Resezione mucosa e dissezione sottomucosa Federico Buffoli 1, Massimo Conio 2 con la collaborazione di Andrea Parodi 2 e Teresa Staiano 1 1

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1 Resezione mucosa Federico Buffoli 1, Massimo Conio 2 con la collaborazione di Andrea Parodi 2 e Teresa Staiano 1 1 Servizio Aziendale di Endoscopia Digestiva e Gastroenterologia, A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona 2 S.C. Gastroenterologia, Ospedale Civile di Sanremo (IM) CHI PUÒ ESEGUIRE UNA resezione endoscopica (Endoscopic resection/er) Un adeguata preparazione scientifica (Figura 1) ed un esperienza tecnica sono requisiti necessari per eseguire una ER. ER: procedura che ha come intento la resezione radicale delle lesioni neoplastiche superficiali, cioè l asportazione di lesioni G1 o G2 confinate alla mucosa (m) o allo strato più superficiale della sottomucosa (sm), in assenza di invasione vascolare e/o linfatica. Per il corretto staging della profondità di infiltrazione della neoplasia (intraepiteliale, intramucosa o sottomucosa) e per stabilire il rischio di malattia residua (locale o metastatica), il pezzo resecato dovrà includere margini laterali e verticali liberi da neoplasia (R0) e almeno il 1/3 superficiale della sottomucosa. Le ERT (Endoscopic Resection Techniques) utilizzate sono la Resezione Mucosa Endoscopica (EMR) e la Dissezione Endoscopica Sottomucosa (ESD). non è indicato ed il paziente dovrà essere indirizzato verso un altro iter terapeutico. Se l aspetto è quello di una lesione superficiale si dovrà eseguire una valutazione di alcuni parametri per sottoporla alla tecnica di resezione endoscopica più indicata. Classificazione delle lesioni superficiali La classificazione delle lesioni neoplastiche superficiali del tratto GI prevede la valutazione di 3 parametri (Figura 1): pattern morfologico (MP) classificazione di Parigi 2005, aggiornata per il colon nella classificazione di Kyoto 2008 pattern ghiandolare (pit-pattern, PP). Le classificazioni comunemente utilizzate sono: sec. Endo per l esofago; sec. Dinis Ribeiro per lo stomaco; sec. Kudo per il colon pattern vascolare (VP) richiede endoscopi magnificatori e enhance ottica con NBI. In particolare, per la dissezione endoscopica sottomucosa, oltre ad operare in un centro con un ampio volume di pazienti, è fondamentale un programma di formazione che garantisca lo sviluppo di abilità ed esperienza tale da consentire un ottimo controllo dello strumento endoscopico e degli accessori. Per questo si ritengono necessarie: esperienza ed abilità tecnica nell eseguire procedure terapeutiche, quali la resezione di lesioni polipoidi e l EMR capacità di gestire eventuali complicanze emorragiche e perforative conoscenza degli accessori endoscopici e familiarità con i generatori ad alta frequenza utilizzati per l ESD training su simulatori biologici coinvolgimento come secondo operatore/assistente in almeno 20 ESD esecuzione di ESD con la supervisione di un operatore esperto corretta indicazione e selezione dei casi suscettibili di ESD mediante un accurata valutazione pre operatoria della lesione (1). Analisi decisionale identificazione della lesione Il detection rate è un problema di fondamentale importanza. Alcuni studi evidenziano come, a livello del colon, questo possa essere migliorato grazie all endoscopia ad alta risoluzione (HR) o ad alta definizione (HD) potenziata con colorazioni con cromoendoscopia (CE) o filtri ottici Narrow Band Imaging (NBI) o elettronici (FICE, i-scan). Stadiazione endoscopica Il riscontro di una lesione, richiede un giudizio sul grado di infiltrazione parietale: se la morfologia depone per una lesione localmente avanzata, il trattamento endoscopico L insieme di questi parametri è in grado di fornire, con buona approssimazione, informazioni relative allo stadio della lesione, correlandosi con l istologia cosi da fornire elementi utili che indirizzino verso la scelta terapeutica appropriata. Mentre è riconosciuto che la presenza