LA DIAGNOSI DI DIABETE

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1 LA DIAGNOSI DI DIABETE Michele Muggeo*, Riccardo C. Bonadonna ** Il diabete mellito sta registrando un incremento di incidenza e prevalenza in tutto il mondo. Questa "pandemia" di diabete, con il carico di complicanze specifiche e aspecifiche che comporta, rappresenta una vera sfida per i sistemi sanitari, per la società, per i pazienti e per i loro familiari. Una importante misura di prevenzione delle complicanze associate al diabete è la diagnosi della malattia in forma certa e in tempi precoci. Vengono riesaminati i criteri diagnostici e classificatori delle quattro principali classi di diabete. Vengono inoltre illustrati i criteri diagnostici delle condizioni di pre-diabete, il cui riconoscimento offre l'opportunità di avviare le misure di prevenzione delle complicanze cardiovascolari del diabete ancor prima della diagnosi di diabete. Ministero o della Salute - area editoriale Parole chiave: diabete, pre-diabete, sindrome metabolica. Il diabete mellito è oggi una patologia in costante espansione in tutti e 5 i continenti (1). Le ragioni di questa "pandemia" sono molteplici e non tutte note. Fra esse, merita menzione il processo di "occidentalizzazione" dello stile di vita, con riduzione dell'attività fisica, relativo eccesso di introito calorico e conseguente induzione di sovrappeso e obesità (1). Quest'ultime sono condizioni favorenti e fattori di rischio per l'insorgenza del diabete di tipo 2 (2). Non tutto però è spiegabile con questo paradigma, perché anche il diabete di tipo 1 appare in costante crescita di incidenza e prevalenza in quei paesi in cui sono disponibili dati epidemiologici attendibili (3). All'espansione del fenomeno diabete si accompagna anche, per il diabete di tipo 2, la peculiarità, presente in maggiore o minore misura in tutti i sistemi sanitari, di un riconoscimento diagnostico insufficiente e tardivo. Considerato il fardello di complicanze macroe micro-vascolari che affliggono i pazienti diabetici, la prima misura per la prevenzione del danno d'organo consiste nel diagnosticare tempestivamente la presenza della malattia in * Professore Ordinario di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo; Divisione di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale Civile Maggiore; Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche, Sezione di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Università di Verona ** Professore Associato di Endocrinologia; Divisione di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Ospedale Civile Maggiore; Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biomediche, Sezione di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Università di Verona.

2 modo da approntare tutte le misure terapeutiche atte alla prevenzione delle complicanze specifiche e non specifiche. In questo contesto può essere utile una revisione dei criteri che definiscono il diabete, ne permettono la diagnosi e ne identificano il tipo. A questo proposito, si segnala che due sono le fonti più esaurienti e autorevoli, l'american Diabetes Association (ADA) (4; 5) e la World Health Organization (WHO) (6). Cosa è il diabete Il termine diabete mellito indica un insieme di malattie metaboliche, diverse fra loro per eziopatogenesi, caratterizzate da iperglicemia e da disturbi multipli del metabolismo glucidico, lipidico, proteico e ionico. In ogni caso gradi variabili di difetti di azione e secrezione insulinica debbono essere presenti perché si manifesti l'iperglicemia (4; 6). Il diabete presenta complicanze specifiche sia acute sia croniche, oltre a complicanze aspecifiche. Il diabete si può manifestare con la sintomatologia tipica di polidipsia, poliuria, calo ponderale, polifagia, annebbiamento della vista. Gli episodi più severi possono portare alla chetoacidosi o al coma iperosmolare, due condizioni associate ad aumento significativo di morbilità e mortalità. In molti altri casi il decorso della malattia è insidioso, il paziente non riferisce sintomatologia tipica, e solo la misura della glicemia porta alla diagnosi. In casi siffatti, la severità dell'iperglicemia e la sua durata possono essere sufficienti ad aver già provocato danni tessutali e/o d'organo (7). Questi annoverano principalmente retinopatia, nefropatia, neuropatia e alterazioni osteoarticolari specifiche. Inoltre, i pazienti diabetici sono a rischio molto elevato di cardiopatia ischemica, cerebrovasculopatia e vasculopatia periferica. Speciale menzione spetta a quella summa di varie complicanze diabetiche specifiche e non specifiche che è il piede diabetico. Chi è diabetico L'Adulto Le revisioni relativamente recenti dei criteri diagnostici di diabete dell'american Diabetes Association e dell'who sono concordi nell'indicare 3 condizioni in cui il medico può porre diagnosi di diabete (4; 6) (tabella 1). Tabella 1. Criteri diagnostici per il diabete mellito (4; 6). Basta uno solo dei 3 criteri per porre diagnosi. Per glicemia si intende la concentrazione di glucosio nel plasma. Criteri Diagnostici del Diabete Mellito 1 Corteo sintomatologico del diabete più glicemia > 11.1 mmol/l (200 2 Glicemia a digiuno > 7.0 mmol/l (126 in almeno 2 occasioni 3 Glicemia 2 ore dopo ingestione di carico orale di glucosio (75 g) > 11.1 mmol/l (200 in almeno 2 occasioni

