Diabete Mellito di Tipo 1: Storia e prospettive future di terapia.

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Elisa Pala
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1 Università degli studi di Modena e Reggio Emilia Corso di laurea magistrale in Biologia Anno accademico 2011/2012 Diabete Mellito di Tipo 1: Storia e prospettive future di terapia. Dott. Melotti Vittorio Relatore: Prof. Corsi Lorenzo

Diabete Mellito di Tipo 1: Storia e prospettive future di

anni Papiro di Ebers Luxor in Egitto 1550 a.c.

2 DIABETE MELLITO greco antico diabetes passare attraverso latino mellitus addolcito con miele 3472 anni Papiro di Ebers Luxor in Egitto 1550 a.c. I ricercatori canadesi Banting (a destra) e Best nel 1922, scoprono l insulina

3 Pancreas esocrino e pancreas endocrino proenzimi H2O 98-99%, Bicarbonato di sodio tripsinogeno, chimotripsinogeno, elastasi, lipasi pancreatiche, amilasi pancreatiche, fosfolipasi pancreatica, nucleasi pancreatiche.

chimotripsinogeno, elastasi, lipasi pancreatiche,

4 Aumento della sete, Minzione frequente, Fatica, Nausea e vomito, Mancanza di fiato, Mal di stomaco, Odore fruttato nel respiro, Battito cardiaco accelerato. Glicemia

5 iperglicemia; alti livelli di amminoacidi (specialmente arginina); peptide gastrointestinale (GIP), glucagone e GH. Insulina

6 Glucagone

7 Asse cervello-pancreas

8 Diabete mellito Tipo 1 (distruzione delle beta cellule, che solitamente determina insufficienza insulinica assoluta) A. Immunomediato B. Idiopatico Tipo 2 MODY (Diabete giovanile a insorgenza in età adulta) MODY 1 fattore di trascrizione nucleare degli epatociti HNF-4alfa MODY2 glucochinasi MODY3 HNF-1alfa MODY4 fattore del promotore isulinico IPF-1 MODY5 HNF-1beta MODY6 NeuroD1 MODY7 DNA mitcondriale MODY8 conversione della proinsulina o dell insulina Obesità; Insulino-resistenza periferica; Alterata secrezione insulinica; Eccessiva produzione epatica di glucosio. Gestazionele (DMG) resistenza insulinica nell ultimo periodo di gravidanza, dovuta ad alterazioni metaboliche.

MODY4 fattore del promotore isulinico IPF-1 MODY5 HNF-1beta MODY6 NeuroD1 MODY7 DNA mitcondriale MODY8 conversione della proinsulina o dell insulina Obesità;

9 Diabete e stati infiammatori Diabete mellito tipo 1 Diabete mellito tipo 2

10 HLA e suscettibilità DQB Arginina in posizione 57 protegge da DM1 Se sostituita con un altro AA porta a suscettibilità. Istruzione Treg nel timo TRC-self- HLA DQB1*0602 protegge da DM1 ma se ha una sostituzione si ha riconoscimento a bassa affinità con innesco di autoreattività DQ2 e DQ8 DR3 e/o DR4 maggiore associaozione con DM1 LT CD8 + Insulina e Islet-specific G-6-Pase catalytic subunit-related protein (IGRP), l HLA di classe 1 che li espone, 2 alleli sono associati a DM1 Catene bete di A24 e B39. Altri geni associati, ad esempio, il promotore del gene dell insulina

autoreattività DQ2 e DQ8 DR3 e/o DR4 maggiore associaozione con DM1 LT CD8 + Insulina e Islet-specific G-6-Pase catalytic subunit-related

11 Marker immunologici Anti-ICA (anticorpi anti isola) Anti-GAD-65 (anti Glutamate decarboxylase or glutamic acid decarboxylase isoforma 65) Anti-IA-2A (anti proteina transmembrana della famiglia della tirosina fosfatasi) Anti-IAA (anti insulina) Processi autoimmuni I N S U L I T E 1. autoanticorpi contro le cellule beta insulari; 2. presenza di cellule linfocitarie attive nelle isole, nei linfonodi peripancreatici e nel circolo sistemico; 3. cellule T attivamente proliferanti sotto stimoli proteici insulari; 4. produzione di citochine durante il processo flogistico (es. tumor necrosis factor alfa, TNF-alfa; interleuchina 1, IL-1) alle quali pare siano particolarmente suscettibili le beta cellule.

presenza di cellule linfocitarie attive nelle isole, nei linfonodi peripancreatici e nel circolo sistemico; 3.

