Stratificazione del rischio nel paziente con sindrome metabolica

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1 Stratificazione del rischio nel paziente con sindrome metabolica

2 Più dell'80% dei pazienti ipertesi hanno comorbidità addizionali Men Comorbidità: Women One 26% Two 25% Obesità Intolleranza glucidica One 27% Two 24% Iperinsulinemia None 19% Four 8% Three 22% Ridotto HDL-C Elevato LDL-C Elevati Trigliceridi IVS None 17% Four 12% Three 20% >50% hanno 2 o più comorbidità HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; IVS, Ipertrofia ventricolare sinistra. Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S.

3 Diabete, Obesità, e Sindrome Metabolica sono le Comorbidità Prevalenti tra i Pazienti Ipertesi L'ipertensione è generalmente accompagnata da altri fattori di rischio CV inclusa l'obesità, l'intolleranza glucidica, iperinsulinemia elevato LDL-C, e IVS La stratificazione del rischio CV nel paziente iperteso è basata sulla presenza di altri fattori di rischio CV oltre ai livelli di pressione arteriosa. Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S. Diabetes and Cardiovascular Disease Review. 2002;Issue 2. International Obesity Task Force Web site. Cameron AJ et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004;33: Guidelines Committee. J Hypertens. 2003;21:

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5 Sindrome Metabolica: Un Cluster di Alterazioni Obesità Addominale Dislipidemia aterogenica Elevati valori di PA Insulino-resistenza ± intolleranza glucidica Fattori aterotrombotici Fattori proinfiammatori Expert Panel. JAMA. 2001;285:

6 Diagnosi di Sindrome Metabolica Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of the High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Executive Summary

7 Comparazione tra i criteri di diagnosi di Sindrome Metabolica Parameter WHO NCEP AACE/ACE SBP (mm Hg) > DBP (mm Hg) > Triglycerides, mg/dl (mmol/l) HDL cholesterol, mg/dl (mmol/l) BMI Men Women 150 (1.7) 150 (1.7) 150 (1.7) <35 (0.9) <39 (1.0) 30 kg/m2 <40 (1.04) <50 (1.29) <40 (1.04) <50 (1.29) Waist circumference, inches (cm) Waist-hip ratio Fasting glucose, mg/dl (mmol/l) Men Women Men Women >0.9 > (6.1) or diabetes 2-hour glucose (mmol/l) 140 (7.8) or diabetes Microalbuminuria (UAE) 20 μg/min >40 inches (102) >35 inches (88) 110 (6.1) or diabetes ( ) ( ) BMI, body mass index; HDL, high-density lipoprotein; UAE, urinary albumin excretion. Expert Panel. JAMA. 2001;285: Einhorn D et al. Endocr Pract. 2003;9: Alberti KG et al. Diabet Med. 1998;15:

8 Sindrome Metabolica Hyperglycemia Dyslipidemia Insulin deficiency Obesity Insulin resistance Hyperinsulinemia Hypertension

9 Ruolo degli Adipociti Addominali nell Insulino- Resistenza e nelle Malattie Cardiovascolari Adipociti Addominali Adipocitochine + Acidi Grassi Fegato Insulino-Resistenza Sindrome Metabolica Malattie Cardiovascolari

10 Adipe Viscerale: Il Deposito Adiposo Critico Adipe sottocutaneo Strato Muscolare Addominale Adipe intraaddominale

11 L'adipocita è qualcosa di più di un semplice deposito di grasso Cholesterolester Transfer Protein (CETP) Phospholipid Transfer Protein (PLTP) Leptin Adiponectin Galectin-12 TNF-a IL-6 Lactate Fat Cell Lipoprotein Lipase (LPL) Prostaglandin Angiotensinogen Prostacyclin Monobutyrin Free Fatty Acids Plasminogen Activator Inhibitor (PAI-1) Adipsin (ASP) (complement 3a;D) Adapted from Bray GA. Contemp Diagn Obes

12 Prodotti dell'adipocita e Ipertensione Arteriosa Visceral Fat Stores Portal FFA Hepatic Insulin Clearance Plasma Insulin Vascular Constriction Renal Na+ Reabsorption Angiotensinogen Angiotensin II Angiotensin I Hypertension Bray GA. Contemp Diagn Obes

13 Eziologia dell'insulino-resistenza Aumento di Peso, Obesità Acidi Grassi Circolanti Lipoatrofia, adipochine Insulino-Resistenza Risposta biologica insufficiente ad una data concentrazione di Insulina Inattività Fisica Invecchiamento Genetica Adipochine = citochine secrete dal tessuto adiposo.