di depressione della superficie rappresenta un MP di maggior rischio di T1 in tutti i distretti (1), la valutazione del pp e del VP ha valore diverso nei vari distretti. Nel colon la valutazione dei MP e PP è sufficiente per porre l indicazione alla ER, mentre nell esofago e nello stomaco, prima di procedere alla ER, è consigliabile eseguire biopsie per la diagnosi istologica. Per la valutazione del MP è sufficiente eseguire una CE con endoscopi standard; la Cromoendoscopia Virtuale Computerizzata (Computed Virtual Chromoendoscopy/ CVC) grazie alle modifiche imaging real time (endoscopi HR o HD, con NBI, FICE o i-scan), consente la corretta valutazione del PP e del VP. scelta terapeutica Per una ottimale valutazione anatomo patologica sarebbe auspicabile ottenere sempre una resezione enbloc della lesione. In quelle superiore ai mm ciò richiede la resezione mediante ESD, tecnica difficile, costosa, che richiede lunghi tempi di esecuzione ed ha un rischio elevato di complicanze. In base a queste considerazioni possiamo dire che: La EMR, nelle sue diverse modalità di esecuzione, è indicata in tutte le lesioni resecabili en-bloc, mentre la tecnica piecemeal (EPMR), deve essere eseguita nelle lesioni con ridotto rischio di invasività. La ESD deve essere impiegata nelle lesioni ad alto rischio di invasività e che non sono resecabili en-bloc con l EMR. L alternativa terapeutica all ESD per queste lesioni è la chirurgia. La ESD è inoltre indicata in tutti i casi nei quali si voglia eseguire una resezione che contenga i piani più profondi o tutta la sottomucosa, indipendentemente dalle dimensioni della lesione. Giorn Ital End Dig 2012;35:

2 Resezione mucosa Figura 1: conoscenza di base per eseguire una resezione endoscopica BASIC KNOW HOW PER ESEGUIRE UNA RESEZIONE ENDOSCOPICA 0 - Is CLASSIFICAZIONE DI PARIGI DELLE LESIONI NEOPLASTICHE SUPERFICIALI POLIPOIDE TIPO 0 NON POLIPOIDE 5 < 10 mm 0 - IIa Le recidive su cicatrice rappresentano un altra indicazione all ESD: la fibrosi della sm può essere trattata solo mediante dissezione. Nelle lesioni estese ad alto rischio, è anche possibile eseguire una ESD parziale che consenta di concludere la resezione enbloc con ansa (p-emr: Resezione endoscopica mucosa dopo pre cutting circumferenziale). 0 - Ip Lievemente rilevata Piatta Lievemente depressa Escavata (ulcera) 0 - IIb Valutazione di altre variabili Oltre alla stadiazione endoscopica, vanno prese in considerazione altre variabili prima di intraprendere una ER tra le quali: F. Buffoli, M. Conio < Resezione mucosa 0-II c + II a granulare 0 IIa, omogeneo 0 - I (Ip, Is, Isp) FORME MISTE 0 - IIa + Is, (Focal mixed nodular) 0 Is + IIa, (Large whole nodular) 0 - IIa 0-II a + II c Sottotipi LST LST G (granulare) omogeneo nodulare misto LST NG (non granulare) elevato pseudodepresso 0 - IIb Classificazione di Vienna rivisitata per le neoplasie epiteliali del tratto gastrointestinale (2002) CAT DIAGNOSI ISTOLOGICA 1 Negativo per neoplasia 2 Indefinito per neoplasia 3 Neoplasia mucosa basso grado: adenoma basso grado displasia basso grado 4 Neoplasia mucosa alto grado: adenoma/displasia alto grado carcinoma in situ sospetto carcinoma in situ carcinoma intramucoso 5 Infiltrazione neoplastica sottomucosa 0-II c + III LST DEL COLON >10 mm 0 - IIc 0 IIa Classificazione 0-IIa, 0-Is+IIa, 0-IIa+Is 0 IIa 0 - III 0 IIa + IIc, 0 IIc + IIa 0 - IIc 0 - III non granulare 0 IIa (Flat Elevated) 0 II c + IIa (Pseudo Depressed) Classificazione WHO per le neoplasie epiteliali del tratto gastrointestinale (2010) Negativo per neoplasia intraepiteliale Indefinito per neoplasia intraepiteliale Neoplasia intraepiteliale basso grado: adenoma basso grado displasia basso Neoplasia intraepiteliale alto grado: adenoma alto grado displasia alto grado Carcinoma intramucoso non invasivo Carcinoma intramucoso invasivo Neoplasia invasiva sede della lesione: eventuali complicanze a livello esofageo, ad esempio, hanno una prognosi diversa rispetto alle complicanze nel colon rapporto