Sempre più diabete: come gestirlo prima, durante e dopo un evento acuto? Alberto De Micheli Genova

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1 Sempre più diabete: come gestirlo prima, durante e dopo un evento acuto? Alberto De Micheli Genova

2 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 2

3 Diabete oggi e domani Dicembre 2013 Alberto De Micheli 3

4 L epidemia diabete in Italia ed in Liguria Pazienti con diabete mellito (x 1.000) L epidemia diabete in Italia Epidemia del diabete in Liguria: proiezione sul numero dei casi Senza altre patologie Con altre patologie Totali OMS ( Novembre 2013 Alberto De Micheli 6 ARS Liguria, 2010 Novembre 2013 Alberto De Micheli 7 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 4

5 Distribuzione della spesa sanitaria per il diabete La spesa per il diabete in Italia Spesa sanitaria per il diabete in USA 29% 14% 57% Spesa media totale Ricoveri ospedalieri 57% Farmaci 29% Farmaci e presidi 24% Cure ambulatoriali 20% Cure ospedaliere 50% Prestazioni specialistiche 14% Case di riposo 6% Osservatorio ARNO Diabete, Il profilo assistenziale della popolazione con diabete, Rapporto 2011 Volume XVII - Collana Rapporti ARNO, Cineca- Dipartimento SISS Sanità; Novembre 2013 Alberto De Micheli 9 Novembre 2013 ADA Statement Diabetes Care 31: , 2008 Alberto De Micheli 10 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 5

6 GLICINE - SPIDER Diabete e iperglicemia all ingresso in UTIC diabetici iperglicemici non diabetici normoglicemici 69% 14% 10% 7% diabetici normoglicemici non diabetici iperglicemici ANMCO Lombardia, AMD Lombardia, Istituto Mario Negri Studio GLICINE-SPIDER 2010 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 6

7 Distribuzione percentuale dei valori glicemici al momento del ricovero in UTIC 43.4% Iperglicemia 21% BG <=180 BG > % 13.9% 8.7% 4.4% 3.1% 1.5% 1.2% 0.9% 0.6% 0.2% 0.6% <100 <140 <180 <220 <260 <300 <340 <380 <420 <460 <500 >= 500 ANMCO Lombardia, AMD Lombardia, Istituto Mario Negri Studio GLICINE-SPIDER 2010 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 7

8 Obiettivi di cura nei diabetici Dislipidemia Il colesterolo LDL è l obiettivo primario della terapia e il target raccomandato è < 100 mg/dl. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A) Nei diabetici con malattia cardiovascolare e/o multipli fattori di rischio cardiovascolare non correggibili, valori di colesterolo LDL < 70 mg/dl possono rappresentare un obiettivo terapeutico opzionale. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) Ulteriore obiettivi della terapia sono il raggiungimento di valori di trigliceridi < 150 mg/dl e di colesterolo HDL > 40 mg/dl nell uomo e > 50 mg/dl nella donna. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B) Terapia antiaggregante La terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico ( mg/die) è indicata nei diabetici con pregresso evento cardiovascolare, cerebrovascolare o con arteriopatia obliterante periferica. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A) Un inibitore del recettore di P2Y12 (clopidogrel o prasugrel o ticagrelor) è indicato in pazienti con diabete e SCA e in coloro che sono andati incontro a procedure di rivascolarizzazione trans-vascolare per almeno 1 anno (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A) La terapia antiaggregante non è raccomandata nei diabetici a basso rischio cardiovascolare (Livello della prova III, Forza della raccomandazione A) In alternativa all acido acetilsalicilico, nei soggetti intolleranti può essere preso in considerazione l utilizzo del clopidogrel (Livello della prova I, Forza della raccomandazione B) oppure in seconda scelta della ticlopidina (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) La terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico può essere considerata nei diabetici in prevenzione cardiovascolare primaria con elevato rischio cardiovascolare (con multipli fattori di rischio) (Livello della prova III, Forza della raccomandazione C) In presenza di sanguinamento gastrointestinale recente, ipertensione arteriosa non controllata, malattie epatiche in fase attiva, allergia al farmaco, il trattamento con aspirina non è indicato. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A) Ipertensione arteriosa Il trattamento antipertensivo nei pazienti con diabete ha come obiettivo il raggiungimento di valori di pressione sistolica < 140 mmhg. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A) Il trattamento antipertensivo in alcune categorie di pazienti (recente diagnosi di ipertensione, giovani, elevato rischio di ictus) ha come obiettivo il raggiungimento di valori di pressione sistolica <130 mmhg. (Livello della prova IV, Forza della raccomandazione C) Il trattamento antipertensivo nei pazienti con diabete ha come obiettivo il raggiungimento di valori di pressione diastolica < 80 mmhg. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) Un obiettivo pressorio < 130/80 mmhg è raccomandato nei soggetti diabetici con proteinuria > 1 g/die. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) Nei diabetici anziani che necessitano di terapia farmacologica antiipertensiva, l obiettivo del trattamento deve prevedere il raggiungimento di valori pressori < 140 e <90 mmhg, se ben tollerati. (Livello della prova IV, Forza della raccomandazione B) Obiettivi glicemici Il trattamento del diabete deve essere tempestivamente adattato in ogni paziente fino a ottenere valori di HbA1c stabilmente inferiori a 53 mmol/mol (7,0 %) (Tabella 9), valori che consentono di prevenire l incidenza e la progressione delle complicanze microvascolari. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione B). Il follow-up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS suggeriscono che un trattamento volto a ottenere valori di HbA1c stabilmente inferiori a 53 mmol/mol (7,0 %) subito dopo la diagnosi di diabete è associato con una riduzione a lungo termine del rischio di complicanze macrovascolari. Un obiettivo di HbA1c pari o inferiore a 53 mmol/mol (7,0 %) è generalmente consigliabile per i soggetti adulti con diabete per prevenire l incidenza e la progressione delle complicanze macrovascolari. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B) Obiettivi glicemici più stringenti [HbA1c 48 mmol/mol ( 6,5 %)] dovrebbero essere perseguiti in pazienti di nuova diagnosi o con diabete di durata (<10 anni), senza precedenti di CVD abitualmente in discreto compenso glicemico e senza comorbilità che li rendano particolarmente fragili. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione C). Obiettivi di compenso glicemico meno stringenti [HbA1c 64 mmol/mol ( 8,0 %)] dovrebbero essere perseguiti in pazienti con diabete di lunga durata (>10 anni) soprattutto con precedenti di CVD o una lunga storia di inadeguato compenso glicemico o fragili per età e/o comorbilità. L approccio terapeutico deve essere tale da prevenire le ipoglicemie. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Nei pazienti in terapia intensiva si consiglia l utilizzo di algoritmi di autogestione della terapia insulinica in quanto facilitano il raggiungimento degli obiettivi glicemici. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) Il rischio di ipoglicemie deve essere considerato nella valutazione del targhet glicemico ottimale per il paziente. (Forza della raccomandazione B) Standard italiani per la cura del diabete mellito , in preparazione Dicembre 2013 Alberto De Micheli 8

