Dal quartetto letale alla sindrome metabolica. Osservazioni sull importanza clinica di questa sindrome

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1 Dal quartetto letale alla sindrome metabolica. Osservazioni sull importanza clinica di questa sindrome Federico Vancheri, Antonio Burgio, Rossana Dovico Vol. 98, N. 3, Marzo 2007 Pagg Riassunto. La sindrome metabolica consiste in un aggregazione di fattori di rischio per malattie cardiovascolari e diabete, il cui elemento patofisiologico unificante si ritiene comprenda soprattutto l insulino resistenza. Si pensa che l importanza della sindrome consista nel rappresentare un semplice strumento clinico per individuare i soggetti che a lungo termine hanno un elevato rischio di eventi cardiovascolari o di diabete. Tuttavia, le opinioni sull importanza clinica della sindrome sono discordanti. Vi sono incertezze sulla sua definizione, sull esistenza di un unico elemento patofisiologico comune, sul rischio determinato dalla sindrome nel suo complesso rispetto a quello dei suoi singoli elementi costitutivi, e sulla capacità predittiva rispetto a quella degli algoritmi comunemente utilizzati, come quello di Framingham e il Diabetes Risk Score. Abbiamo esaminato la letteratura corrente. I risultati di questa analisi indicano che tutte le definizioni della sindrome metabolica sono incomplete oppure ambigue e che alla base vi è probabilmente più di un solo meccanismo patofisiologico, anche se la insulino-resistenza e la iperinsulinemia sembrano le più importanti; il rischio associato alla sindrome è inferiore alla somma di quello dei singoli fattori di rischio che la definiscono, e la sua predittività di futuri eventi cardiovascolari o diabete è inferiore a quella degli usuali algoritmi. Sebbene sia importante per comprendere i meccanismi patofisiologici dell aggregazione dei fattori di rischio cardiovascolare, il suo impiego come sindrome clinica non sembra giustificato. Parole chiave. Diabete, fattori di rischio cardiovascolare, insulino resistenza, iperinsulinemia, sindrome metabolica. Summary. From deadly quartet to metabolic syndrome. An analysis of its clinical relevance. The metabolic syndrome denotes a clustering of specific risk factors for both cardiovascular disease and type 2 diabetes, whose underlying pathophysiology is believed to include insulin resistance. It has been widely reported that the syndrome is a simple clinical tool to identify people at high long term risk of cardiovascular disease and diabetes. However, its clinical importance is under debate. There are substantial uncertainties about the clinical definition of the syndrome, as to whether the risk factors clustering indicates a single unifying disorder, whether the risk conferred by the condition as a whole is higher risk than its individual components, and whether its predictive value of future cardiovascular events or diabetes is greater than established predicting models such as the Framingham Risk Score and the Diabetes Risk Score. We undertook an extensive review of the literature. Our analysis indicates that current definitions of the syndrome are incomplete or ambiguous, more than one pathophysiological process underlies the syndrome, although the combination of insulin resistance and hyperinsulinemia are related to most cases; the risk associated with the syndrome is no greater than that explained by the presence of its components, and the syndrome is less effective in predicting the future development of cardiovascular events and diabetes than established predicting models. Although the syndrome has some importance in understanding the pathophysiology of cardiovascular and diabetes risk factors clustering, its use as a clinical syndrome is not justified by current data. Key words. Cardiovascular risk factors, diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, metabolic syndrome. Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale S.Elia, Caltanissetta. Pervenuto il 6 febbraio 2007.