14 Sindrome da Insulino-Resistenza e Diabete Tipo II Insulino-Resistenza Inadeguata risposta insulinica Iperinsulinemia Compensatoria Diabete Tipo II Sindrome da Insulino-Resistenza Retinopatia Nefropatia Neuropatia CVD Ipertensione Stroke PCOS NAFLD NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; PCOS, polycystic ovary syndrome. Einhorn D et al. Endocr Pract. 2003;9:

15 Ipertensione L'iperinsulinemia può aumentare il riassorbimento renale di sodio e la reattività vascolare L'Angiotensinogeno secreto dagli adipociti può aumentare il livello di Angiotensina II e quindi la PA Sia la pressione arteriosa sistolica che quella diastolica aumentano all'aumentare del BMI

16 Infiammazione, Obesità Addominale e Fumo come Predittori di Ipertensione Odds ratio per lo sviluppo di ipertensione durante 11 anni di followup in 379 uomini normotesi di mezza età* Risk factor Baseline value Reference value OR (95% CI) P CRP concentration mg/l mg/l 3.55 ( ) <0.001 Cigarettes/day 20 NA 2.38 ( ) Waist girth >88.5 cm <82.5 cm 2.32 ( ) CI, confidence interval; CRP, C-reactive protein; NA, not applicable; OR, odds ratio. *Age adjusted. Niskanen L et al. Hypertension. 2004;44:

17 Aumento del Livello di Markers dell'infiammazione nella Pre-Ipertensione Aumento dei Markers pre-ipertesi vs normotesi Marker (%) P CRP 31 <0.01 TNF-α 32 <0.05 Amyloid-α 9 <0.05 Homocysteine 6 <0.01 White blood cell count 10 <0.05 CRP, C-reactive protein; TNF-α, tumor necrosis factor-α. Chrysohoou C et al. Am J Hypertens. 2004;17:

18 La Mortalità è strettamente associata alla Pressione Arteriosa Sistolica in Soggetti con Diabete MellitoTipo II Tasso di Mortalità CV / 10,000 persone- anno Non diabetici Diabetici 50 0 < PAS (mm Hg) 200 PAS, pressione arteriosa sistolica. Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:

19 Rischio cardiovascolare rispetto ai fattori di Rischio stimato a dieci anni (%) rischio maggiori 5 5 Uomini Donne 0 A B C D Fattori di rischio: PA (mmhg) 120/80 140/90 140/90 140/90 Colesterolo Totale (mg/dl) Colesterolo HDL (mg/dl) Diabete No No Si Si Sigarette No No No Si Wilson PWF et al. Circulation. 1998;97: American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics Update

20 Utilizzo dei Markers per la predizione del Rischio per IM in uomini sani di mezza età* Lipoproteine (a) Omocisteinemia totale Colesterolo Totale Fibrinogeno Antigene tpa TC:HDL-C hs-pcr hs-pcr + TC:HDL-C Rischio relativo per futuro IM hs-pcr, proteina C reattiva ad elevata sensibilità; IM, infarto miocardico; TC, colesterolo totale. *Values based on men in the top compared with the bottom quartile for each marker. Ridker PM. Ann Intern Med. 1999;130:

21 Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Screening Inquadramento iniziale standard del paziente adulto Misurazione della circonferenza addominale nell'esame obiettivo Laboratorio: Glicemia a digiuno Profilo lipidico a digiuno Valutazione del rischio cardiovascolare globale In futuro potrebbe includere la valutazione di altri fattori di rischio come PCR, Fibrinogeno, LDL piccole e dense Wong ND. Prev Cardiol. 2005;8:47-54.

22 Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Obiettivi Primari Prevenzione del Diabete di Tipo II Prevenzione delle malattie cardiovascolari

23 Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Raccomandazioni NCEP La gestione clinica primaria nella sindrome metabolica dovrebbe essere volta a correggere le cause scatenanti: sovrappeso/obesità inattività fisica Inoltre, i fattori di rischio lipidici e non lipidici associati alla Sindrome Metabolica dovrebbero essere appropriatamente trattati Ipertensione Stato protrombico Dislipidemia NCEP, National Cholesterol Education Program. Expert Panel. Circulation. 2002;106:

24 Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Approcci Cambiamento terapeutico dello stile di vita Dieta ipocalorica a ridotto contenuto di carboidrati semplici e acidi grassi saturi Aumento dell'introito dietetico di fibre Esercizio aerobico regolare Perdita di peso Terapia farmacologica Statine Fibrati ACE inibitori/sartani Altri agenti? Qual è l'evidenza?