9 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 9

10 Obiettivi glicemici standard 2014 Il trattamento del diabete deve essere tempestivamente adattato in ogni paziente fino a ottenere valori di HbA1c stabilmente inferiori a 53 mmol/mol (7,0 %), valori che consentono di prevenire l incidenza e la progressione delle complicanze microvascolari. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione B). modificato da ADA 2013 Il follow-up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS suggeriscono che un trattamento volto a ottenere valori di HbA1c stabilmente inferiori a 53 mmol/mol (7,0 %) subito dopo la diagnosi di diabete è associato con una riduzione a lungo termine del rischio di complicanze macrovascolari. Un obiettivo di HbA1c pari o inferiore a 53 mmol/mol (7,0 %) è generalmente consigliabile per i soggetti adulti con diabete per prevenire l incidenza e la progressione delle complicanze macrovascolari. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B). Obiettivi glicemici più stringenti [HbA1c 48 mmol/mol ( 6,5 %)] dovrebbero essere perseguiti in pazienti di nuova diagnosi o con diabete di durata (<10 anni), senza precedenti di CVD abitualmente in discreto compenso glicemico e senza comorbilità che li rendano particolarmente fragili. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione C) Standard italiani per la cura del diabete mellito , in preparazione Dicembre 2013 Alberto De Micheli 10

11 Correlazione fra Hb A 1c e complicanze cardiovascolari Hb A1c e complicanze cv in diabetici e non diabetici Infarto del miocardio Microvascolari Khaw K Ann Intern Med 2004: 141: ; UKPDS 35, Stratton IM, BMJ 2000; 321: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 11

12 UKPDS: Compenso glicemico con sulfoniluree o insulina e complicanze del diabete RR p Relative Risk & 95% CI Any diabetes rel. endpoint % Diabetes related deaths All cause mortality Myocardial infarction Stroke Microvascular UKPDS 33, Lancet 1998; 352: Dicembre Alberto De Micheli -16% -25% Favours Favours intensive conventional 12

13 UKPDS: Terapia insulinica vs sulfoniluree nella prevenzione dell IMA event0.4 Proportion of patients with event Dicembre Conventional (896) Chlorpropamide (619) Glibenclamide (615) Insulin (911) C v G v I p = Years from randomisation 13 Alberto De Micheli UKPDS 33, Lancet 1998; 352:

14 UKPDS: Vantaggi della metformina nella prevenzione dell infarto del miocardio in diabetici in sovrappeso Proportion of patients with events Dicembre Conventional (411) Intensive (951) Metformin (342) M (HbA1c 7.4%) vs C (HbA1c 8%) p=0.010 M v I p= Years from randomisation UKPDS 34, Lancet 1998; 352: Alberto De Micheli 14

15 UKPDS: aggiunta di metformina alla sulfonilurea Relative Risk & 95% CI Median follow up 6.6 years RR p Any diabetes related endpoint 1.04 Diabetes related deaths * All cause mortality Myocardial infarction Stroke Microvascular Interpret with caution in view of small numbers : 26 deaths on sulphonylurea plus metformin vs. 14 deaths on sulphonylurea alone Favours Favours added sulphonylurea metforminalone UKPDS Group Lancet 1998; 35 : Dicembre 2013 Alberto De Micheli 15

16 Intervento all esordio: UKPDS follow up 10 anni Sulfonilurea- Insulina Metformina IMA p<0.01 IMA p<0.005 Mortalità tot p<0.01 Mortalità tot p<0.002 Holman R et al. N Engl J Med Oct 9;359(15): Dicembre 2013 Alberto De Micheli 16

17 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 17

18 Stile di vita Metformina Secondo farmaco QaseemA Ann Intern Med. 2012; 156: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 18

19 Personalizzazione della terapia Step 1 Step 2 Step 3 1. stile di vita 2. acarbose 3. metformina 9 x 8 = 72 9 x 8 x 7= sulfoniluree 5. glinidi 6. glitazoni 7. inibitori DPP-IV Step 4 9 x 8 x 7 x 6 = GLP-1 9. Insulina 10. Inibitori SGLT-2 diverse opzioni (SU, gliptine, insuline ) diversi dosaggi da Marco Gallo 2012 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 19