3 La prima condizione riguarda il paziente con quadro clinico tipico e florido e con una glicemia, indifferentemente misurata a digiuno o dopo pasto, uguale o maggiore di 11.1 mmol/l (200. La seconda condizione riguarda il paziente in cui si riscontrano, in almeno 2 occasioni differenti, glicemie a digiuno eguali o maggiori di 7 mmol/l (126 ). La terza condizione è peculiare del paziente che, pur non rientrando in nessuna delle 2 condizioni precedenti, presenta, in almeno 2 occasioni differenti, glicemie eguali o maggiori di 11.1 mmol/l ( ' dopo carico orale di glucosio (OGTT), eseguito con l'ingestione di 75 g di glucosio dissolti in soluzione acquosa. La Donna in Gravidanza È possibile che il diabete venga riscontrato per la prima volta durante la gravidanza, configurando la condizione di diabete gestazionale. Esiste però a questo proposito una discordanza di criteri diagnostici fra WHO e ADA (4; 6) (tabella 2). Per il WHO, fatti salvi i casi in cui la diagnosi di diabete sia già sostenuta dalle glicemie a digiuno, la donna in gravidanza che abbia glicemie uguali o maggiori di 7.8 mmol/l ( ' dopo OGTT standard di 75 g è affetta da diabete (6). Viene fortemente raccomandata l'esecuzione dell'ogtt tra la 24 e la 28 settimana di gravidanza. La tendenza largamente prevalente in Italia è di seguire i criteri dell'american Diabetes Association (8), che differiscono da quelli del WHO (6). La diagnosi può essere posta anche in caso di iperglicemia a digiuno nel range diabetico. Se le glicemie a digiuno sono nel range non diabetico, si procede con ulteriori accertamenti. È previsto lo screening con minicarico di glucosio (50 g per os) fra la 24 e la 28 settimana di gravidanza, da anticipare alla settimana in presenza di fattori di rischio per diabete (4). Le donne che 60' dopo il minicarico abbiano glicemia uguale/superiore a 7.8 mmol/l (140 vengono rivalutate con un carico orale di glucosio di 100 g, la cui durata deve essere di 180', con prelievi ogni ora. E' diabetica la donna che abbia almeno 2 glicemie al di sopra di valori soglia indicati nella tabella 2. In alternativa al carico orale da 100 g, può essere eseguito un OGTT di 75 g di 2 ore di durata, con prelievi ogni ora, i cui valori diagnostici sono identici ai tempi corrispondenti dell'ogtt di 100 g e comunque diversi dai valori usati dal WHO (tab. 2). Tabella 2. Diagnosi di diabete gestazionale con l'ogtt. Criteri diagnostici dell'who (WHO) (6) e dell'american Diabetes Association (ADA) (4). I criteri dell'ada sono quelli attualmente in uso in Italia (8). Diagnosi di Diabete Gestazionale con l'ogtt WHO ADA Glicemia OGTT 75 g OGTT 75 g* OGTT 100 g* A digiuno --- > 5.3 mmol/l* ( >10.0 mmol/l* (180 > 5.3 mmol/l* (95 >10.0 mmol/l* ( >7.8 mmol/l (140 >8.6 mmol/l* (155 >8.6 mmol/l* ( >7.8 mmol/l* (140 * Almeno due delle soglie glicemiche devono essere riscontrate per porre diagnosi di diabete gestazionale

