAZIONE NELLA PREVENZIONE E DIAGNOSI PRECOCE DEL CARCINOMA DEL COLLO DELL UTERO 4 aprile 2014 HPV DNA Test: applicazioni attuali S. Costa

2 3 Grandi eventi nella prevenzione del Cervico Carcinoma:

3 3 Grandi eventi nella prevenzione del Cervico Carcinoma: 1941: Nascita della prevenzione secondaria: LO SCREENING CITOLOGICO 1996: Ruolo definito dell HPV nella genesi del cancro cervicale (IARC) 2006: La prevenzione primaria: I VACCINI

4 Il Pap test rappresenta la pietra miliare dello screening

5 SCREENING CERVICO CARCINOMA REGIONE EMILIA-ROMAGNA Inizio Ca. Invasivi Report Ca. Invasivi 48% Microinvasivi

6 Andamento dell incidenza del carcinoma invasivo della cervice dopo 10 anni di screening nella Regione Emilia Romagna casi I 160 casi 48% % stadio IA; Evidente anticipazione diagnostica del carcinoma clinico con conseguente ulteriore riduzione della mortalità. Incidenza carcinomi invasivi cervicali screening RER

7 Limiti della prevenzione secondaria- Pap test Un test importante e imperfetto In presenza di CIN2 + sensibilità specificità 60 % 80 % (metanalisi di 45 studi, in IARC, 2008)

8 10,000 10,000 women undergoing Screening

9 50

10 Conventional Pap smear Sensitivity 60% 20 CIN 2-3 left

11 3 Grandi eventi nella prevenzione del Cervico Carcinoma: 1941: 1941: Nascita della della prevenzione secondaria: LO LO SCREENING CITOLOGICO 1996: Ruolo definito dell HPV nella genesi del cancro cervicale (IARC) 2006: 2006: La La prevenzione primaria: I I VACCINI

12 LA RIVOLUZIONE NELLO SCREENING

13 L introduzione del test per la ricerca di HPV oncogeni nella pratica clinica si fonda sul ruolo necessario delle infezioni persistenti da HPV per lo sviluppo delle lesioni cervicali.

14 Dalla Morfologia

15 Dalla Morfologia

16 Dalla Morfologia Alle basi molecolari del Carcinoma

17 Il razionale clinico è la dimostrata maggior sensibilità dell HPV test rispetto alla citologia

18 Rispetto al pap test Maggior Sensibilità ( >90%)

19 Rispetto al pap test Maggior Sensibilità ( >90%) Elevato Valore Predittivo Negativo (VPN)

20 Rispetto al pap test Maggior Sensibilità ( >90%) Elevato Valore Predittivo Negativo (VPN) Maggior riproducibilità: HPV test è binario: Neg/Pos

21 Rispetto al pap test Maggior Sensibilità ( >90%) Elevato Valore Predittivo Negativo (VPN) Maggior riproducibilità: HPV test è binario: Neg/Pos Pap test ha 6 categorie

22 Mentre il Pap test ha 6 categorie: 1. ASC-US 2. ASC-H 3. AGC 4. LSIL 5. HSIL 6. Carcinoma

23 Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials Guglielmo Ronco, Joakim Dillner, K Miriam Elfström, Sara Tunesi, Peter J F Snijders, Marc Arbyn, Henry Kitchener, Nereo Segnan, Clare Gilham, Paolo Giorgi-Rossi, Johannes Berkhof, Julian Peto, Chris J L M Meijer, and the International HPV screening working group* Published online November 3,

24 Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials Guglielmo Ronco, Joakim Dillner, K Miriam Elfström, Sara Tunesi, Peter J F Snijders, Marc Arbyn, Henry Kitchener, Nereo Segnan, Clare Gilham, Paolo Giorgi-Rossi, Johannes Berkhof, Julian Peto, Chris J L M Meijer, and the International HPV screening working group* Published online November 3, HPV-based screening provides 60 70% greater protection against invasive cervical carcinomas compared with cytology.

25 COSA E HPV DNA TEST NON E UN TEST VIROLOGICO

26 COSA E HPV DNA TEST NON E UN TEST VIROLOGICO E UN TEST ONCOLOGICO

27 COSA E HPV DNA TEST NON E UN TEST VIROLOGICO E UN TEST ONCOLOGICO NON FORNISCE UNA DIAGNOSI

28 COSA E HPV DNA TEST NON E UN TEST VIROLOGICO E UN TEST ONCOLOGICO NON FORNISCE UNA DIAGNOSI NON INDICA UNA SCELTA TERAPEUTICA.