20 Terapia del diabete tipo 2 basata sulle alterazioni fisiopatologiche High renal glucose reabsorption SGLT- 2 inhibitors Ismail-Beigi F. N Engl J Med 2012;366: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 20

21 This chart has been adapted from a 2009 AACE Guidelines chart. Dicembre 2013 Alberto De Micheli 21

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23 Raccomandazioni Obiettivi glicemici Terapie Gli obiettivi glicemici durante un ricovero ospedaliero possono essere differenziati in funzione delle diverse situazioni cliniche: Pazienti in situazione critica, ricoverati in Terapia Intensiva, medica o chirurgica: valori glicemici mg/dl, in funzione del rischio stimato di ipoglicemia. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) L utilizzo dei principali farmaci ipoglicemizzanti orali o iniettivi diversi dall insulina (secretagoghi, biguanidi, tiazolidinedioni, incretine) presenta notevoli limitazioni in ambito ospedaliero. La somministrazione di insulina è pertanto la terapia di scelta nel paziente diabetico ospedalizzato non stabilizzato. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Pazienti in situazione non critica: valori glicemici pre-prandiali < 140mg/dl, post-prandiali < 180 mg/dl o valori random <180 mg, se ottenibili senza rischi elevati di ipoglicemia. Target più stringenti possono essere perseguiti in soggetti clinicamente stabili e in precedente controllo glicemico ottimale. Target meno stringenti possono essere accettati in presenza di severe comorbidità. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) In alcune situazioni cliniche a elevato rischio di ipoglicemia è opportuno un innalzamento degli obiettivi glicemici. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) La terapia insulinica per via sottocutanea deve seguire uno schema programmato. Questo schema può essere integrato da un algoritmo di correzione basato sulla glicemia al momento dell iniezione. Il metodo di praticare insulina solamente al bisogno (sliding scale) deve essere abbandonato. (Livello della prova IV, Forza della raccomandazione B) In pazienti critici e/o che non si alimentano per os, nel periodo perioperatorio e in situazioni di grave instabilità metabolica, la terapia insulinica deve essere effettuata in infusione venosa continua, applicando algoritmi basati su frequenti controlli dei valori glicemici e validati nel contesto di applicazione. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Standard italiani per la cura del diabete mellito , in preparazione Dicembre 2013 Alberto De Micheli 23

24 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 24

25 IMA: iperglicemia da stress e rischio relativo di mortalità intraospedaliera Non diabetici Diabetici Dicembre 2013 Capes SE, Lancet 2000; 355: Alberto De Micheli 25

26 IMA: Valore predittivo della glicemia sulla mortalità a lungo termine in diabetici R.R. glicemia (+1 mmol/l) 1.06 ( ) R.R. HbA 1c (+1%) 1.09 ( ) Malmberg K, Circulation 1999; 99: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 26

27 IMA: Valore predittivo a lungo termine della glicemia su mortalità ed eventi cv maggiori in non- diabetici Sopravvivenza Glicemia 133 mg/d Sopravvivenza senza eventi Glicemia 133 mg/dl Glicemia >133 mg/dl Glicemia >133 mg/dl Norhammar A. Diabetes Care 1999; 22 : Dicembre 2013 Alberto De Micheli 27

28 Mortalità dopo IMA in diabetici trattati con strategia invasiva precoce 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% HR 3.47 (95% CI: ) 4,1% 1,3% Mortalità ospedaliera Non diabete 9,7% HR 2.11(95% CI: 1.33 to 3.36) 4,9% Mortalità a lungo termine Diabete Dicembre 2013 Müller C Diabetologia 2004; 47: Alberto De Micheli 28

29 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 29

30 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 30

31 Studio Van den Berghe 2001: disegno Trattamento convenzionale Infusione continua di insulina (50 UI in 50% NaCl 0.9%) Inizio: glicemia > 215 mg/ dl Goal: glicemia mg/ dl Controllo glicemia: ogni 1-4 ore Nutrizione: g glucosio iv/ 24 ore I gior. parenterale, mista, enterale Terapia post UTI: convenzionale, goal glicemico mg/ dl dello studio Trattamento intensivo Infusione continua di insulina (50 UI in 50% NaCl 0.9%) Inizio: glicemia > 110 mg/ dl Goal: glicemia mg/ dl Controllo glicemia: ogni 1-4 ore Nutrizione: g glucosio iv/ 24 ore I gior. parenterale, mista, enterale Terapia post UTI: convenzionale, goal glicemico mg/ dl Van den BergheG, NEJM 2001, 345: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 31

32 Studio Van den Berghe 2001: curve di sopravvivenza di Kaplan- Meier ICU In- Hospital Van den BergheG, NEJM 2001, 345: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 32

33 Studio NICE- SUGAR: protocollo In this study, adults who were expected to require treatment in the intensive care unit on 3 or more consecutive days were randomly assigned to undergo: intensive blood glucose control (target range, 81 to 108 mg per deciliter [4.5 to 6.0 mmol per liter]) conventional blood glucose control (180 mg per deciliter [10.0 mmol per liter]) The primary end point was death from any cause within 90 days after randomization The NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med 2009;360: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 33

34 Probabilità di sopravvivenza nello studio NICE-SUGAR A total of 829 patients (27.5%) in the intensive-control group and 751 (24.9%) in the conventional-control group died (OR 1.14; 95% CI, 1.02 to 1.28; P = 0.02) HR % CI, 1.01 to 1.23 P = 0.03). The NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med 2009;360: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 34

35 Studio NICE-SUGAR: ipoglicemia, degenza- media, morbilità The NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med 2009;360: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 35