2 F. Vancheri, A. Burgio, R. Dovico: Osservazioni sull importanza clinica della sindrome metabolica 193 Introduzione Negli ultimi vent anni alcune ipotesi hanno indicato, spesso con dati robusti, un elemento unificante all origine delle malattie cardiovascolari. L ipotesi fetale 1 e il disagio socio economico in età infantile 2 sono state proposte per spiegare l insorgenza di ipertensione arteriosa e diabete, con evoluzione verso gli eventi cardiovascolari in età adulta. Tuttavia, queste ipotesi, per quanto attraenti e fondate su accurate osservazioni, hanno avuto un successo limitato, probabilmente perché è molto difficile correggere le alterazioni che ne costituiscono la base (sviluppo fetale e condizioni economiche) e di conseguenza hanno scarso interesse per le industrie dei farmaci. Viceversa, la sindrome metabolica deve gran parte del successo alla possibilità di prevenire l evoluzione verso le malattie cardiovascolari con modifiche dello stile di vita, ma anche, soprattutto, alla possibilità di costituire l obiettivo di interventi farmacologici attraverso la correzione dell insulino resistenza. Attualmente viene qualificata «sindrome metabolica» l associazione di fattori di rischio cardiovascolare quali: obesità di tipo centrale, dislipidemia caratterizzata da aumento dei trigliceridi e riduzione del colesterolo HDL, alterato metabolismo glicidico e ipertensione arteriosa, che comporta un elevato rischio di malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2, e che ha una stretta relazione con la resistenza insulinica 3-8. Tale aggregazione viene considerata un entità patologica autonoma poiché la coesistenza di questi fattori di rischio in uno stesso individuo è molto più frequente di quanto accadrebbe se la loro distribuzione fosse soltanto casuale 9,10. Secondo l opinione corrente l importanza clinica di tale sindrome consiste nella possibilità di identificare precocemente i soggetti ad alto rischio di malattie cardiovascolari o diabete, quando ancora è possibile implementare efficaci misure di prevenzione e terapie 11. Tuttavia, molti problemi connessi con la definizione della sindrome, con l importanza relativa dei singoli componenti e con il ruolo dell insulino resistenza, rendono dubbia la sua importanza clinica e la sua esistenza come entità autonoma. In particolare, non è chiaro se vi sia una base patofisiologica che giustifichi la scelta dei criteri per la diagnosi, se la sindrome derivi da un unica alterazione patologica, se il rischio asso- ciato alla sindrome sia maggiore della somma dei suoi componenti e se l aggregazione degli elementi che la definiscono abbia un più elevato potere predittivo rispetto ad altre associazioni di fattori. La storia La ricerca di teorie unificanti per spiegare i fenomeni fisici e biologici sembra una caratteristica del pensiero umano. Anche nella pratica quotidiana tendiamo spesso ad attribuire i segni e i sintomi a un unica patologia che possa spiegare le diverse manifestazioni cliniche. La sindrome metabolica soddisfa pienamente questa esigenza perché comprende gran parte dei fattori di rischio cardiovascolare e identifica un elemento unificante costituito dall insulino resistenza. Sebbene il concetto di sindrome metabolica sia relativamente recente, le osservazioni e gli studi sull aggregazione dei fattori di rischio cardiovascolare sono molto più vecchi. Negli anni 20 era stata evidenziata l associazione di ipertensione, iperglicemia e gotta 12 e una ridotta sensibilità all insulina in alcuni pazienti diabetici 13, caratteristica questa che costituì la base per osservazioni antropometriche che portarono, alcuni anni dopo, alla identificazione dei due tipi di diabete 14. Il primo riferimento a un aggregazione di alterazioni metaboliche analoghe a quella della sindrome metabolica viene spesso attribuito a un articolo pubblicato in Italia alla fine degli anni In realtà, gli autori descrivono sei pazienti con iperlipemia, diabete