rischio/beneficio nel singolo paziente fattibilità derivante da condizioni quali adeguata preparazione del viscere, accessibilità da parte dello strumento e degli accessori alla lesione disponibilità di tutti i supporti organizzativi atti a garantire una corretta assistenza nelle eventuali sequele postprocedurali. TECNICHE AVANZATE DI RESEZIONE ENDOSCOPICA NELL ESOFAGO Quali lesioni sottoporre a ER? La ER è una possibile alternativa terapeutica all esofagectomia quando la lesione può essere asportata in toto e quando il rischio di metastasi linfonodali è nullo o trascurabile. La mortalità specifica correlata al tumore è sovrapponibile nei pazienti trattati con esofagectomia o con EMR, con minori complicanze per quest ultima procedura (Figura 2). Carcinoma squamocellulare dell esofago (SSC) Lo SSC superficiale può essere stadiato in base alla profondità di invasione: m1 (limitato all epitelio), m2 (limitato alla lamina propria della mucosa), m3 (coinvolgimento della muscularis mucosae). Il rischio di ML è nullo per le neoplasie m1 e m2, mentre aumenta sensibilmente per le neoplasie m3. Secondo la Japanese Society for Gastroenterological Endoscopy le lesioni suscettibili di trattamento radicale con EMR devono presentare diametro inferiore o uguale a 2 cm, coinvolgimento della parete viscerale inferiore a 1/3 della circonferenza e devono essere limitate alla mucosa. Pertanto, gli SCC esofagei stadio m1 e m2 e di diametro <2cm sono suscettibili di trattamento radicale con EMR. Gli SCC m3 necessitano di trattamento chirurgico (2). 156

3 Adenocarcinoma intramucoso (IMC) ed esofago di Barrett con displasia di alto grado (EB con HGD) La EMR svolge un ruolo centrale nei pazienti affetti da EB con HGD poiché il rischio di coinvolgimento dei linfonodi è assente. Il rischio di ML sembra essere ridotto, anche se non trascurabile, nei pazienti con adenocarcinoma allo stadio sm1. Pertanto la HGD e la IMC insorte in EB possono essere trattate radicalmente con EMR (3). Lesioni di diametro superiore a 2cm raramente possono essere rimosse en-bloc con EMR. È possibile rimuovere tali lesioni con EPMR, con un maggiore rischio di recidiva locale o malattia residua, oppure con la tecnica di ESD per garantire una resezione en-bloc, attualmente eseguibile presso Centri di riferimento. L EMR circonferenziale dell EB è indicata per estensioni della metaplasia < 5cm. Tale procedura è gravata da potenziali severe complicanze (stenosi esofagea, emorragia e perforazione) (4). Per estensioni della metaplasia superiori a 5 cm è indicata la EMR delle lesioni/anomalie visibili (in modo da ottenerne un accurata valutazione istologica), e terapia ablativa del tessuto metaplastico residuo (ablazione con radiofrequenza e/o la terapia fotodinamica). Quali esami strumentali eseguire per lo staging pre-operatorio? La valutazione preoperatoria dell EB con HGD e/o IMC, richiede esperienza in tecniche diagnostiche e deve essere eseguita con strumenti potenziati. L estensione dell EB deve essere classificata secondo la classificazione C&M di Praga ed un campionamento bioptico corretto prevede l esecuzione di 4 biopsie a quadrante per ogni cm di mucosa metaplastica. Le lesioni superficiali esofagee devono essere classificate secondo la classificazione di Parigi (5). L ecoendoscopia (EUS) è utile nella stadiazione di lesioni esofagee visibili all endoscopia apparentemente localmente avanzate per la valutazione dei parametri T ed N. La valutazione endoscopica di una lesione esofagea superficiale da parte di un operatore esperto è sufficiente per stabilire la resecabilità endoscopica della lesione (6). L EUS non ha un ruolo nella definizione dell HGD e degli IMC; tuttavia l esame è utile in questi pazienti per lo studio dei linfonodi periviscerali. La diagnosi e la stadiazione definitive della lesione si ottengono sul pezzo resecato con EMR, che pertanto non rappresenta una sola manovra terapeutica, ma l ultimo gradino del work-up diagnostico del paziente. Tecnica endoscopica e quale