36 Differenze fra studio di Leuven e NICE- SUGAR Monocentrico vs. multicentrico internazionale Popolazione Approccio di cura Iperalimentazione parenterale vs. enterale Trattamento diverso nei controlli: Correzione se glicemia > 215 mg/ dl vs. Obiettivo mg/ dl Inzucchi SE, NEJM 2008, 360: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 36

37 Metanalisidi Griesdale: mortalità Mixed ICU All mixed ICU patients RR 0.99 ( ) Medical ICU All medical ICU patients 1.00 ( ) Surgical ICU All surgical ICU patients 0.63 ( ) All ICU patients 0.93 ( ) All ICU GriesdaleDEG CMAJ 2009; 180: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 37

38 Metanalisi di Griesdale: ipoglicemia Overall 654/ / ( ) GriesdaleDEG CMAJ 2009; 180: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 38

39 Take home messages Iperglicemia ed ipoglicemia hanno effetti diversi in tipi diversi di pazienti L abbassamento della glicemia non modifica la mortalità in tutti i pazienti critici La terapia intensiva può ridurre la mortalità nei pazienti critici chirurgici I differenti risultati degli studi possono dipendere: Dalla durata dell iperglicemia prima della terapia Dall accuratezza delle misurazioni glicemiche Dalla capacità di raggiungere l obiettivo evitando l ipoglicemia Necessità ulteriori di ricerca: Identificazione del target ottimale in pazienti diversi Miglioramento degli strumenti per l implementazione nella pratica clinica (categorizzazone dei pazienti, misurazioni della glicemia, protocolli terapeutici, risk management ) Van den BergheG CMAJ 2009; 180: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 39

40 Pericoli della terapia insulinica? Attivazione simpatica? Ritenzione di sodio? Azione mitogena Ipoglicemia ( inavvertita e non diagnosticata?) Concentrazione sul trattamento della glicemia con negligenza su altri punti? La iperglicemia da stress è una risposta fisiologica da non trattare? Inzucchi SE, NEJM 2008, 360: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 40

41 Un ruolo anche per la variabilità glicemica? Mortalità vs deviazione standard delle glicemie Mortalità vs media delle glicemie Mortalità % Mortalità % Range delle DS delle glicemie (mmol/ l) Range delle medie delle glicemie (mmol/ l) Egi M Anesthesiology 2006; 105: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 41

42 Studio DIGAMI: protocollo Criteri di inclusione: Diabete noto + glicemia > 200 mg/ dl o glicemia > 200 mg/ dl Stratificazione: 4 gruppi diabete trattato o non con insulina + basso o alto rischio (2 fra età> 70 a. ; pregresso IMA; pregresso scompenso; terapia digitalica in corso) NI+ BR NI+ AR I+ BR I+ AR Trattamento ipoglicemizzante Convenzionale Infusione insulina/ glucoso 5% 1u/ 6 ml Obiettivo glicemico: mg/ dl Controllo glicemia ogni ora (ogni 2 se v infusione immutata) Trattamento successivo terapia insulinica con somministrazioni multiple per 3 mesi Altra terapia Trombolisi se indicata β bloccanti se non controindicati Malmberg K JACC 1995; 26: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 42

43 Studio DIGAMI: mortalità ai diversi tempi di follow up 30% 25% 26,1% -29%; p= % 15% 10% 11,1% -18%; n.s. 9,1% 15,6% -21%; n.s. 12,4% 18,6% 5% 0% Ospedale 3 mesi 1 anno Controllo Infusione Malmberg K JACC 1995; 26: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 43

44 Problemi aperti dopo il DIGAMI 1 Quali sono le cause della ridotta mortalità? Il beneficio è dovuto: Al trattamento infusionale in acuto? Al seguente trattamento insulinico intensivo Ad entrambi? Dicembre 2013 Alberto De Micheli 44

45 DIGAMI 2: strategie terapeutiche ed obiettivi Strategie terapeutiche Obiettivi Gruppo 1: Infusione insulinica in acuto* + trattamento insulinico intensivo dopo dimissione** Primario: differenza nella mortalità per tutte le cause fra gruppo 1 e gruppo 2 Gruppo 2: infusione insulinica in acuto+ trattamento ipoglicemizzante standard Gruppo 3: trattamento metabolico ruotinario secondo la pratica locale *almeno 24 h ; goal glicemico mg/ dl 4 somministrazioni/ die * * goal glicemici: Dicembre 2013 Digiuno mg/ dl Non digiuno < 180 mg/ dl Secondario: differenza nella mortalità per tutte le cause fra gruppo 2 e gruppo 3 Terziario: differenze nella morbilità (IMA non fatale, scompenso cardiaco, ictus) Malmberg K European Heart J 2005; 26: Alberto De Micheli 45

46 DIGAMI 2: materiali e metodi 1253 pazienti (età media 68 anni; maschi 67%), con sospetto infarto del miocardio acuto, diabetici noti o con glicemia al momento del ricovero > 200 mg/ dl, randomizzati nei tre gruppi (474, 473, 306) Follow up medio 1.94± 1.0 anni (range 0-3); nessun paziente perso al follow up. Studio condotto in 48 ospedali di Svezia, Norvegia, Danimarca, Finlandia, Paesi Bassi e Regno Unito. Arruolamento previsto circa 3000 Pazienti Potenza statistica dello studio calcolata su questo numero e su una mortalità prevista (30 % nel gruppo 3) più elevata di quella effettivamente osservata. Arruolamento chiuso precocemente nel marzo 2003 a motivo di basso tasso di arruolamento trascurabili differenze nei valori di Hb A 1c osservate nei tre gruppi Malmberg K European Heart J 2005; 26: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 46

47 DIGAMI 2: compenso glicemico Malmberg K European Heart J 2005; 26: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 47