non chetonurico e obesità, osservando gli effetti favorevoli di una dieta a basso contenuto in carboidrati e confermando gli stretti rapporti tra queste alterazioni metaboliche. Viene anche ipotizzato che in quei pazienti la iperlipemia possa essere legata a insulino resistenza 15bis. Soltanto a metà degli anni 80 queste osservazioni, assieme ad accurati rilievi epidemiologici, vengono unificate e nel 1985 la dottoressa Michaela Modan, dell Università di Tel Aviv, identifica la iperinsulinemia come l elemento patofisiologico comune per spiegare la frequente associazione tra ipertensione arteriosa, obesità e ridotta tolleranza glicidica 16. Tuttavia questo articolo non ebbe grande rilievo, mentre osservazioni sostanzialmente analoghe, pubblicate da Gerald Reaven tre anni dopo, sono ancora oggi considerate la prima descrizione della sindrome metabolica 17. Studi successivi confermarono il ruolo fondamentale dell insulino resistenza come elemento comune a tutti i principali fattori di rischio coronarico 18, anche se una diversa lettura degli studi epidemiologici e clinici ha portato a opinioni contrastanti 19. Però, l aggregazione di resistenza insulinica, alterazioni metaboliche e ipertensione arteriosa appariva così strettamente associata alla mortalità cardiovascolare da essere denominata «quartetto letale» 20, con una chiara connotazione apocalittica. La reale patogenesi della sindrome rimaneva ignota e per un certo tempo questa associazione di fattori di rischio è stata indicata come sindrome X 21 distinguendola con l aggettivo metabolica dalla sindrome X cardiaca, costituita da una malattia dei piccoli vasi miocardici.

3 194 Recenti Progressi in Medicina, 98, 3, 2007 Ma, poiché non tutti gli elementi della sindrome sono metabolici, è sembrato appropriato anche il termine di sindrome da insulino resistenza 22.Sino ad allora, tuttavia, questi studi costituivano soprattutto un interessante spiegazione patofisiologica di un fenomeno osservato frequentemente, cioè l associazione di più fattori di rischio cardiovascolare nello stesso individuo. In quegli anni, quasi tutti gli studi di ricerca sulla sindrome utilizzavano propri criteri per definirla clinicamente. Un importante cambiamento avviene alla fine degli anni 90, quando un gruppo di lavoro dell OMS 23 inserisce questi dati in una definizione di sindrome metabolica che può essere utilizzata in ambito clinico per identificare soggetti ad elevato rischio di eventi cardiovascolari e di diabete. In tal modo, osservazioni patofisiologiche divengono sindrome clinica. Poco dopo, il National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (ATP III), nell ambito di un ampia revisione del rischio cardiovascolare connesso con la dislipidemia, semplifica i criteri della definizione per migliorarne l utilizzazione nella pratica clinica 3. Anche l American Heart Association e il National Heart, Lung, and Blood Institute sostengono l utilità dei criteri ATP III 4. Più di recente, l International Diabetes Federation (IDF) ha recepito i criteri ATP III con poche modifiche 24 (tabella 1). I problemi L interesse per questa sindrome è aumentato notevolmente negli anni. Se si effettua una ricerca sul sito PuMed con i termini metabolic-syndrome nel titolo, si osserva che nel biennio sono stati pubblicati soltanto 7 articoli, mentre dieci anni dopo, negli anni , ve ne sono già 130 e dopo appena cinque anni, nel biennio , gli articoli assommano a La possibilità di identificare i soggetti con sindrome metabolica ha notevole importanza pratica per la prevenzione degli eventi coronarici. Infatti, secondo i criteri ATP III, più di un quinto della popolazione italiana adulta, in età anni, e un terzo di quella tra 65 e 74 anni, è affetta dalla sindrome (tabella 2) 25. Pertanto, gran parte della popolazione italiana ha un elevato rischio cardiovascolare e dovrebbe essere sottoposta a terapia. Per questo motivo è importante chiarire se i parametri utilizzati