4 Il Bambino In questi anni si sta verificando un impressionante aumento della prevalenza di sovrappeso e obesità anche in età pediatrica (9), con punte di entità drammatica negli Stati Uniti, in particolare nelle etnie Afro-Americana e Messicana-Americana (10). Questa diffusione dell'obesità sta causando la comparsa del diabete di tipo 2 (vide infra) anche in età pediatrica (11-13), precedentemente colpita quasi solo dal diabete di tipo 1 (vide infra) e da alcune forme di diabete a eziologia genetica nota. Pertanto, e in contrasto a qualche anno fa, quanto di seguito viene riferito al diabete di tipo 2 assume rilevanza anche per gli individui in età evolutiva. I Tipi di Diabete L'attuale classificazione ha fatto giustizia degli approcci precedenti, basati su criteri clinici scarsamente definiti (4; 6). La ratio dell'attuale classificazione è l'eziologia della malattia (4; 6) (tab. 3), e permette di riconoscere 4 classi di diabete: il diabete di tipo 1, il diabete di tipo 2, gli altri tipi di diabete, e il diabete gestazionale. Tabella 3. Classificazione eziologica del diabete mellito. Classe di diabete Definizione Sottotipi Diabete di tipo 1 Distruzione beta-cellulare, in genere deficit insulinico assoluto Autoimmune Idiopatico Diabete di tipo 2 tipi di diabete Difetti di secrezione insulinica quasi sempre con un importante contributo da parte dell'insulinoresistenza Forme di diabete (escludendo il diabete di tipo 1) a eziologia nota Multipli (cfr. tab. 4) Diabete gestazionale Intolleranza al glucosio, la cui insorgenza e/o diagnosi avvengono durante la gravidanza Il Diabete di Tipo 1 Il diabete di tipo 1 ha come causa necessaria e sufficiente la distruzione beta-cellulare, che di norma conduce a un deficit insulinico assoluto (4; 6). All'interno di questa categoria, la varietà più comune, ma non unica, è quella in cui la beta-cellula muore per processi di apoptosi innescati da meccanismi auto-immuni. Questo tipo di diabete pertanto ha la caratteristica di mostrare autoanticorpi circolanti nei confronti di vari antigeni beta-cellulari, i più notevoli dei quali sono gli anticorpi anti-insulina, anti GAD65 (decarbossilasi dell'acido glutammico) e anti IA2 (una tirosin-fosfatasi di membrana). Frequente è l'associazione con altre endocrinopatie autoimmuni (tireopatie, ecc.), vitiligine, morbo celiaco, e altre patologie a patogenesi autoimmune. Si riconoscono oggi diversi loci genetici di suscettibilità al diabete di tipo 1 autoimmune, ma predominante rimane il ruolo di alcuni alleli di suscettibilità/protezione del sistema HLA. Alla varietà autoimmune si affianca la varietà idiopatica, in cui la distruzione beta-cellulare non può essere ricondotta a meccanismi di tipo auto-immune e la cui eziologia è sconosciuta. A questa classe probabilmente appar-

5 tiene anche il cosiddetto "diabete di tipo 1 fulminante", descritto dagli autori giapponesi (14-16). Il Diabete di Tipo 2 Il diabete di tipo 2 è di gran lunga la più comune forma di diabete (17), ed è il risultato di difetti di secrezione insulinica quasi sempre con un importante contributo da parte dell'insulino-resistenza (6). Ancora oggi, l'eziologia esatta di questo tipo di diabete è sconosciuta, anche se predisposizione genetica e ambiente esercitano ruoli importanti, ma variabili da individuo a individuo. Nel nostro paese, la grande maggioranza di questi pazienti sono in sovrappeso, anche se meno del 50% sono obesi (cioè con BMI>30 kg/m 2 ) (18). L'età mediana alla diagnosi è nel sesto decennio di vita (2; 17). Tipicamente non vi è assoluto bisogno di insulina, quantunque frequentemente, per brevi periodi o permanentemente in seguito a "esaurimento" beta-cellulare, si renda necessaria la terapia insulinica per il controllo delle alterazioni metaboliche (4; 6). È largamente accettata l'idea che la classe "diabete di tipo 2" è eterogenea e abbraccia diversi e distinti tipi di diabete, la cui specifica eziopatogenesi potrà sperabilmente essere svelata in un futuro abbastanza prossimo. Pertinente a questo tipo e al diabete di tipo 1 è il LADA/NIRAD (ove LADA è acronimo di Latent Autoimmune Diabetes of the Adult e NIRAD è acronimo di Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) (19-21). Si tratta di pazienti che vengono clinicamente diagnosticati come affetti da diabete di tipo 2, ma mostrano una veloce evoluzione verso la necessità di trattamento insulinico (22). Presentano inoltre lo stesso tipo di anticorpi circolanti osservati nel diabete di tipo 1 autoimmune. Nel nostro paese questi pazienti rappresentano all'incirca il 4% di coloro che vengono diagnosticati come affetti da diabete di tipo 2 (23) (accessibile a: o2004.pdf). Criteri clinici e bioumorali già segnalati, oltre a criteri fenotipici e genetici aiutano a distinguere questo tipo di diabete dal diabete di tipo 2 propriamente detto. Tipi di Diabete Questa classe comprende una lunga lista di tipi di diabete, per i quali l'eziologia è nota (4; 6) (tab. 4). Difetti genetici, malattie del pancreas esocrino, endocrinopatie, farmaci diabetogeni e sostanze chimiche tossiche per la beta-cellula, infezioni virali, malattie autoimmuni e sindromi genetiche complesse sono raccolti in questa classe, la quale però, dal punto di vista epidemiologico, rappresenta nel suo insieme solo una piccola percentuale del numero totale di pazienti affetti da diabete. È opportuno richiamare l'attenzione sul Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) (4; 6). È un diabete che insorge in genere in età evolutiva o giovanile, caratterizzato da trasmissione di tipo autosomico dominante e che non richiede trattamento insulinico. Se ne riconoscono almeno 6 tipi a eziologia genetica nota, i più frequenti dei quali sono il MODY2, da lesione genetica della glucochinasi, e il MODY3, da lesione genetica del Fattore Nucleare Epatico 1 (HNF-1 ). Anche in Italia è possibile in centri specializzati la diagnosi genetica di questi due tipi di MODY, che potrebbero colpire fino all'1-2% di pazienti correntemente diagnosticati come affetti da diabete di tipo 2. Il Diabete Gestazionale Questo tipo diabete è rappresentato da qualsivoglia grado di intolleranza al glucosio, la cui insorgenza e/o diagnosi avvengano durante la gravidanza (4; 6). La definizione è valida indipendentemente dal tipo di trattamento (dieta/esercizio fisico insulina) e dal fatto che il diabete persista anche dopo la gravidanza. È un problema presente nel 4-7% delle gravidanze (8). Si noti che un peggioramento della tolleranza al glucosio è fenomeno che si verifica normalmente in tutte le gravidanze nel terzo trimestre.