follow-up dopo ER? L ER di lesioni esofagee superficiali e dell EB con HGD e/o IMC può essere eseguita sia con la tecnica di EMR con cappuccio, sia con l impiego del multilegatore. Entrambe le metodiche presentano la stessa percentuale di complicanze. Tuttavia la tecnica con multilegatore risulta più veloce e potenzialmente più sicura e meno costosa (7). La terapia antisecretiva con inibitori della pompa protonica a doppia dose è consigliata dopo EMR di una lesione esofagea superficiale o dell EB, allo scopo di favorire la riepitelizzazione con un tessuto neosquamoso. Il tempo di guarigione della mucosa è di varia 3-6 settimane in relazione alle dimensioni della ER. I pazienti che hanno subito una EMR devono essere sottoposti a TUMORI SUPERFICIALI DELL ESOFAGO: RISCHIO DI METASTASI LINFONODALI Figura 2: resezione endoscopica ragionata nell esofago m1 m2 m3 sm1 sm2 sm3 Carcinoma Squamocellulare 0% 0-6% 4-18% 11-53% 22-54% 40-61% Adenocarcinoma 0% 0% 0-12% 0-21% 26-36% 36-54% EMR Chirurgia Considerare chirurgia INDICAZIONI EMR per SSC esofagei Diametro 2cm Lesione inferiore a 1/3 della circonferenza del viscere Lesione limitata a m1 e m2 INDICAZIONI ESD per SSC esofagei Lesioni protrudenti di diametro >2cm INDICAZIONI EMR per ADK esofagei Diametro 2cm Lesione inferiore a 1/3 della circonferenza del viscere Lesione limitata alla mucosa (m1,m2 e m3) INDICAZIONI ESD per ADK esofagei Possibile ruolo per lesioni protrudenti di diametro >2cm FOLLOW-UP POST EMR TUMORI SUPERFICIALI DELL ESOFAGO ED ESOFAGO DI BARRETT Tumori superficiali dell esofago ESOFAGO DI BARRETT CON DISPLASIA DI ALTO GRADO (HGD) Esofagoscopia HD Esofago di Barrett Classificazione C&M di Praga Biopsie a quadrante / 1cm Biopsie su aree di anomalia mucosa EB senza irregolarità della mucosa o lesioni focali, con estensione 4cm EB senza irregolarità della mucosa o lesioni focali, con estensione >4cm EB con irregolarità della mucosa o lesioni focali, con estensione 4cm EB con irregolarità della mucosa o lesioni focali, con estensione >4cm EMR Ablazione con radiofrequenza EMR EMR associata ad ablazione con radiofrequenza EGDs ogni 3 mesi per il primo anno e successivamente annualmente EGDs dopo 2 settimane ed eventuale dilatazione; EGDs dopo 3 mesi se EB completamente rimosso e normale riepitelizzazione con epitelio neosquamoso stop follow up LUNEDì 2 OTTOBRE - I SESSIONE 15 57

4 Resezione mucosa F. Buffoli, M. Conio < Resezione mucosa 158 esofagoscopia di controllo ogni 3 mesi per il primo anno e successivamente annualmente. Solo in caso di completa rimozione del tessuto metaplastico dell EB è possibile evitare tale impegnativa necessità. TECNICHE AVANZATE DI RESEZIONE ENDOSCOPICA NELLO STOMACO Quali lesioni sottoporre a ER? L Early Gastric Cancer (EGC) è definito come qualsiasi adenocarcinoma invasivo confinato alla mucosa o sottomucosa (T1), indipendentemente dalla presenza di ML. L incidenza di ML nell EGC è 0-3% se l infiltrazione non supera la mucosa, 5-8% se infiltrazione sm1. In casi selezionati, che rispondono a specifici criteri endoscopici e anatomopatologici, l EGC è da considerarsi suscettibile di ER, piuttosto che chirurgica, Figura 3: resezione endoscopica ragionata nello stomaco RESEZIONE DI LESIONI SUPERFICIALI DELLO STOMACO OBIETTIVO RESEZIONE CURATIVA RADICALITA ISTOLOGICA resezione en-bloc resezione completa: margini laterali (> 2 mm) e verticali (> 0.5 mm) liberi da neoplasia (R0) assenza di invasione linfatica e venosa INDICAZIONI ASSOLUTE EMR Neoplasia intramucosa: adenoma o adenocarcinoma ben differenziato (G1, G2) o carcinoma papillare in assenza di ulcerazione e di infiltrazione linfatica e vascolare: Lesione tipo 0 IIa 20 mm Lesione tipo 0 II b o 0 II c 10 mm FOLLOW UP INDICAZIONI ALLARGATE ESD Neoplasia intramucosa in assenza di infiltrazione linfatica e vascolare: Adenocarcinoma ben differenziato 30 mm senza ulcerazione e cicatrici Adenocarcinoma ben differenziato 30 mm con ulcerazione o cicatrice Adenocarcinoma scarsamente differenziato 10mm Neoplasia