per la definizione siano in grado di identificare correttamente tutti i soggetti con la sindrome metabolica e di distinguerli da quelli non affetti. Tabella 2. - Prevalenza della sindrome metabolica in Italia. Età anni Età anni Area Uomini Donne Uomini Donne Nord Ovest 19% 16% 23% 29% Nord Est 20% 18% 27% 34% Centro 24% 22% 29% 41% Sud e Isole 26% 29% 33% 44% Da: Atlante Italiano delle Malattie Cardiovascolari, II edizione, It Heart J 2004; 5 (suppl 3): 49S-92S 25. Tabella 1. Criteri clinici per identificare i soggetti con sindrome metabolica. OMS ATP III IDF Diabete, alterata glicemia a digiuno, ridotta tolleranza glicidica o insulino resistenza (clamp euglicemico) (*) più due delle seguenti: obesità centrale rapporto vita-fianchi >0,9 uomini >0,85 donne e/o BMI >30 trigliceridi 150 mg/dl e/o HDL <35 mg /dl PA 140/90 microalbuminuria (**) Almeno tre delle seguenti: circonferenza vita 102 cm (uomini) 88 cm (donne) trigliceridi 150 mg/dl HDL <40 mg /dl, uomini HDL <50 mg /dl, donne PA 130/ 85 glicemia a digiuno 110 Circonferenza vita 94 cm (uomini) 80 cm (donne) più due delle seguenti: trigliceridi 150 mg/dl oppure terapia specifica HDL <40 mg/dl, uomini HDL <50 mg/dl, donne oppure terapia specifica PA sistolica 130 oppure PA diastolica 85 oppure terapia antipertensiva glicemia 100 mg/dl oppure diabete noto (*) Insulino resistenza definita come captazione di glucosio al di sotto del quartile più basso della popolazione di riferimento; (**) microalbuminuria: escrezione urinaria di albumina >20 μg/min, oppure rapporto albumina /creatinina 30 mg/g creatinina urinaria; WHO: World Health Organization, dati da rif. 23; ATP III: Adult Treatment Panel III, dati da rif. 3; IDF: International Diabetes Federation, dati da rif. 24

4 F. Vancheri, A. Burgio, R. Dovico: Osservazioni sull importanza clinica della sindrome metabolica 195 Chiarire, cioè, se tale sindrome sia un entità autonoma con rischio cardiovascolare superiore a quello attribuibile alla somma dei singoli fattori, e quindi se il suo trattamento debba essere diverso da quello dei singoli elementi che la compongono. Si considerino due uomini di 64 e 62 anni, non fumatori. Il primo ha pressione arteriosa 160/95, glicemia a digiuno 92 mg/dl, trigliceridi 185 mg/dl, colesterolo totale 205 mg/dl, colesterolo HDL 42 mg/dl e circonferenza addominale 90 cm. Nel secondo, la pressione arteriosa è 155/90, glicemia 98, trigliceridi 190, colesterolo totale 198, HDL 38 e circonferenza addominale 92. L entità del rischio cardiovascolare di entrambi è eguale (sulla base delle carte del rischio italiane il loro rischio di eventi cardiovascolari maggiori a dieci anni è tra 15 e 20%). Eppure, soltanto il secondo paziente soddisfa i criteri della sindrome metabolica (tre criteri ATP III: pressione arteriosa >130/85, trigliceridi >150 mg/dl, HDL <40 mg/dl). È evidente, però, che sulla base del rischio cardiovascolare tutti e due i soggetti andrebbero trattati allo stesso modo. In questo caso, l identificazione della sindrome metabolica non modifica l approccio terapeutico. L utilità clinica della diagnosi è quindi dubbia. D altra parte, un soggetto iperteso di 65 anni, fumatore e con glicemia a digiuno 135 mg/dl, senza altre alterazioni, ha un elevato rischio cardiovascolare (>30%), ma non rientra nella definizione di sindrome metabolica. Tali incertezze e ambiguità derivano probabilmente dal metodo utilizzato per identificare i criteri che definiscono la sindrome. Si è trattato infatti di una scelta basata sul consenso tra esperti e non su specifici studi prospettici. In termini di medicina basata sulle prove di efficacia, questo metodo comporta un livello di evidenza 4, e le raccomandazioni che ne derivano sono di grado D: i livelli più bassi di evidenza scientifica 26. La definizione di sindrome metabolica richiede la contemporanea presenza di almeno tre criteri tra quelli indicati in ciascuna definizione. In maniera inconsapevole questo numero