48 DIGAMI 2: eventi combinati Tempo per il primo evento maggiore (morte, reinfarto o ictus) Dicembre 2013 Malmberg K European Heart J 2005; 26: Alberto De Micheli 48

49 DIGAMI 2: mortalità Malmberg K European Heart J 2005; 26: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 49

50 DIGAMI 2: morbilità Ictus, IMA Ictus Reinfarto del del miocardio Malmberg K European Heart J 2005; 26: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 50

51 DIGAMI 2: analisi epidemiologica Predittori di mortalità Malmberg K European Heart J 2005; 26: Un aumento della glicemia di 54 mg/ dl o della Hb A1c del 2% è associato ad un aumento della mortalità del 20% Dicembre 2013 Alberto De Micheli 51

52 DIGAMI 2: limiti Ridotto arruolamento con ovvie conseguenze sulla potenza statistica dello studio Nessuna differenza del compenso glicemico fra i gruppi, con buon compenso anche nei gruppi di controllo (valori medi di Hb A 1c 6.8%) Obiettivi glicemici non raggiunti nel gruppo in trattamento intensivo Dicembre 2013 Alberto De Micheli 52

53 Studio HI-5 Intensive Insulin Infusion In Infarction Studio multicentrico randomizzato condotto in 6 ospedali in Australia 240 soggetti con IMA entro le precedenti 24 ore Diabetici noti o glicemia all ingresso 140 mg/dl Target glicemici : mg7dl per almeno 24 ore Insulina e.v. a 2 U/h e destrosio a 80 ml/h e poi modificati secondo un algoritmo non specificato Misura della glicemia capillare ad orari prefissati per 8 volte/die End pointprimario : mortalità intraospedaliera e dopo 3 e 6 mesi Cheung NW, Diabetes Care2006; 29: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 53

54 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 54

55 Normalizzazione della glicemia e mortalità nell infarto del miocardio Post- admission glucose levels and mortality after multivariable adjustment MPGL* OR [955 CI] [ ] [ ] [ ] > [ ] * mean postadmissionglucose level Kosiborod M Arch Intern Med. 2009;169(5): Dicembre 2013 Alberto De Micheli 55

56 Trattamento con insulina e mortalità dopo infarto del miocardio Mortality among insulin-treated vs non insulin-treated patients Kosiborod M Arch Intern Med. 2009;169(5): Dicembre 2013 Alberto De Micheli 56

57 Mortalità in ipoglicemia iatrogena vs. ipoglicemia spontanea Association Between Hypoglycemia and Mortality After Multivariable Adjustment Kosiborod, M. et al. JAMA 2009;301: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 57 Copyright restrictions may apply.

58 Trattamento ipoglicemizzante intensivo (goal mg/ dl) e riduzione della dimensione dell infarto Glicemie medie per braccio di trattamento Effetto del trattamento in sottogruppi predefiniti de Mulder M, JAMA Intern Med. doi: /jamainternmed , Published online September 9, 2013 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 58

59 Messaggi EBM Differenti strategie con o senza insulina per il compenso glicemico nei diabetici di tipo 2 in corso di SCA hanno effetti simili sulla mortalità a breve e lungo termine L iperglicemia è uno dei più importanti predittori prognostici: Un aumento della glicemia di 54 mg/ dl o della Hb A1c del 2% è associato ad un aumento della mortalità del 20% Nel DIGAMI 2 la mortalità a 2 anni è stata del 18.4%, la più bassa in una coorte di diabetici con SCA L ipoglicemia iatrogena non è correlata con la mortalità Problema non risolto: un trattamento insulinico volto ad ottenere la normoglicemia in acuto e nel periodo successivo alla SCA può ulteriormente migliorare la prognosi? Dicembre 2013 Malmberg K European Heart J 2005; 26: Alberto De Micheli 59

60 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 60

61 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 61

62 NICE 2011:Trattamento dell iperglicemia entro le 48 ore dalla SCA Manage hyperglycaemia in patients admitted to hospital for an acute coronary syndrome (ACS) by keeping blood glucose levels below 11.0 mmol/litre while avoiding hypoglycaemia. In the first instance, consider a dose-adjusted insulin infusion with regular monitoring of blood glucose levels. Do not routinely offer intensive insulin therapy (an intravenous infusion of insulin and glucose with or without potassium) to manage hyperglycaemia (blood glucose above 11.0 mmol/litre) in patients admitted to hospital for an ACS unless clinically indicated Dicembre 2013 Alberto De Micheli 62

63 Italia: Consensus : Screening e Terapia della Cardiopatia Ischemica nel Paziente Diabetico La terapia insulinica è la terapia di scelta per il controllo della iperglicemia durante il periodo perinfartuale o periprocedurale in corso di rivascolarizzazione miocardia, sia in presenza sia in assenza di anamnesi positiva per diabete mellito. La somministrazione con infusione endovenosa è la modalità più efficace per raggiungere e mantenere gli obiettivi glicemici. (Livello di prova I, Forza della raccomandazione A) Gli obiettivi glicemici durante un ricovero ospedaliero possono essere differenziati in funzione delle diverse situazioni cliniche e per i pazienti in situazione critica i valori glicemici dovrebbero essere mantenuti tra 140 e 180 mg/dl, in funzione del rischio stimato di ipoglicemia. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) SID, AMD, ANMCO,ARCA, SIC, SISA, consensus-completo.pdf Dicembre 2013 Alberto De Micheli 63

64 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 64

65 Protocollo di infusione di insulina di Yale Goldberg PA et al. Diabetes Spectrum 2005;18: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 65

66 Protocollo di infusione di insulina di Yale Goldberg PA et al. Diabetes Spectrum 2005;18: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 66

67 Protocollo di infusione di insulina di Yale Goldberg PA et al. Diabetes Spectrum 2005;18: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 67