sottomucosa in assenza di infiltrazione linfatica e vascolare: Adenocarcinoma ben differenziato 30 mm, sm1 (< 500 µ) senza ulcerazione o cicatrice EGDs con biopsie su cicatrice e aree sospette: 3, 6, 12 mesi dopo EMR/ESD. Se recidiva ESD EGDs con biopsie su cicatrice e aree sospette ogni 6 mesi per il secondo anno, successivamente ogni anno per 5 aa TC addome ogni 6 mesi il primo anno, successivamente ogni anno per 5 aa per escludere recidive extragastriche con intenti di radicalità. La classificazione macroscopica dell EGC della Japanese Gastric Cancer Association distingue, in base alla morfologia, 5 tipi di EGC (Figura 3). Tale classificazione ben correla con il rischio di ML, il rischio è inferiore nelle lesioni tipo 0 I, 0 IIa e aumenta nei tipi 0 IIb, 0 IIc, 0 - III. I fattori di rischio di ML nell EGC sono: l età (< 60 aa); la morfologia depressa; l ulcerazione (sia ulcerazione istologica sia cicatrice), diametro > 2 cm; istotipo indifferenziato; invasione linfatica; invasione sm > 500 μm e fenotipo gastrico mucinoso. Nelle attuali indicazioni alla ER dell EGC si distinguono indicazioni assolute secondo i criteri definiti nelle linee guida della Japanese Cancer Association (8) e indicazioni allargate basate sui criteri del Japanese National Cancer Center. Dati anatomopatologici su una serie di 5000 pazienti sottoposti a gastrectomia radicale per EGC ha dimostrato che anche lesioni neoplastiche di maggiori dimensioni di quelle classicamente considerate suscettibili di ER sono associate a un basso rischio di ML (9) (Figura 3). Quali esami strumentali eseguire per lo staging pre-operatorio? EGDs potenziata La colorazione con indaco carminio e acido acetico si è dimostrata efficace nel delimitare i margini delle lesioni e permette di identificare alterazioni strutturali del MP; la magnificazione consente la valutazione del MP e VP, per la distinzione del carcinoma differenziato, (pliche ghiandolari regolari ma piccole, vasi di calibro variabile), dal carcinoma indifferenziato (perdita della struttura, vasi piccoli e irregolari). Risultati analoghi sono stati ottenuti mediante NBI analizzando il VP con sensibilità e specificità dell 89-96% e dell 83-95% rispettivamente (10). Pochi dati sono attualmente disponibili sui risultati ottenibili impiegando la CVC. I primi dati sembrerebbero dimostrare un incremento statisticamente significativo della demarcazione dei margini delle lesioni in circa il 50% dei casi e comunque una maggiore capacità di identificarle rispetto all esame endoscopico convenzionale (11). La microendoscopia confocale permette di differenziare, in vivo, il carcinoma differenziato da quello indifferenziato e di distinguere le lesioni neoplastiche da quelle non neoplastiche con una sensibilità, specificità, accuratezza del 90%, 99.4% e 97-1% e con valore predittivo positivo e negativo dell 85.7% e 97.6% (12). EUS L ecoendoscopia (EUS) con minisonde da 20 o 30 MHz è in grado di differenziare con una certa accuratezza le lesioni intramucose da quelle inizialmente invasive nella sm. Le ML loco regionali non sono ancora diagnosticabili preoperatoriamente con sufficiente accuratezza infatti sia l EUS che la CT hanno un accuratezza diagnostica variabile e insufficiente (50-87% e 52-71% rispettivamente) (13). Il pezzo resecato endoscopicamente è il solo che consenta una corretta diagnosi e stadiazione finale. Quali sono i criteri per considerare curativa la ER? Per determinare la capacità curativa della ER, il referto istologico deve dare informazioni su: grado di differenziazione (ben o moderatamente differenziato); presenza di ulcerazione; sta-