contribuisce a dare un carattere magico (o teologico) alla sindrome. Non è chiaro, infatti, perché i criteri necessari per la diagnosi non siano due o quattro oppure tutti e cinque. Vi sono, inoltre, importanti differenze tra i criteri più frequentemente utilizzati, quelli OMS e quelli ATP III. In particolare, tra i primi il valore soglia della pressione arteriosa è più elevato rispetto ai criteri ATP III, e quindi un minor numero di soggetti sarà incluso nella definizione. Inoltre, i criteri OMS non fanno distinzione tra alterazione dei livelli di trigliceridi e di colesterolo HDL. Entrambi i gruppi che hanno prodotto le definizioni riconoscono che vi sono molti altri componenti della sindrome metabolica, oltre quelli compresi nelle definizioni. Per il gruppo ATP III, i fattori generali che compongono la sindrome sono molteplici e vengono definiti come di base (obesità addominale, inattività fisica e dieta aterogena), maggiori (fumo, ipertensione, aumento del colesterolo LDL, riduzione di quello HDL, familiarità per cardiopatia ischemica prematura) ed emergenti (ipertrigliceridemia, LDL piccole, resistenza insulinica, ridotta tolleranza glicidica e condizione proinfiammatoria e protrombotica) 4. Tuttavia, soltanto cinque di questi elementi fanno parte dei criteri che definiscono la sindrome e non è stato dichiarato con quale metodo siano stati scelti 27. Infine, non vi è alcuna regola per stabilire quale associazione di criteri utilizzare per la diagnosi. Anche se è dimostrato che alcuni dei fattori di rischio che compongono la sindrome hanno una maggiore importanza predittiva 28, ai fini diagnostici tutti hanno il medesimo peso e ciascun elemento è indipendente dagli altri. Questo determina una notevole variabilità delle aggregazioni di fattori di rischio che portano alla diagnosi. Infatti, combinando i vari criteri si può ottenere una diagnosi di sindrome metabolica in undici modi diversi quando si utilizzano le variabili dell OMS, in sedici modi con le variabili ATP III e in sei con quelle IDF. Non è noto se tutte queste combinazioni comportino il medesimo rischio cardiovascolare. Sebbene sia bene documentato che in termini generali il rischio aumenta progressivamente e in misura significativa all aumentare del numero di alterazioni dei fattori di rischio 29,30, nel caso della sindrome metabolica la definizione richiede soltanto un numero minimo di criteri. Può accadere, quindi, che un soggetto che presenta soltanto tre alterazioni metaboliche sia considerato affetto da sindrome metabolica e con un livello di rischio analogo a quello di un soggetto con alterazioni di tutti i cinque fattori di rischio. Tutti i parametri che definiscono la sindrome sono variabili biologiche continue, eppure vengono valutate come se fossero variabili dicotomiche. Ciò limita notevolmente la possibilità di definire la gravità del rischio cardiovascolare nel singolo paziente 31. Questo, infatti, dipende oltre che dalla presenza del fattore di rischio, anche dall entità della sua variazione 28, Un soggetto in modesto sovrappeso, con glicemia a digiuno 115 mg/dl e pressione 140/90, è affetto da sindrome metabolica così come un soggetto francamente obeso, diabetico e iperteso. Tuttavia il rischio di un futuro evento coronarico o cerebrovascolare è più elevato in quest ultimo. Questo aspetto è particolarmente importante perché uno degli argomenti a favore della sindrome metabolica è la possibilità di identificare in fase ancora preclinica i soggetti ad alto rischio cardiovascolare. La presenza di alterazioni anche modeste dei fattori che costituiscono la sindrome indicherebbe già un rischio elevato a lungo termine, cioè oltre i dieci anni 11. In realtà, i livelli borderline dei fattori di rischio sono responsabili soltanto di un piccolo numero di eventi, appena il 10%, mentre il 90% si verifica nei soggetti con alterazioni più marcate 35. Ciò sottolinea l importanza della valutazione quantitativa del rischio.