6 Tabella 4. Le entità cliniche componenti la classe Tipi di Diabete. Tipi di Diabete Difetti genetici di funzione betacellulare Difetti genetici di azione insulinica Malattie del pancreas esocrino Endocrinopatie Farmaci o sostanze chimiche diabetogene Cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY3) Cromosoma 7, glucochinasi (MODY2) Cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY1) Cromosoma 13, IPF-1 (MODY4) Cromosoma 17, HNF-1 beta(mody5) Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6) DNA Mitocondriale Insulino-resistenza tipo A Lepreconismo Sindrome di Rabson-Mendenhall Diabete lipoatrofico Pancreatite Trauma/pancreatectomia Neoplasia Fibrosi cistica Emocromatosi Pancreopatia fibrocalcolotica Acromegalia Sindrome e Morbo di Cushing Glucagonoma Feocromocitoma Ipertiroidismo Somatostatinoma Aldosteronoma Vacor Pentamidina Acido nicotinico Glucocorticoidi Ormoni tiroidei Diazossido Agonisti beta-adrenergici Tiazidici Difenilidantoina alfa-interferone

7 Infezioni Forme rare di diabete immuno-mediato Sindromi genetiche talvolta associate a diabete Il Pre-Diabete Entrambe le classificazioni del WHO e dell'ada individuano un'area intermedia fra il diabete e la normale omeostasi del glucosio (4; 6) (tabella 5). Quest'area è denominata alterata omeostasi del glucosio (Impaired Glucose Regulation, IGR, o Impaired Glucose Homeostasis, IGH), ed è dall'ada esplicitamente indicata come pre-diabete, intendendo con questo termine una condizione di rischio molto elevato di Rosolia congenita Citomegalovirus Sindrome dell uomo rigido ( stiff-man ) Anticorpi anti-recettore insulinico Sindrome di Down Sindrome di Klinefelter Sindrome di Turner Sindrome di Wolfram Atassia di Friedreich Corea di Huntington Sindrome di Laurence-Moon-Biedl Distrofia miotonia Porfiria Sindrome di Prader-Willi evolvere verso il diabete, in particolare il diabete di tipo 2. Le attuali conoscenze ci confermano che nella storia naturale del diabete questo è un passaggio obbligato (24). Inoltre, studi clinici di intervento hanno dimostrato che questa è una condizione di rischio modificabile (25; 26). Infine, è riconosciuta come una condizione di rischio cardiovascolare (27). Una ulteriore condizione, che può o può non essere concomitante con l'alterata omeostasi del glucosio, è la Sindrome Metabolica. Tabella 5. Alterata omeostasi del glucosio secondo i criteri del WHO (6) e dell'ada (4). In entrambe le classificazioni l'alterata omeostasi del glucosio è presente quando sia presente IFG e/o IGT. Alterata glicemia a digiuno (Impaired Fasting Glucose, IFG) Ridotta tolleranza al glucosio (Impaired Glucose Tolerance, IGT) Alterata Omeostasi del Glucosio WHO Glicemia a digiuno fra 6.1 e 6.9 mmol/l (110 e 125 Glicemia fra 7.8 e 11.0 mmol/l (140 e ore dopo OGTT standard ADA Glicemia a digiuno fra 5.5 e 6.9 mmol/l (100 e 125 Glicemia fra 7.8 e 11.0 mmol/l (140 e ore dopo OGTT standard