29 ma indica il RISCHIO : I. ATTUALE (di avere ora) II. FUTURO (di sviluppare un domani) Una Lesione

30 L HPV test aumenta l efficacia dello screening mediante una più accurata stratificazione del rischio rispetto alla sola citologia.

31 Citologia esfoliativa come test di screening Ogni classe citologica, anche negativa negativa, comporta il rischio rischio di CIN 2+

32 RISCHIO ATTUALE : Pap Vs HPV C. Clavel Pap test HPV test Rischio assoluto di CIN 3 *Neg Neg 5/4401 (0,11%) *Neg POS 29/501 (5,8%) N.Bulkmans ** Neg Neg 1/2175 (0,36%) **Neg POS 4/62 (6,4%) *Clavel C, Cancer 2004, **Bulkmans NWJ Br J Cancer 2005

33 Negative cytology: Risk of CIN 3+

34 RISCHIO FUTURO CIN 3+ Incidence rate

35 RISCHIO FUTURO CIN 3+ Incidence rate

36 Diagnostica di laboratorio dell infezione da HPV 19% JNCI % 26% ~14% Rischio assoluto di sviluppare CIN3+ in donne con citologia normale alla baseline e positive a diversi genotipi di HPV Pari al 26% a 12 anni con HPV 1t6 pos.

37 HPV TEST

38 Screening con HPV test : Sensibilità >95% solo 1 CIN 2-3 rimasto

39 A un modello di RISCHIO assoluto o relativo con riconosciute incertezze In quanto..

40 PREVALENZA DI HPV AD ALTO RISCHIO HPV test: Limitata specificità anni 8-10%

41 Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials Guglielmo Ronco, Joakim Dillner, K Miriam Elfström, Sara Tunesi, Peter J F Snijders, Marc Arbyn, Henry Kitchener, Nereo Segnan, Clare Gilham, Paolo Giorgi-Rossi, Johannes Berkhof, Julian Peto, Chris J L M Meijer, and the International HPV screening working group* Published online November 3, Data of large-scale randomised trials support initiation of HPV-based screening from age 30 years and extension of screening intervals to at least 5 years.

42 Modello Classico PAP test COLPOSCOPIA BIOPSIA MIRATA Limitata sensibilità Elevata specificità

43 Nuovo modello 1 livello Elevata Sensibilità Test molecolare Minore Specificità 8-12% positività

44 Nuovo modello 1 livello Elevata Sensibilità Test molecolare Bassa Specificità 8-12% positività NO Elevata Sensibilità COLPOSCOPIA Bassa Specificità

45 La colposcopia, per l elevata sensibilità e la bassa specificità, non rappresenta il triage ottimale PERFORMANCE di Pap test e HPV DNA test anni anni Sensibilità Invio colpo. Sensibilità Invio colpo. Pap test (riferimento) HPV DNA test , Studio Italiano NTCC; Ronco G. et al

46 È necessario utilizzare un triage con test molto Specifico Health Tecnology Assessment (HTA), 2012

47 Nuovo modello 1 livello Test molecolare Pap test Elevata Specificità 2 livello

48 la colposcopia rappresenta il test di 3 livello

49 Nuovo modello 1 livello Test molecolare 2 livello Pap test Colposcopia Biopsia 3 livello Sorveglianza

50 Tematiche emergenti nel passaggio dalla citologia di screening alla citologia di triage. Health Tecnology Assessment (HTA), 2012

51 1) Elevato numero di falsi positivi soprattutto nelle giovani (Limitata Specificità) Health Tecnology Assessment (HTA), 2012

52 PREVALENZA DI HPV AD ALTO RISCHIO NELLE DONNE CON CITOLOGIA NEGATIVA 8-10%

53 Per l elevata positività lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei anni; al di sotto di tale fascia resta raccomandato lo screening citologico Health Tecnology Assessment (HTA), 2012

54 Pap test di II livello diverso approccio alla lettura della citologia

55 Pap test di II livello diverso approccio alla lettura della citologia Pap test di II livello è diagnostico: deve distinguere i veri dai falsi positivi

56 Pap test di II livello diverso approccio alla lettura della citologia Pap test di II livello è diagnostico: deve distinguere i veri dai falsi positivi E necessaria una rimodulazione delle categorie diagnostiche.