68 Proposta operativa di AMD-SID-OSDI della Regione Emilia-Romagna, 2009 da TRIALOGUE La gestione dell iperglicemia in area medica. Istruzioni per l uso Gruppo di lavoro G.P. Beltramello, V. Manicardi, R. Trevisan. Il Giornale di AMD 2012;15: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 68

69 Proposta operativa di AMD-SID-OSDI della Regione Emilia-Romagna, 2009 da TRIALOGUE La gestione dell iperglicemia in area medica. Istruzioni per l uso Gruppo di lavoro G.P. Beltramello, V. Manicardi, R. Trevisan. Il Giornale di AMD 2012;15: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 69

70 Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev Dicembre 2013 Alberto De Micheli 70

71 Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev Dicembre 2013 Alberto De Micheli 71

72 Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev Dicembre 2013 Alberto De Micheli 72

73 Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev Dicembre 2013 Alberto De Micheli 73 Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev

74 Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev Dicembre 2013 Alberto De Micheli 74 Desio Diabetes Diagram (DDD) OCTOPUS 2013 ev

75 Protocollo di Montecchio in CORSO Iperglicemia grave ( >200) per 48/72 ore in paziente critico Nella stessa via venosa: 1 via INFUSIONE IN POMPA SIRINGA (Pompa Brown) DI 49,5 ml. di SOL. FISIOLOGICA + 50 U.I. di INSULINA RAPIDA o Regolare (HUMULIN R ) (= 0,5 ml) 1 cc. DI SOL. = 1 U.I. DI INSULINA 2 via per Glic in partenza > 500 mg/dl) Infondere Gluc.5% 500 cc + KCL 20 meq (1fl) o sol Potassio 27 meq/l a vel variabile secondo il compenso emodinamico e lo stato di idratazione, previo controllo K+ e Creat. ematica 1. SE GLIC. > 500 mg/dl velocità Infusione 5 cc/h + bolo iniziale di 10 u ev 2. SE GLIC. TRA 400 E 500 velocità Infusione 4 cc /h. 3. SE GLIC. TRA 300 E 400 velocità Infusione 3 cc/h 4. SE GLIC. TRA 250 E 300 velocità Infusione 2,5 cc/h 5. SE GLIC. TRA 200 e 250 velocità Infusione 2 cc/h Gl + K 6. SE GLIC. TRA 150 E 200 velocità Infusione 1,5 cc/h 7. SE GLIC. TRA 110 E 150 velocità Infusione 1 cc/h ( 0,5 CC/H di NOTTE) 8. SE GLIC. < 110 STOP INSULINA! (ma mantenere la pompa) 9. SE GLIC. < 80 INFONDERE GLUCOSIO 5% E.V. PER ALMENO 2-4 ORE + STIX ogni ora e adeguamento infusione EV Insulina in pompa) 10. SE CI SONO SINTOMI da IPOGLICEMIA USARE GLUC. AL 10-30% per 2 ore e controllo stix ogni ora CONTROLLO STICK dopo 1 ora, per verifica dose (U/ora) poi OGNI 2 ORE PER LE PRIME 12 ore, poi OGNI 4 ore, se glicemie stabili Quando 3 glic successive sono => 140 e < 180 mg/dl embricare la TER. INSULINICA S.C. AI PASTI con HUMALOG o NOVORAPID o APIDRA, e sospendere la pompa alla prima dose di LANTUS serale. Dicembre 2013 Alberto De Micheli 75

76 Protocollo di Montecchio Istruzioni Operative : per l applicazione del protocollo di Ter Insulinica Intensiva e per la transizione da Terapia ev a Ter. sc. 1 - Iniziare il protocollo ev in ogni paziente ricoverato per patologie acute che non si alimenti, che presenti all ingresso una Glicemia => a 200 mg/dl o sottoposto ad interventi chirurgici che presenti all uscita dalla sala operatoria valori glicemici => 200 mg/dl, sospendendo la terapia per il Diabete eventualmente in corso. 2 - Monitorare le glicemie (Stix Glicemico su sangue capillare) dopo la 1 ora, poi ogni 2 ore di gg e 4 di notte, dopo le prime 12 ore. 3 - Stop alla infusione di Insulina ev per glicemie < = 110 mg 4 - Per glicemia <= 80, (oltre a sospendere l insulina) infondere Glucosio al 10% ev, monitorando la glicemia ogni ora. Durata: 5 - in Medicina almeno ore, fino a scendere al di sotto di 180 mg, ma => (140 mg/dl 6 -In Utic/Area Critica/Ter Intensive : ore, fino ad ottenere 2-3 valori consecutivi di Glicemie < 180 mg/dl ma => 140 mg/dl. Schema di transizione dalla Terapia Insulinica EV. alla Ter. Insulinica SC Dopo avere ottenuto una stabilità dei valori glicemici adeguata : 1 - almeno 6 ore di valori < 140 mg, o almeno 3 valori successivi di Glicemia <140 mg/dl, programmare la terapia di transizione: calcolare le unità infuse nelle ultime 6 ore (es 10 U ), moltiplicarle x 4 per ottenere il possibile fabbisogno die (=40 U) e programmare la Ter Insulinica sc con ANALOGO LENTO (LANTUS) serale pari al 50% del fabbisogno totale, meno il 20% (40/2 20% = 16 U) da iniziare dopo cena, con sospensione della pompa di infusione ev e distribuire il restante 50% del fabbisogno (= 20 U) ai pasti come ANALOGO RAPIDO (Humalog/Novorapid/Apidra) nelle dosi di ¼ a colazione ( = 5 U) e il resto diviso tra pranzo e cena (8 + 7) (Prot. Desio GIDM 2007) 2 Sospendere la pompa di infusione EV al momento dalla prima somministrazione di analogo Lento serale. (LANTUS ) 3 Se la infusione di Insulina ev è stata nelle ultime 24 ore < 12 U, si può evitare la LANTUS serale ed utilizzare solo Analogo rapido ai pasti, in base ai valori glicemici pre / post prandiali (4 5 U a pasto), con verifica delle dosi sulla base dei profili. 4 Monitorare le Glicemie con profili glicemici, secondo le indicazioni del Diabetologo. 5 - Titolazione LANTUS: In base alla glicemia a digiuno variare la dose di Lantus serale, aumentando di 1-2 U ogni 2 gg e di conseguenza correggere i boli ai pasti. 6 Programmare la consulenza Diabetologica pre-dimissione per la terapia domiciliare e la presa in carico dei pazienti da parte degli IP del serv di Diab almeno 3 gg prima della dimissione per l addestramento all autocontrollo e alla somministrazione corretta della Insulina. Dicembre 2013 Alberto De Micheli 76