5 196 Recenti Progressi in Medicina, 98, 3, 2007 Altre considerazioni rendono dubbia l importanza della sindrome per identificare precocemente, sulla base di elementi clinici, individui ad alto rischio di malattie cardiovascolari e diabete. Infatti, le variabili che definiscono la sindrome non hanno un limite superiore e vengono quindi compresi anche i pazienti con diabete (WHO e IDF) oppure questi non sono esclusi esplicitamente (ATP III). Nei pazienti diabetici, il rischio cardiovascolare è così elevato che non vi è nessuna differenza di mortalità rispetto a quelli che hanno anche la sindrome metabolica 36. Pertanto, diagnosticare in un paziente diabetico una sindrome metabolica non modifica né il suo livello di rischio, né la strategia terapeutica per prevenire gli eventi cardiovascolari. Inoltre, i criteri che definiscono la sindrome metabolica includono soggetti che comunque hanno già condizioni prediabetiche, come alterata glicemia a digiuno o ridotta tolleranza glicidica, che spesso progrediscono verso il diabete 37 determinando un elevato rischio di eventi cardiovascolari 32, Pertanto la sindrome metabolica che dovrebbe predire le malattie cardiovascolari e il diabete, in parte le include nella definizione. Tra i criteri clinici che definiscono la sindrome vi sono poi alcuni problemi non risolti che possono generare valutazioni disomogenee da parte di osservatori diversi e ridurre la sensibilità e specificità diagnostica. Nelle due definizioni usate più frequentemente (WHO e ATP III), non è chiaro, ad esempio, se il valore di pressione arteriosa >130/85 debba intendersi come sistolica e diastolica entrambe al di sopra di quei valori, oppure è sufficiente che sia elevata soltanto l una o l altra. Analogamente non è specificato come considerare il paziente che aveva un alterata glicemia a digiuno e che adesso ha raggiunto un buon controllo glicemico dopo aver perduto peso, oppure come classificare il paziente iperteso con normali valori pressori durante terapia. Alcuni di questi problemi sono stati risolti nella nuova definizione IDF. Anche la misurazione della circonferenza addominale, che è un criterio comune a tutte le definizioni, pone problemi, poiché il metodo non è standardizzato e piccole differenze nei punti di repere possono provocare una notevole variabilità di risultati 41. eventi cardiovascolari 44. Tuttavia, né l insulino resistenza né l iperinsulinemia fanno parte dei criteri per definire clinicamente la sindrome, con l eccezione di quelli dell OMS. Ciò perché la determinazione diretta della resistenza insulinica è laboriosa e poco pratica, mentre l insulinemia, spesso utilizzata in alternativa, ha soltanto una modesta relazione con la resistenza insulinica 45. È quindi importante stabilire se i criteri clinici che definiscono la sindrome metabolica siano in grado di identificare correttamente i soggetti con insulino resistenza e, di converso, quanti soggetti con insulino resistenza rientrano nella definizione di sindrome metabolica. Queste relazioni possono essere ricavate dai risultati di uno studio su 443 soggetti non diabetici 46, valutati per la presenza di sindrome metabolica, secondo i criteri ATP III, e sottoposti a determinazione della resistenza insulinica con il clamp euglicemico. Tra i 91 soggetti con sindrome metabolica, 69 (76%) avevano anche un elevata resistenza insulinica e, tra i 149 soggetti con elevata resistenza insulinica, 80 (53%) non rientravano nella definizione di sindrome metabolica (tabella 3). Questi dati indicano che un quarto dei soggetti con i criteri clinici per la sindrome metabolica non presenta resistenza insulinica. Inoltre, più di metà dei soggetti in cui è dimostrabile insulino resistenza non soddisfa i criteri della definizione di sindrome metabolica. Complessivamente, i criteri clinici ATP III hanno una bassa sensibilità per