57 2) HPV DNA come test primario: Positività raddoppiata rispetto al pap test Health Tecnology Assessment (HTA), 2012

58 PREVALENZA DI HPV AD ALTO RISCHIO NELLE DONNE CON CITOLOGIA NEGATIVA 8-10%

59 È necessario utilizzare un triage con test molto Specifico Health Tecnology Assessment (HTA), 2012

60 La colposcopia, per la bassa specificità, non rappresenta il triage ottimale PERFORMANCE di Pap test e HPV DNA test anni anni Sensibilità Invio colpo. Sensibilità Invio colpo Pap test (riferimento) HPV DNA test

61 La colposcopia, per l elevata sensibilità e la bassa specificità, non rappresenta il triage ottimale PERFORMANCE di Pap test e HPV DNA test anni anni Sensibilità Invio colpo. Sensibilità Invio colpo Pap test (riferimento) HPV DNA test Studio Italiano NTCC; Ronco G. et al

62 La colposcopia, per l elevata sensibilità e la bassa specificità, non rappresenta il triage ottimale PERFORMANCE di Pap test e HPV DNA test anni anni Sensibilità Invio colpo. Sensibilità Invio colpo. Pap test (riferimento) HPV DNA test , Studio Italiano NTCC; Ronco G. et al

63 Il test di triage raccomandabile è citologia la A differenza del Pap test di screening, il Pap test di triage deve aumentare la specificità dello screening diminuendo i falsi positivi

64 Pap test di II livello diverso approccio alla lettura della citologia Pap test di II livello è diagnostico: deve distinguere i veri dai falsi positivi E necessaria una rimodulazione delle categorie diagnostiche.

65 E IL CLINICO? il compito del colposcopista sarà facilitato?

66 REVISONE DEL RUOLO E DELLA DIAGNOSTICA COLPOSCOPIA

67 Minor numero di colposcopie less is more

68 Minor numero di colposcopie Maggior tasso di patologia

69 Minor numero di colposcopie Maggior tasso di patologia Maggior accuratezza diagnostica

70 FARE BIOPSIE RANDOM AI 4 QUADRANTI? Pretorius et al. Low Gen Tr Dis 2012;16:

71 Biopsia Random Limiti dello studio di Pretorius et al. Low Gen Tr Dis 2012;16: Non gold standard chirurgico

72 Biopsia Random Limiti dello studio di Pretorius et al. Low Gen Tr Dis 2012;16: Non gold standard chirurgico Le biopsie mirate e quelle random erano raccolte nello stesso contenitore!!

73 Biopsia Random Limiti dello studio di Pretorius et al. Low Gen Tr Dis 2012;16: Non gold standard chirurgico Le biopsie mirate e quelle random erano raccolte nello stesso contenitore! Non è possibile stabilire quale biopsia era diagnostica per CIN3+

74 Minor numero di colposcopie Maggior tasso di patologia Maggior accuratezza diagnostica Maggior expertise (C.Q. periodici, seminari.)

75 IFCCP Bulletin, 1998 Colposcopy: from art to science Sideri M, Costa S, Terzano P

76 Dal 2001 nella RER si tengono CORSI, SLIDE SEMINAR, INCONTRI SUL NUOVO RUOLO DELLA COLPOSCOPIA QA sessions the registered colposcopists log-in, classify a posted set of colpophotographs for colposcopic impression visibility of the squamocolumnar junction need for biopsy and selection of biopsy site, and receive on line a set of personal feedback data Colposcopy seminars personal communication of individual test results presentation of overall test results interactive review of slides Potential developments

77 ESPERIENZA DELLA REGIONE EMILIA-ROMAGNA

78 TRIAGE DELLE ASC US

79 HPV test nel triage di ASCUS *gruppo molto eterogeneo,età variabile (18-70 aa)

80 HPV test nel triage di ASCUS *gruppo molto eterogeneo,età variabile (18-70 aa) *Frequenza elevata: ~50% di tutti i Pap test anormali

81 HPV test nel triage di ASCUS *gruppo molto eterogeneo,età variabile (18-70 aa) *Frequenza elevata: ~50% di tutti i Pap test anormali * 5-10 % CIN 2-K2

82 HPV test nel triage di ASCUS *gruppo molto eterogeneo,età variabile (18-70 aa) *Frequenza elevata: >50% di tutti i Pap test anormali (dati RER) * 5-10 % CIN 2-K2 * 70-90% non hanno lesioni!!!