5 to dei margini di resezione: verticali e laterali; se presente invasione sm, la profondità espressa in μm; invasione linfatica e/o vascolare (Figura 3). Se i criteri istologici sono soddisfatti, sussiste un minimo rischio di ML e l ER è da considerarsi curativa. Se qualcuno di questi criteri non è soddisfatto, il paziente è da considerasi a rischio di ML regionali e diviene un candidato alla chirurgia. Un eccezione può esser fatta se risulta positivo solo il margine laterale, ripetendo EGDs potenziata, evidenziando eventuali residui e/recidive e sottoponendole a ESD. È quindi fondamentale il corretto orientamento cranio/caudale del pezzo, immediatamente dopo la ER. Se l anatomopatologo non dispone di un campione adeguato non può essere eseguita una corretta stadiazione dell EGC, impedendo cosi la valutazione prognostica del paziente. La ER non curativa (possibile rischio di ML) si suddivide in 2 gruppi: non curativa con soli margini laterali positivi o di dubbia valutazione e non curativa se presente invasione sm 2, infiltrazione linfatica e/o vascolare; neoplasia intramucosa > 30 mm con ulcerazione, invasione sm1 in lesione > 30 mm con istotipo indifferenziato e margini verticali positivi (14). Quale follow-up dopo ER? Il follow-up endoscopico va finalizzato non solo al riconoscimento di recidive locali nella sede della resezione ma anche, nel lungo periodo, alla ricerca di lesioni metacrone il cui rischio cumulativo a tre anni è del 5.9% (Figura 3). CONCLUSIONI In relazione all introduzione dei criteri allargati per l EGC, molti studi comparativi sulle due metodiche resettive confrontano diversi outcomes, ma confermano la superiorità dell ESD vs l EMR. Una recente metanalisi conferma: efficacia e superiorità della ESD per la resezione en-bloc, la completezza della resezione, la radicalità terapeutica e il tasso di recidive locali; minor tasso di emorragia intraprocedurale, perforazione e tempo operativo per l EMR; non sono state osservate differenze statisticamente significative, invece, per quanto riguarda il rischio cumulativo di emorragia e mortalità (15). Un ampio studio retrospettivo ha evidenziato un efficacia sovrapponibile dell EMR e dell ESD in termini di curabilità (outcomes oncologici) (tasso di recidiva locale 0.9% vs 1.1%; p: 0.783) e sicurezza nel gruppo delle indicazioni assolute. L ESD risulta superiore in termini di resezione completa e di tasso di recidive locali nel gruppo delle indicazioni allargate (resection rate: 91.1% ESD vs 83% EMR; p:.006; local recurrence free rate: 98,5% per l ESD a 3 aa, con tasso di sopravvivenza a 5 aa pari al 96.8%) (16). Nonaka et al hanno dimostrato in uno studio retrospettivo una significativa riduzione del tasso di lesioni potenzialmente suscettibili di resezione chirurgica, oltre che del rate di ER non curative, con l avvento dell ESD (17). Nell era dell EMR il tasso di lesioni che possono evitare la chirurgia era del 3.8% vs 0.2% dell ESD (p <.001). L ESD infatti oltre ad avere intenti curativi, consente una più appropriata selezione di EGC che richiedono un ulteriore terapia chirurgica, fornendo un più accurato esame istologico. Tecniche avanzate di resezione endoscopica nel colon Quali lesioni sottoporre a ER? Nel colon sono suscettibili di ER con intenti di radicalità: le lesioni neoplastiche intraepiteliali ed intramucose (ptis) e le invasive precoci (pt1) G1 o G2 che hanno invaso la sm < 1000 μm (sm1). In questi casi il rischio di metastasi è tendenzialmente nullo se i margini di resezione profondo e laterale sono liberi da neoplasia ed è assente infiltrazione vascolare linfatica e/o ematica. Per la valutazione di questi parametri istologici è indispensabile che la lesione sia resecata en-bloc, condizione non necessaria per le lesioni ptis. La valutazione del MP, del pp e del VP permette una stima del rischio di infiltrazione sm della lesione (Figura 4) suggerendo l ER da adottare. Per quanto concerne il MP, le LNP 0 - IIc hanno rischio maggiore di infiltrazione sm rispetto alle 0 - IIa, 0 - IIb e alle lesioni polipoidi. Nelle LST il rischio correla anche con il sottotipo morfologico: è maggiore negli LST a superficie non granulare (LST - NG) rispetto agli LST a superficie granulare (LST - G) (18). Un maggior rischio di infiltrazione sm correla inoltre con la presenza di grossi noduli negli LST - G (13.3%) e di depressione negli LST - NG (42.1%). La classificazione del pp in uso è quella di Kudo sulla cui base è stata proposta da Fujii (19) una classificazione clinica che distingue: pp I e II (lesioni non neoplastiche); pp IIIs, IIIL, IV, (adenomi non invasivi, rischio globale di infiltrazione sm 0.7%); pp Vi e Vn, tipici (lesioni neoplastiche invasive, rischio di infiltrazione sm rispettivamente 33.7% e 91.5%). Il VP risulta più complesso da studiare e richiede endoscopi magnificatori con NBI. Risulta utile nelle lesioni con pp V e dà informazione sul livello di infiltrazione sm. Molteplici sono le classificazioni proposte per il VP. Kanao distingue 4VP: a) tipico delle lesioni non neoplastiche; b) tipico degli adenomi e c) presente nelle lesioni infiltranti. Distingue quindi un VP C1 in cui l infiltrazione sm >1.000 μm è presente solo nell 11% delle lesioni, da C2 e C3 che presentano un rischio di infiltrazione sm >1.000 μm del 54% e 100% rispettivamente (Figura 4). Quali esami strumentali eseguire per lo staging pre-operatorio? Colonscopia potenziata Per la diagnosi differenziale fra lesioni neoplastiche e non neoplastiche, e presunzione di infiltrazione sm è consolidato il ruolo della CE tradizionale con indaco carminio 0,4% e cristal violetto. Interessante lo studio di Wada che confronta NBI e CE con magnificazione evidenziando una maggiore specificità di quest ultima nel predire l infiltrazione sottomucosa, concludendo di associare, nei casi dubbi, la valutazione con NBI allo studio del pp (20). Una recente meta-analisi ha confrontato le due metodiche valutandole ugualmente accurate nella caratterizzazione delle lesioni; tuttavia, la percentuale di falsi negativi per entrambe è superiore al 5%,risultando quindi equivalenti ma inappropriate per sostituire l istologia (21). Diversi lavori hanno dimostrato la capacità della CVC nel differenziare una lesione neoplastica da una non neoplastica valutandone il PP secondo Kudo, con una sensibilità e specificità compresa tra il 72% e il 94%. Studi condotti sulla diagnosi differenziale fra lesioni non neoplastiche e neoplastiche, utilizzando i sistemi FICE ed i-scan, riportano un accuratezza diagnostica paragonabile a quella dell NBI e della CE con magnificazione. Uno studio prospettico di Sano et al ha dimostrato un accuratezza diagnostica (95.3%), sensibilità (96.4%) e specificità (92.3%) nella distinzione tra lesioni neoplastiche e non neoplastiche mediante la valutazione del VP con NBI e magnificazione (22). L endomicroscopia confocale laser, secondo dati emersi da un lavoro di Sanduleanu, è in grado di predire l istologia ex vivo con una sensibilità del 97.3%, una specificità del 92.8% ed un accuratezza complessiva del 95.7%, discriminando l HGD vs la LGD con un accuratezza del 96.7% (23). 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6 F. Buffoli, M. Conio < Resezione mucosa Figura 4: resezione endoscopica ragionata nel colon polipoidi non polip. e non depresse non polipoidi depresse. pattern non neoplastico INDICAZIONI EMR Neoplasia intramucosa (adenoma o adenocarcinoma G1 G2): lesione tipo 0 - IIa, 0 IIb 20 mm lesione tipo 0 IIc + IIa e 0 IIa + IIc 10 mm LST 25 mm: LST granulare omogeneo resezione piecemeal LST nodulare misto resezione piecemeal o ESD PATTERN MORFOLOGICO E RISCHIO DI CA S.M. dimensioni e % ca s.m. % ca s.m. in lesioni (1) ~5mm 6-10mm 11-19mm >20mm % % % % CLASSIFICAZIONE DI KUDO DEL PIT PATTERN pattern non invasivo pattern neoplastico pattern invasivo INDICAZIONI ESD (Colorectal ESD Standardization Implementation Working Group) Lesioni neoplastiche superficiali > 20 mm per le quali la EMR en bloc risulterebbe non praticabile: LST non granulari con componente depressa lesioni con pattern tipo V I lesioni rilevate di grandi dimensioni sospette per infiltrazione s.m. Lesioni con fibrosi post biopsia Recidiva dopo pregressa resezione endoscopica Localizzazioni sporadiche di neoplasia nella colite ulcerosa (DALM o ALM) OBIETTIVO RESEZIONE CURATIVA (Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JRSCCR) adenocarcinoma