8 È questa un'aggregazione, non necessariamente completa, di 4 entità patobiologiche nello stesso individuo: l'obesità viscerale, la dislipidemia aterogenica, l'alterata pressione arteriosa e l'alterata omeostasi del glucosio (28). Si riconosce nell'insulino-resistenza una (o la) base biologica comune a questa concentrazione di fenotipi diversi nello stesso individuo (28; 29). fenotipi clinici sono frequentemente presenti nell'individuo con Sindrome Metabolica. Fra questi ricordiamo l'iperuricemia (30), gli iperandrogenismi (31), l'epatopatia steatotica non alcolica (32). La maggiore rilevanza clinica della Sindrome Metabolica consiste nel suo essere un potente e diffuso fattore di rischio di aterosclerosi e di eventi cardiovascolari (33; 34). Considerata la sua stretta connessione con l'insulino-resistenza e con l'alterata omeostasi del glucosio, non è sorprendente che la Sindrome Metabolica sia anche un importante fattore di rischio di diabete di tipo 2 (35), tanto da poter essere essa stessa considerata uno stato di prediabete. Chi è affetto da Alterata Omeostasi del Glucosio L'alterata omeostasi del glucosio è configurata dalla presenza, isolata o associata, di alterata glicemia a digiuno (IFG) o di ridotta tolleranza al glucosio (IGT). Secondo i criteri WHO, l'ifg è caratterizzata da una glicemia fra 6.1 e 6.9 mmol/l (110 e 125. L'IGT invece richiede l'esecuzione di un OGTT standard e il riscontro di una glicemia fra 7.8 e 11.0 mmol/l (140 e ' dopo l'ingestione del carico (tab. 5). L'ADA condivide i criteri WHO per l'igt. Invece, considera affetto da IFG chi abbia glicemia a digiuno fra 5.6 e 6.9 mmol/l (100 e 125 (tab. 5). I risvolti epidemiologici, fisiopatologici e clinici di questa estensione della fascia di IGT verso glicemie a digiuno più basse non sono ancora ben note. Chi è affetto da Sindrome Metabolica Esistono numerosi criteri diagnostici per la Sindrome Metabolica. Ognuno di essi, ovviamente, finisce per individuare segmenti diversi della popolazione generale. I criteri che meglio si prestano a una immediata applicazione clinica sono quelli proposti dal National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) (28) (tab. 6). Sulla base della proposta dell'atp III, è possibile stimare che la prevalenza della Sindrome Metabolica nella popolazione italiana non diabetica con età superiore ai 40 anni sia intorno al 20% (30). In generale, le stime di prevalenza ottenute in studi di popolazioni occidentalizzate oscillano fra il 20 e il 30% (36). I criteri dell'atp III sono stati molto di recente riesaminati e modificati dall'international Diabetes Federation (37) (accessibile a: tasyndrome_definition.pdf), con soglie diagnostiche decisamente più basse per obesità viscerale e glicemia a digiuno. Questa revisione porterà di certo a includere un numero maggiore di individui nella diagnosi di Sindrome Metabolica. I risvolti epidemiologici, fisiopatologici e clinici di questa "estensione" della Sindrome Metabolica sono ancora sconosciuti.

9 Tabella 6. Diagnosi clinica della Sindrome Metabolica secondo i criteri proposti da NCEP ATP III (28). Presenza di 3 o più tratti fra: 1. Obesità addominale (circonferenza vita) a. Uomini >102 cm b. Donne >88 cm 2. Trigliceridi >1.7 mmol/l ( Colesterolo-HDL a. Uomini <1.03 mmol/l (40 b. Donne <1.3 mmol/l (50 4. Pressione Arteriosa >130/ 85 mm Hg 5. Glicemia a digiuno >6.1 mmol/l(110

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