individuare i soggetti con insulino resistenza, poiché ne identificano meno di un terzo 47. Tuttavia, i rapporti tra insulino resistenza e sindrome metabolica sono complessi e coinvolgono anche l iperinsulinemia. Questi sono stati studiati in un ampio gruppo di soggetti, non diabetici, di diversa età e massa corporea, utilizzando la tecnica del clamp euglicemico 48. Poco meno di metà dei soggetti erano insulino resistenti e iperinsulinemici. Di questi, un quarto mostrava soprattutto insulino resistenza con lieve o iperinsulinemia, e altrettanti, invece, iperinsulinemia con modesta insulino resistenza. Entrambi i gruppi comprendevano soggetti con sindrome metabolica ma con caratteri fenotipici differenti, particolarmente nella distribuzione della massa corporea, nel livelli dei trigliceridi, del colesterolo HDL e della pressione arteriosa. Inoltre, se l obiettivo della sindrome metabolica è la valutazione del rischio cardiovascolare, non è chiaro perché i criteri che definiscono la sindrome non comprendano elementi con riconosciuta importanza come fattori di rischio, quali: età, pregresse malattie cardiovascolari e fumo di sigaretta 42. L elemento che caratterizza l aggregazione dei fattori di rischio della sindrome è la loro stretta associazione con l insulino resistenza 43 che di per sé è un importante elemento predittivo di Tabella 3. - Relazione tra diagnosi di sindrome metabolica (criteri ATP III) e resistenza insulinica (clamp euglicemico) in 443 soggetti non diabetici. Sindrome metabolica Presenza di insulino resistenza Assenza di insulino resistenza Totale Presente Assente Totale Da Cheal KL, 2004 (rif. 46), modificato.

6 F. Vancheri, A. Burgio, R. Dovico: Osservazioni sull importanza clinica della sindrome metabolica 197 Tali risultati indicano che la resistenza insulinica e l iperinsulinemia, per quanto spesso associate, non sono manifestazioni esattamente speculari, e che la base patofisiologica della sindrome metabolica non è soltanto l insulino resistenza, né soltanto l iperinsulinemia, ma una combinazione di queste. Per valutare se l insulino resistenza sia realmente l alterazione centrale della sindrome, oppure soltanto uno degli elementi che la costituiscono, è stata utilizzata anche l analisi fattoriale, cioè un metodo di correlazione multivariata che spiega il rapporto tra un gruppo di variabili osservate (i quadri clinici della sindrome), con un più piccolo gruppo di variabili di base non direttamente misurate (eziologie), denominate fattori. Questi ultimi, anche se non direttamente misurati, sono gli elementi che danno origine alle variabili cliniche. In tal modo si può stabilire se l associazione di un gruppo di fattori di rischio cardiovascolare, osservata con una frequenza superiore a quella dovuta al caso, possa essere in relazione con un unico fattore oppure ve ne siano molteplici. Se i fattori di base sono più di uno, allora l eziologia è più complessa. Altre volte non è possibile spiegare tutta la variabilità clinica della sindrome. Tuttavia, questo tipo di analisi comporta notevoli problemi metodologici che rendono difficile l interpretazione dei risultati 49. In termini generali, è probabile che vi sia più di un elemento eziologico connesso con la sindrome. La maggior parte degli studi, infatti, mostra almeno due e spesso tre o quattro fattori alla base della correlazione tra i fattori di rischio, anche se l insulino resistenza e l obesità sembrano quelli più importanti Tuttavia, almeno un terzo della variabilità della sindrome non è spiegata dai fattori considerati, suggerendo quindi che la struttura della sindrome metabolica sia più complessa di quanto possa essere analizzabile con questo metodo. Queste osservazioni pongono alcuni dubbi sul ruolo dell insulino resistenza come unico elemento alla base della sindrome. Ciò indica che la trasformazione di alcuni meccanismi