12 Epigenetica (Rakyan) gemelli MZ (Fradin) Gene Insulina, 7 CpG prossime al sito di inizio trascrizione genoma di monociti CD siti CpG coppie con differente metilazione T1D associated methylation variable positions (T1D MVPs) DM1 Bassa metilazione in: CpG -19, -135 e -234 Alta metilazione: in CpG -180 Genotipo rs689 (variable number tandem repeat (VNTR)) Associa DM1 a metilazione di CpG -69, -102, -180 DM1 vs DM2 -> CpG -19 ipometilata rs689, CpG -180 ipermetilata correla con un calo della trascrizione di INS

CpG -19, -135 e -234 Alta metilazione: in CpG -180 Genotipo rs689 (variable number tandem repeat (VNTR)) Associa DM1 a

13 Insulino-resistenza e stress influenzano la glicemia Insulino-resistenza: Anticorpi anti-insulina eterologa Recettore dell insulina mutato Aumento grasso viscerale Stress (momento postprandiale, post insulinico): Alterata sensibilità all insulina Alti livelli di cortisolo

dell insulina mutato Aumento grasso viscerale Stress (momento

14 Fattori ambientali Sostituzione precoce latte materno/vaccino, Introduzione precoce dei cereali, Mycobacterium avium subspecie, paratuberculosis, coxsackie, virus della rosolia, poli-ic (acido citodilico poli inosinico, mimetico di un RNA a doppio filamento virale), enterovirus, pesticidi (PCB, bifenili policlorurati), gamma-tocoferolo (in frutta, verdura, noci e latte) Induzione di auto-anticorpi mediante meccanismo di mimetismo Induzione di auto-anticorpi

mimetico di un RNA a doppio filamento virale), enterovirus, pesticidi (PCB, bifenili policlorurati),

15 Incidenza del diabete mellito di tipo 1, comparato nei differenti stati del mondo. casi/ abitanti

16 Criteri per la diagnosi di diabete Sintomi del diabete più glicemia random 200 mg/dl Glicemia a digiuno 126 mg/dl Oppure Glicemia 2 ore dopo test con carico orale di glucosio 200 mg/dl

17 Stomaco: gastroparesi Intestino: stipsi o dissenteria Piede di Charcot

18 Terapia

19 Trattamento intensivo (trattamento insulinico) del DM1 B-chain NpH -> insulina con aggiunta di protammina e zinco, rallenza l assorbimento Degludec Complessi nel sottocute Attiva a ph fisiologico Lys 29 Thr 30 C-16 Fatty acid chain

zinco, rallenza l assorbimento Degludec Complessi nel

20 Trattamento intensivo (trattamento insulinico) del DM1 Dimeri Edameri Monomeri Edameri Dimeri Multi-esameri - Degludec

21 Schemi ignettivi

22 Trapianto rene-pancreas Indicazioni al trapianto: - età compresa tra i 18 e i 64 anni; - durata del diabete di tipo 1 > di 5 anni; - rapida progressione della neuropatia e/o retinopatia durante il precedente anno; - creatinina sierica <1.5 mg/dl, indipendentemente dalla proteinuria; - documentate frequenti, acute e gravi complicanze metaboliche (ipoglicemia, iperglicemia, chetoacidosi) le quali richiedono la frequente osservazione medica; - inottemperanza terapeutica in relazione a gravi problematiche cliniche ed emotive del paziente, che la rendono vana; - fallimento della terapia insulinica tradizionale nella prevenzione delle complicanze. Criteri di esclusione dal trapianto: - riserva cardiovascolare insufficiente; -una storia significativa di mancata compliance o di patologie psichiatriche; - grave obesità; - infezioni o neoplasie attive.

23 Trapianto di isole pancreatiche e trapianto di pancreas isolato Indicazioni al trapianto: - età tra I 18 e I 64 anni; - diabete ti tipo 1 presente da più di 5 anni; - livelli di peptide C non misurabili; - peso corporeo <75 kg per i maschi, <70 kg per le femmine; - controllo metabolico instabile con grave ipoglicemia o chetoacidosi che porta al ricovero, nonostante la gestione insulinica intensiva; - progressione della retinopatia e neuropatia, nonostante la gestione insulinica intensiva; - creatinina sierica <1,5 mg / dl e proteinuria <300 mg / dl; - esclusione di malattie cardiovascolari, pregressi multipli interventi chirurgici addominali, la volontà del paziente che rifiuta un intervento di chirurgia maggiore.

24 Educazione trapeutica

25 Alimentazione

26 Esercizio fisico

27 Prospettive future

28 Stem Cells

29 Modulazione dell immunità.

31 Interferenza nel riconoscimento antigenico.

32 DRI BioHub (Bio + Hub, 'punto d'incontro' di molteplici approcci per una soluzione biologica per il ripristino della funzionalita' beta cellulare). Cellule utilizzabili Cellule Riprogrammazione (transdifferenziazione); Cellule staminali; Cellule progenitrici; Xenotrapianto. Aggiunta di celle "Helper Incapsulamento delle Isole Drug Delivery locale Immune Tolerance

33 Diabete antigelo anni fa Ultima glaciazione

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