83 ASCUS In un programma di screening ASCUS comprende più del 40-50% dei CIN 2-3 diagnosticati alla istologia

84 Costa S. et al., Current Medical Research & Opinion Volume 27, Number 3 March 2011 N 1047 cases 2011 Informa U K Ltd

85 Flow diagram of the study: 1047 cases

86 4

87 4 74

88 4 74

89 HPV TEST : FOLLOW-UP DELLE PAZIENTI TRATTATE PER CIN 2-32

90 75% Declino della mortalità per cervico-carcinoma Programmi di screening Diagnosi e terapia dei precursori (CIN2-3) Diagnosi e terapia delle lesioni invasive in stadi iniziali

91 Andamento del Carcinoma delle cervice uterina in Italia ed in Europa Incidenza media/ in Italia 9,7 in Emilia-Romagna 8,0 Incidenza media/ in Europa 11,2 Italian Network of Cancer Registries Work Group. Italian cancer figures - Report Incidence, mortality and estimates. Epidemiol Prev 2006; 30: J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani, DM Parkin. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5. version 2.0, IARCPress, Lyon, (last accessed June 2006)

92 Incidenza Lesioni Precancerose in Emilia Romagna S. Ferretti, Ferrara, CIN 2 x CIN II - tassi x CIN 3 x CIN III-IS - tassi x

93 Perché il Follow-up dopo terapia per CIN % delle donne sottoposte a terapia consevativa per CIN presentano una Persistenza/Recidiva/Progressione Melnikow J, McGahan C, Sawaya GF, Ehlen T, Coldman A.Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after treatment: long-term follow-up from the British Columbia Cohort Study.. J Natl Cancer Inst May 20; 101(10): Epub 2009 May 12

94 Perché il Follow-up dopo terapia per CIN % delle donne sottoposte a terapia consevativa per CIN presentano una Persistenza/Recidiva Melnikow J, McGahan C, Sawaya GF, Ehlen T, Coldman A.Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after treatment: long-term follow-up from the British Columbia Cohort Study.. J Natl Cancer Inst May 20; 101(10): Epub 2009 May 12 In Inghilterra, il 16% delle ~2,400 donne che ogni hanno sviluppano un carcinoma invasive sono state trattate per CIN Soutter WP, Sasieni P, Panoskaltsis T. Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer Apr 15; 118(8):

95 Terapia conservativa CIN Adeguato Follow-up

96 Problemi del Follow-up Limitata attendibilità del Pap test: 40% di falsi positivi 20% di falsi negativi Costa S et al., Gynecol Oncol, 2003;90: Cristiani P et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007

97 Problemi del Follow-up Limitata attendibilità del Pap test: 40% di falsi positivi 20% di falsi negativi Elevato numero di controlli Costa S et al., Gynecol Oncol, 2003;90: Cristiani P et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007

98 Problemi del Follow-up Limitata attendibilità del Pap test: 40% di falsi positivi 20% di falsi negativi Elevato numero di controlli Default delle Pazienti (20-40%) Costa S et al., Gynecol Oncol, 2003;90: Cristiani P et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007

99 Follow-up of patients conservatively treated for CIN2-3 in the organised screening programme of the Emilia-Romagna Region of Italy Paolo Cristiani, Maria De Nuzzo, Silvano Costa, Sonia Prandi, Dino Davi, Marco Turci, Patrizia Schincaglia, Licia Caprara, Franco Desiderio, Marilena Manfredi, Massimo Farneti,, Natalina Collina, Fabio Falcini, Pier Giorgio Dataro, Priscilla Sassoli de Bianchi, Lauro Bucchi EJOGRB, % F-U F U adeguato 60% F-U F U inadeguato

100 FOLLOW UP dopo trattamento La maggior parte delle recidive si osservano nei primi due anni dal trattamento

101 DTECTION RATE BY TIME The detection rate was : 3.2% at the first visit, 2.1% at the second visit, 0.4% at the third visit, 0.2% at the fourth visit 1 FU 2 FU 3 FU 4 FU

102 Pazienti con persistente positività HPV DNA hanno Pers./Rec. di CIN (Nagay, Gynecol Oncol Paraskevaidis, Ostet Gynecol 2001)

103 Pazienti con persistente positività HPV DNA hanno Pers./Rec. di CIN (Nagay, Gynecol Oncol Paraskevaidis, Ostet Gynecol 2001) HPV test ha elevato valore predittivo negativo (VPN) (Jain, Gynecol Oncol 2001)

104 HPV test e Pap test nel F.U. coni HPV DNA test Positivo HPV DNA test Negativo Persistenza Recidiva No rec/per. ELEVATA SENSIBILITA ELEVATO NPV

105 Persistenza/Recidiva di lesione associata a persistente riscontro di HR- HPV DNA in 252 pazienti CIN 2-3 OR 29 per Pers./Rec. di lesione, associata a persistente positività per HR-HPV DNA

106 PERSISTENZA/RECIDIVA DI LESIONE E GENOTIPI VIRALI Nel Follow-up delle pazienti trattate conservativamente il test virale mostra: Valore Predittivo Negativo di HR-HPV DNA test Valore Predittivo Positivo in funzione dei genotipi virali