25 Interventi sullo Stile di Vita e Rischio di Diabete: Programma di Prevenzione Riduzione dell'incidenza di diabete (%) Modificazione dello stile di vita Metformina N=3234 nondiabetic individuals. Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med. 2002;346:

26 Prevenzione del diabete attraverso cambiamenti dello stile di vita in individui con IGT: Finnish Diabetes Prevention Study Gruppo di Intervento Probabilità Cumulativa di non sviluppare Diabete Gruppo Controllo Rischio Relativo= 0.4 (P<0.001) 0.4 IGT, impaired glucose tolerance. Tuomilehto J et al. N Engl J Med. 2001;344: Year

27 ALLHAT: Incidenza di nuovi casi di diabete a quattro anni* P =.04 P.001 % 11.6% 9.8% 8.1% Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril *43.2% più bassa incidenza di diabete nei pazienti trattati con lisinopril rispetto a clortalidone(p.001 at 4 y). ALLHAT Officers and Coordinators. JAMA. 2002;288:

28 CHARM - Prevenzione dello sviluppo di nuovi casi di Diabete Numero di casi HR Candesartan Placebo (IC) P value ( ) N=3025. IC, Intervallo di confidenza; HR, hazard ratio. Yusuf S et al. Lancet. 2003;362:

29 Effetto degli ACE-inibitori sullo sviluppo del diabete: HOPE Incidenza di diabete (%) Ramipril Placebo Rischio relativo, 0.66; 95% intervallo di confidenza, ; P<.001. Yusuf S et al. JAMA. 2001;286:

30 Trial di prevenzione cinese: Interventi sullo Stile di Vita, Acarbose e Metformina riducono il rischio di Diabete 43% di riduzione RR con dieta ed esercizio fisico 88% di riduzione RR con acarbose 77% di riduzione RR con metformina P =.09 P =.0001 P =.0002 Data from Yang W et al. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:

31 LIFE Endpoints Principali Variazioni di RR (%) * Endpoint Primario Mortalità CV Stroke IMA Mortalità Totale Nuovi Casi di Diabete *P=0.021; P=0.001, losartan vs atenolol. Dahlöf B et al. Lancet. 2002;359:

32 Gestione Clinica della Sindrome Metabolica: Approcci Cambiamento terapeutico dello stile di vita Dieta ipocalorica a ridotto contenuto di carboidrati semplici e acidi grassi saturi Aumento dell'introito di fibre Esercizio aerobico regolare Perdita di peso Terapia farmacologica Statine Fibrati ACE inibitori/sartani Altri agenti? Qual è l'evidenza?

33 Terapia con statine in pazienti coronaropatici: Una Meta-Analisi % Rate (%) % -25% Mortalità per tutte le cause Mortalità per eventi coronarici Mortalità per eventi coronarici o IM non fatale 25 studi in meta-analisi; N=65,511. IM, myocardial infarction. Wilt TJ et al. Arch Intern Med. 2004;164:

34 Terapia con statine in pazienti diabetici 0 AFCAPS/ TexCAPS LIPID 4S -10 rischio di eventi coronarici maggiori Totale Diabetici -60 Downs JR et al. JAMA. 1998;279: ; 4S Study Group. Lancet. 1994;344: ; LIPID Study Group. Lancet. 2002;359:

35 Dislipidemia nella Sindrome Metabolica Basse HDL Elevati TG LDL normali o ridotte Particelle lipoproteiche aterogeniche VLDL Remnants con apo CIII

36 Effetti Anti-Aterogenici di HDL monocyte HDL Inibizione dell adesione dei Monociti HDL HDL LDL Endotelio LDL Inibizione dell ossidazione di LDL HDL Ox LDL macrophage foam cell Efflusso di Colesterolo

37 Effetti del Gemfibrozil sui Lipidi: VA-HIT Placebo Gemfibrozil LDL cholesterol (mg/dl) HDL cholesterol (mg/dl) Year Year Total cholesterol (mg/dl) Triglycerides (mg/dl) Year Year VA-HIT, Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial. Rubins HB et al. N Engl J Med. 1999;341:

38 Effetti del Gemfibrozil sugli eventi coronarici fatali e non fatali: VA-HIT Placebo Incidenza Cumulativa (%) Gemfibrozil Year Rubins HB et al. N Engl J Med. 1999;341:

39 Variazione assoluta delle HDL-C, mg/dl Després J-P, et al. J Intern Med. 2002;251: Fenofbrato VS Atorvastatina in pazienti con bassi valori di HDL-C (<40 mg/dl) Randomized, Double-Blind Comparative Trial +5.6% +15.2% Atorvastatina 10 mg (12 weeks) n=68 Fenofibrato 200 mg (12 weeks) n=57 Valori di partenza HDL-C Il doppio dei pazienti che assumevano fenofibrato ha raggiunto un valore di HDL-C di 40 mg/dl rispetto ai pazienti che assumevano atorvastatina.

40 The PPAR Family Ligand Leukotrienes Fibrates Prostaglandins Thiazolidinediones Fatty Acids Receptor PPAR PPAR PPAR / HDL Reverse Cholesterol Trans Fat Oxidation Effect Vascular Effects Fat Oxidation Fat Differentiation/ Redistribution Glucose Metabolism Adapted from Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:

41 Effetti del Calo Ponderale (10Kg) sul Sistema Emodinamico Percent Pressione arteriosa media Frequenza cardiaca Gittata cardiaca Resistenze periferiche totali NS * ** * * P < 0.01 ** P < Ann. Int. Med. 1983; 98:315. vs. Pre-Calo Ponderale

42 Tasso cumulativo di eventi a 5 anni per tutti gli eventi cardiovascolari maggiori (%) Ipertensione sistolica nell Elderly Program (SHEP): Influenza del Diabete sul Tasso di Eventi Cardiovascolari Trattatmento Placebo RR.66, 95% lc RR.66, 95% lc Non diabetici RR, rischio relativo; IC, intervallo di confidenza. Curb JD, et al. JAMA. 1996;276: Diabetici

43 Mortalità e Morbidità in Pazienti non Diabetici SHEP SYST-EUR SHEP SYST-EUR Mortalità -15 Tasso nel gruppo Placebo* Endpoints CV Stroke Eventi coronarici Active Better -100% -50% 0 50% Placebo Better *Numero di endpoints / 1000 pazienti anno

44 Riduzione del rischio (%) Stretto Controllo Pressorio vs Stretto Controllo Glicemico 0 - Stroke Qualsiasi End Point per DM Morte per DM Complicanze Microvascolari Stretto controllo glicemico Stretto controllo pressorio *P < 0.05 UKPDS. BMJ. 1998:317;

45 Ipertensione e Diabete Riduzione della Mortalità Totale Captopril (UKPDS) Atenololo (UKPDS) Diuretico (SHEP) Nitrendipina (Syst-Eur) Nitrendipina (Syst-China) 0% 20% 40% 60% 80% 100%

46 Intervento su Multipli Fattori di Rischio: The Steno-2 Study P=0.01 Trattamento intensivo Terapia convenzionale P= P=0.019 Pazienti (%) P= P= Emoglobina Glicata <6.5% Colesterolo <175 mg/dl Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348: Trigliceridi <150 mg/dl PAS <130 mm Hg PAD <80 mm Hg

47 Intervento su multipli fattori di rischio: Steno-2 Study Endpoint primario composito (%) P=0.007 Terapia convenzionale Terapia intensiva Follow-up (mesi) Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:

48 Sommario: Ipertensione nella Sindrome Metabolica La sindrome metabolica predice sia lo sviluppo del diabete che delle CVD Adolescenti ed adulti (particolarmente quelli sovrappeso od obesi) devono essere valutati per la sindrome metabolica Le modificazioni dello stile di vita hanno dimostrato di prevenire (o di ritardare l'insorgenza) del diabete negli individui che hanno una ridotta tolleranza glucidica

49 Sommario: Ipertensione nella Sindrome Metabolica La terapia iniziale della sindrome metabolica dovrebbe essere la dieta e l'esercizio fisico I comuni fattori di rischio cardiovascolare devono essere identificati e trattati nei soggetti con sindrome metabolica L'ipertensione, in particolare, deve essere trattata aggressivamente.