77 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 77

78 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 78

79 NICE 2011: identificazione in ricovero e follow up dei pazienti con iperglicemia durante SCA senza diabete noto HbA1c levels before discharge Fasting blood glucose levels no earlier than 4 days after the onset of ACS. Do not routinely offer oral glucose tolerance tests to patients with hyperglycaemia after ACS and without known diabetes if HbA1c and fasting blood glucose levels are within the normal range. Advise patients without known diabetes that if they have had hyperglycaemia after an ACS they: are at increased risk of developing type 2 diabetes Offer patients with hyperglycaemia after ACS and without known diabetes lifestyle advice Should be offered tests for diabetes at least annually. Dicembre 2013 Alberto De Micheli 79

80 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 80

81 Italia: Consensus : Screening e Terapia della Cardiopatia Ischemica nel Paziente Diabetico Un obiettivo di HbA1c pari o inferiore a 7% è generalmente consigliabile per i soggetti adulti con diabete per rallentare la progressione delle complicanze macrovascolari. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B). Obiettivi di compenso glicemico meno stringenti (HbA1c 7-8%) dovrebbero essere perseguiti in pazienti con diabete di lunga durata (>10 anni) soprattutto con precedenti di CVD o una lunga storia di inadeguato compenso glicemico o fragili per età e/o comorbilità. L approccio terapeutico deve essere tale da prevenire le ipoglicemie. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) SID, AMD, ANMCO,ARCA, SIC, SISA, consensus-completo.pdf Dicembre 2013 Alberto De Micheli 81

82 Standard italiani per la cura del diabete mellito Obiettivi di compenso glicemico meno stringenti [HbA1c 64 mmol/mol ( 8,0 %)] dovrebbero essere perseguiti in pazienti con diabete di lunga durata (>10 anni) soprattutto con precedenti di CVD o una lunga storia di inadeguato compenso glicemico o fragili per età e/o comorbilità. L approccio terapeutico deve essere tale da prevenire le ipoglicemie. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Il rischio di ipoglicemie deve essere considerato nella valutazione del target glicemico ottimale per il paziente. (Forza della raccomandazioneb) Standard italiani per la cura del diabete mellito , in preparazione Dicembre 2013 Alberto De Micheli 82

83 Studio ACCORD: obiettivo primario e mortalità per ogni causa Outcome primario 2.11 vs. 2.29% /anno HR 0.90; 95% CI, 0.78 to 1.04; P = 0.16 Mortalità per ogni causa 1.41 vs 1.14 %/ anno HR 1.22; 95% CI, 1.01 to 1.46 P = 0.04 Mortalità cv 0.79 vs. 0.56% / anno HR 1.35 (95% CI ) p =0.02 NNH 95 / 3.5 anni IMA non fatale 1.11 vs. 1.45%/ anno HR 0.76 (CI 95% ) P= The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 83

84 Il fenotipo dei pazienti dei trials UKPDS ACCORD ADVANCE VADT Età media 54 ± ± ± ± 8.6 Durata diabete neodiagnosi 10 anni 7.9± ± 7.2 Peso kg 76± ± ± BMI 27.2± ± ± 5 31 Circonferenza addome cm Pregresso evento cv ± ± % 32.3% 40% Dicembre 2013 UKPDS :Criteri di esclusione Creatininemia > 2 mg/dl IMA entro1 anno Angina Scompenso di circolo >1 evento cv Ipertensione maligna Retinopatia da trattare con laser Alberto De Micheli 84

85 Il NNH per l ipoglicemia: la metanalisi di Kelly Event RR (95% IC) DR* (95% IC) NNT/ NNH CV disease 0.90 (0.83 a 0.98) -15 (-24 to -5) 66.6 CHD 0.89 (0.81 a 0.96) -20 (-38 a -1) 50 Non fatal MI 0.80 (0.65 a 0.98) -9 (-13 a -5) Death from CVD 0.97 (0.76 a 1.24) -3 (-14 a 7] Death from Any Cause Severe hypoglycemia 0.98 (0.84 a 1.15) -4 (-17 a 10) 2.03 (1.46 a 2.81) 39 (7 a 71) 25.6 *Absolute risk difference 1000 patients 5 years Dicembre 2013 Alberto De Micheli 85 Kelly, T. N. et. al. Ann Intern Med 2009;151:

86 Durata del diabete e aspettativa di vita: la buona e la cattiva memoria metabolica Storia dell UKPDS Storia del VADT Holman R et al. N Engl J Med ;359: Del Prato S, Diabetologia 2009; 52: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 86