107 Follow-up: Importanza del Genotipo HPV nella Persistenza/Recidiva CIN Persistenza Virale HPV 16/ 18 Pers./Rec. CIN 82.4% HPV 31, 33,35, 45, 52, % HPV 39, 51, 56, 59, 68, 26, 53, 66, % Venturoli et al ; J. Med Vir. 2008;80:1434

108 PERSISTENZA/RECIDIVA CIN F.U. con Pap test & HPV DNA test Rischio CIN Predittività di CIN del Pap test di screening 1 Pap- HC- 0,2 Pap- HC+ 16 Pap+ HC+ 72 AdenoCa. alla Bx. Con Pap neg. Barr-Am A et al., Gynecol Oncol 2003; 91:149:53

109 PERSISTENZA/RECIDIVA CIN F.U. con Pap test & HPV DNA test Rischio CIN Predittività di CIN del Pap test di screening 1 Pap- HC- 0,2 Pap- HC+ 16 Pap+ HC+ 72 AdenoCa. alla Bx. Con Pap neg. Barr-Am A et al., Gynecol Oncol 2003; 91:149:53

110 Test HPV DNA nel follow-up delle pazienti trattate per CIN Maggior sensibilità dei test 2. Maggior campliance 3. Minor disagio per le pazienti 4. Minori costi Debarge, Gynecol Oncol 2003

111 IL PROBLEMA DELL ADENOCARCINOMA IN SITU

112 L incidenza di AIS e AdCa. è drasticamente aumentata negli ultimi decenni da: Test HPV e prevenzione del carcinoma della cervice uterina. Elsevier; Milano, 2009 A cura di It. HPV Study Group

113 COMPLESSITA TERAPIA AIS Terapia Conservativa (Conizzazione) INSUCCESSI per Persistenza /Recidiva: FIGO: Isterectomia: Extrafasciale/ Radicale 50-80% in margini positivi 20-40% in margini negativi

114 COMPLESSITA TERAPIA AIS Molte Pz. con AIS sono in età riproduttiva e desiderano mantenere la fertilità Isterectomia inadeguata

115 COMPLESSITA TERAPIA AIS Molte Pz. con AIS sono in età riproduttiva e desiderano mantenere la fertilità Isterectomia inadeguata Conizzazione come alternativa all isterectomia

116 COMPLESSITA TERAPIA AIS Molte Pz. con AIS sono in età riproduttiva e desiderano mantenere la fertilità Isterectomia inadeguata Conizzazione come alternativa all isterectomia Necessità di Adeguato Follow Up per la diagnosi precoce persistenza/recidiva

117 STUDIO MULTICENTRICO Gynecologic Oncology (2012) Factors predicting the outcome of conservatively treated adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: An analysis of 166 cases Costa S, Venturoli S, Negri G, Sideri M, Preti M, Pesaresi M, Falasca A, Barbieri D, Zerbini M, Santini D, Sandri MT, Ghiringhello B, Caroppo Venturini N, Syrjänen S, Syrjänen K. Gynecol Oncol. 2012;124(3): CENTRI PARTECIPANTI: Bologna, Ospedale S. Orsola-Malpighi Milano, Istituto Europeo Oncologia Torino, Ospedale S. Anna Bolzano, Ospedale Centrale

118 HPV TEST Vs. Pap test/colposocpia nel di F.U. A.I.S FATTORI PREDITTIVI DI RECIDIVA OR 95%CI Limite più basso 95%CI Limite più alto Significatività (p<0.05) Età (>35 anni) p=0.480 Pap-test anormale p=0.125 HR-HPV positivo p=0.001 Colposcopia normale p=0.901

119 HPV TEST Vs. Pap test/colposocpia nel di F.U. A.I.S FATTORI PREDITTIVI DI PROGRESSIONE OR 95%CI Limite più basso 95%CI Limite più alto Significatività (p<0.05) Età (>35 anni) Pap-test anormale HR-HPV positivo Colposcopia normale p= p= p= p=0.167

120 CONCLUSIONI 1. HPV test positivo è indicativo di un rischio significativo di recidiva e progressione 2. HPV test + Pap test performance migliore 3. Limitato ruolo della colposcopia

121 Grazie

122 L INCREMENTO DI AIS/AdCa è presumibilmente associato a : 1) Aumento delle infezioni da HPV 2) Limiti di Pap test e Colposcopia nella diagnosi delle lesioni ghiandolari Sede e topografia delle lesioni ghiandolari Difficoltà nell identificazione delle lesioni ghiandolari