patofisiologici, ancora non bene definiti, in una sindrome clinica è probabilmente prematura 55. Molte osservazioni, concordemente, indicano che i soggetti con sindrome metabolica, rispetto alla popolazione normale, hanno una più elevata incidenza e mortalità per eventi cardiovascolari, e un maggiore rischio di ictus e diabete tipo 2 30, Queste conclusioni sono però abbastanza prevedibili, considerando che gli elementi che compongono la sindrome comprendono fattori di rischio cardiovascolari e soprattutto condizioni prediabetiche. Pertanto, quando questi elementi sono contemporaneamente presenti, il rischio di eventi diviene particolarmente elevato 62. Ciò che importa realmente definire è, invece, se la sindrome comporti un aumento del rischio superiore a quello determinato dalla presenza dei singoli componenti. Soltanto in questo caso sarebbe clinicamente importante trattare la sindrome piuttosto che i singoli elementi di rischio. I risultati sono contrastanti. In uno studio, la contemporanea presenza dei fattori di rischio che definiscono la sindrome metabolica sembra aumentare l aterosclerosi carotidea, espressa come spessore medio intimale, più di quanto ci si aspetterebbe dalla somma dei singoli elementi 63. L effetto più intenso si verifica quando tra i fattori di rischio sono compresi l ipertensione e la ipertrigliceridemia. Tuttavia, non è chiaro quale sia il reale significato clinico della variazione morfologica osservata, perché si tratta di un surrogato degli eventi cardiovascolari. Inoltre, un incremento analogo dell aterosclerosi carotidea si rileva quando ad alcuni componenti della sindrome metabolica viene aggiunto il fumo di sigaretta, un fattore di rischio cardiovascolare non compreso tra quelli della sindrome. Altri studi hanno valutato direttamente il rapporto tra presenza della sindrome e cardiopatia coronarica, analizzando il contributo dei singoli fattori di rischio. È stato osservato che la sindrome metabolica è associata a una maggiore prevalenza 64 e incidenza 60,65 di cardiopatia coronarica, che in termini di rischio relativo-corrisponde a più del doppio rispetto alla popolazione normale. Tuttavia, l analisi multivariata indica che tale associazione dipende in gran parte dai singoli fattori, particolarmente dalla pressione arteriosa e dal colesterolo HDL. Infatti, il loro inserimento nell analisi attenua notevolmente il ruolo della sindrome sugli eventi coronarici. Anche per la mortalità cardiovascolare, o l insorgenza precoce di malattie coronariche la sindrome metabolica non è un elemento predittivo indipendente dai singoli fattori di rischio 66, 67. Questi dati indicano che la sindrome non comporta un rischio cardiovascolare superiore a quello della somma dei suoi componenti. Uno degli aspetti clinici della sindrome metabolica ritenuto più importante è la capacità di identificare soggetti asintomatici da sottoporre a misure di prevenzione che altrimenti non riceverebbero. Non è definito con sicurezza, però, se tale capacità di identificazione sia superiore a quella degli altri metodi utilizzati correntemente, in particolare all algoritmo di Framingham (Framingham Risk Score 30 ) e al Diabetes Risk Score 68. In soggetti inizialmente senza diabete né malattie cardiovascolari, seguiti per circa 8 anni, la sensibilità dell algoritmo di Framingham per gli eventi cardiovascolari, cioè la probabilità che questo gruppo di fattori di rischio identifichi correttamente un soggetto che dopo un certo tempo va incontro a un evento cardiovascolare, è superiore a quella della sindrome metabolica definita secondo i criteri ATP III (tabella 4) 60,69. Quando poi i criteri di Framingham vengono utilizzati in associazione con quelli della sindrome metabolica, la sensibilità non migliora. Ciò indica che i criteri ATP III non aggiungono alcunché alla sensibilità di quelli di Framingham.