87 Raz I Diabetes Care 2013; 36: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 87

88 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 88

89 Raccomandazioni La strategia terapeutica ipoglicemizzante da raccomandare nel follow-up post-acuzie di pazienti diabetici affetti da SCA, in mancanza di studi specifici, si basa sui seguenti principi: Prestare attenzione al controllo glicemico mirando al raggiungimento e al mantenimento di un buon controllo con diversi, individualizzati approcci terapeutici (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Tenere in considerazione eventuali controindicazioni dei singoli farmaci (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Evitare interventi intensivi con obiettivi glicemici troppo stretti per il rischio di severe ipoglicemie, sovente asintomatiche, in grado di peggiorare la prognosi cardiovascolare. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) SID, AMD, ANMCO,ARCA, SIC, SISA, consensus-completo.pdf Dicembre 2013 Alberto De Micheli 89

90 Incidenza dell insufficienza cardiaca in pazienti trattati con glitazonici RCT Osservazionali Dicembre 2013 SinghS DiabetesCare 30: , 2007 Alberto De Micheli 90

91 Rischio di IMA e mortalità cv: rosiglitazone vs singoli farmaci Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes for Patients Receiving Rosiglitazone versus Several Comparator Drugs Nissen S and Wolski K. N Engl J Med 2007; /NEJMoa Dicembre 2013 Alberto De Micheli 91

92 Rosiglitazone /25/2013 -Drug Safety Communication-FDA] SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm htm?source=govdelivery&utm_medium= &utm_source=govdelivery Dicembre 2013 Alberto De Micheli 92

93 Studio Proactive: risultati principali End point principale End point secondario HR 0.90 ( ) p=0.095 HR 0.84 ( ) P= Dicembre 2013 Alberto 93 De Micheli Dormandy JA Lancet 2005; 366:

94 Sulfonilurea vs. altri ipoglicemizzanti: mortalità per ogni causa ad un anno Autore Farmaci di raffronto HR Masoudi FA, (Circulation2005; 111: ) Altri secretagoghi Inibitori α glicosidasi Metformina TZD, Insulina 0.99 ( ) Dicembre 2013 EurichDT, BMJ 2007; 335: 497. Epub2007 Aug30 Alberto De Micheli 94

95 Rischio relativo di eventi cv: glibenclamide vs. altre terapie (metanalisi) Farmaco di raffronto RR CVD RR morte Tutti i secretagoghi 0.84 ( ) 0.87 ( ) Altre sulfoniluree 0.92 ( ) 0.79 ( ) Insulina 0.89 ( ) 0.97 ( ) Gangji AS, Diabetes Care 30: , 2007 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 95

96 Benefici clinici ed outcome positivi delle terapia incretinica Beneficio glicemia a digiuno e post prandiale Non ipoglicemia Peso corporeo Efficacia AR GLP-1 vs. inibitori DPP-4 Simile all insulina Simile alle sulfoniluree Riduzione 2-4 kg Lieve o neutro Pressione arteriosa «Durability»> sulfoniluree ( non dimostrati miglioramenti durevoli su massa o funzione ß cellule ) Prevenzione microvascolare (modelli preclinici e dati preliminari da trials) Potenzialità di prevenzione evento cardiovascolari e mortalità Riduzione 2-5 mm Hg Solo in ipertesi Nauck MA, Diabetes Care 36: , 2013 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 96

97 GLP 1 agonisti e rischio CV: metanalisi dei trials clinici Diabetes Obes Metab Jul 6. doi: /dom [Epub ahead of print] Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular risk: a metaanalysis of randomized clinical trials. Monami M, Dicembrini I, Nardini C, Fiordelli I, Mannucci E. J Clin Pharm Ther Oct 16. doi: /jcpt [Epub ahead of print] The cardiovascular effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a trial sequential analysis of randomized controlled trials. Wu S, Sun F, Zhang Y, Yang Z, Hong T, Chen Y, Zhan S. Monami M Exp Diabetes Res. 2011;2011: doi: /2011/ Epub 2011 Apr 2 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 97

98 Inibitori del DPP - 4 e rischio cardiovascolare: metanalisi RR of any adverse CV event 0.48 (0.31 to 0.75, p= 0.001) RR for nonfatal AMI or ACS 0.40 (0.18 to 0.88, p= 0.02) Dicembre 2013 PatilHR Am J Cardiol. 110: , 2012 Alberto De Micheli 98

99 Eventi cv negli studi di fase 3 con incretine diverse Nauck MA, Diabetes Care 36: , 2013 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 99

100 Saxagliptin e rischio CV: SAVOR-TIMI 53 End point primario: morte cv, IMA, ictus End point secondario: morte cv, IMA, ictus, ricovero angina instabile, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco SciricaBM, N Engl J Med DOI: /NEJMoa Dicembre 2013 Alberto De Micheli 100

101 Saxagliptin e rischio CV: SAVOR-TIMI 53 End points clinici prespecificati SciricaBM, N Engl J Med DOI: /NEJMoa Dicembre 2013 Alberto De Micheli 101

102 EXAMINE Study (alogliptin): Incidenza di endpoint cardiovascolari White WB et al. N EnglJ Med 2013;369: Dicembre 2013 Alberto De Micheli 102

103 Obiettivi L obiettivo del compenso glicemico deve essere personalizzato sulle caratteristiche fenotipiche globali del paziente con particolare riguardo: all età alla durata del diabete alla presenza di complicanze cardiovascolari Terapia Igiene di vita Metformina Evitare sulfoniluree a lunga durata d azione quali la glibenclamide Scegliere gli altri farmaci sulla base di: caratteristiche del paziente comorbilità, prevalenza di glicemia a digiuno o post prandiale rischio di ipoglicemia preferenze del paziente Dicembre 2013 Alberto De Micheli 103

104 Dicembre 2013 Alberto De Micheli 104