ben/moderatamente differenziato sm 1 (invasione sm < 1000 μ) resezione completa: margini laterali (> 2 mm) e verticali (>0.5 mm) liberi da neoplasia (R0) assenza di invasione linfatica e venosa FOLLOW UP % % % % % % % % % % % I II IIIL IIIS IV Vi Vn 0 IIa, homogenous type Resezione mucosa 0 - IIa + Is, focal mixed nodular type 0 - Is + IIa, whole nodular type PIT PATTERN NEOPLASTICO E RISCHIO DI CA S.M. 0% 2.8% 2.7% 33.7% 91.5% PATTERN MORFOLOGICO E PIT PATTERN NELLE LST E INDICAZIONI TERAPEUTICHE pit pattern pit pattern II; III; IV: EPMR V: ESD II; III; IV: EPMR V: ESD ESD 0 IIa (Flat Elevated) 0 II c + IIa (Pseudo Depressed) pit pattern colonscopia potenziata con biopsie su cicatrice a 3 6 mesi, 1 a, 3 aa, 5 aa. II; III; IV: EPMR V: ESD ESD EUS L early colorectal cancer (ECRC) intramucoso (im) non presenta rischio di ML, quindi suscettibile di ER. Il sottomucoso (sm) ha un rischio di ML in circa il 6-12% dei casi e richiede la resezione chirurgica, con linfoadenectomia, a scopo curativo. Il tasso di ML per le lesioni che infiltrano il III superiore (sm1), il III medio (sm2) e il III inferiore (sm3) della sm, sono rispettivamente del 2%, 9%, 35%. Da uno studio prospettico su 438 paziente è emerso che l accuratezza diagnostica della magnificazione con indaco di carminio nella valutazione del m - sm1 nell ECRC è sovrapponibile all EUS, nello staging preoperatorio. Considerando quindi che quest ultima è time e cost consuming, rispetto alla colonscopia con magnificazione, si ritiene, a tutt oggi che la sola valutazione endoscopica sia sufficiente per lo staging preoperatorio. Per la valutazione dell sm3, lo studio con minsonde ad alta frequenza, 20 MH, risulta superiore, alla sola magnificazione nel differenziare il T1/T2 (24). Quali sono i criteri per considerare curativa la ER? Secondo la Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JRSCCR) la ER è considerata curativa se la lesione resecata presenta caratteristiche di radicalità istologica: adenocarcinoma ben/moderatamente differenziato (G1 - G2) con infiltrazione sm 1 (invasione sm < 1000 μ); margini laterali (> 2 mm) e verticali (> 0.5 mm) liberi da neoplasia (R0) (resezione completa); assenza di invasione linfatica e/o venosa. Quale follow-up dopo ER? I tassi di recidiva dopo EPMR di lesioni sessili > 20 mm presentano ampia variabilità (0-55%). Uno studio di Hotta et al indica tassi di recidiva locale dopo resezione en-bloc e piecemeal dell ECRC rispettivamente dello 0.7% e 23.5% (25) (Figura 4). Conclusioni Saito et al, in uno studio retrospettivo caso - controllo (373 lesioni sottoposte a resezione endoscopica: 228 a EMR, 145 a ESD) ha dimostrato un tasso di resezione en-bloc dell 84% per l ESD vs 33% dell EMR, per lesioni > 20 mm di diam; un rate di recidive locali del 2% vs il 14% dell EPMR. L ESD conferma un maggior tempo operativo e un rate di perforazioni pari al 6,2% vs 3,1% dell EMR (p: ns) (26). Pochi gli studi di confronto tra ER e chirurgia miniinvasiva (Trans Anal Microsurgery; LAC, laparoscopic assisted colectomy) in termini di efficacia clinica e di costi, ma i risultati sono incoraggianti, dimostrando un buon profilo di sicurezza, un elevato tasso di resezioni en-bloc e tempi e costi di ospedalizzazione inferiori per l ER rispetto all approccio chirurgico. 160

7 Le lesioni superficiali comprendono: le preinvasive, che non hanno potenziale metastatico. Nella classificazione TNM vengono indicate con ptis. Per l esofago, lo stomaco ed il tenue questo stadio corrisponde alle lesioni intraepiteliali, che non hanno invaso la lamina propria della mucosa. Per il colon le lesioni ptis comprendono sia quelle intraepiteliali sia quelle intramucose che hanno cioè invaso la lamina propria della mucosa. le invasive precoci, che hanno potenziale metastatico. Nella classificazione TNM vengono indicate con pt1. Per l esofago, lo stomaco ed il tenue questo stadio comprende sia le lesioni che hanno invaso solamente la lamina propria della mucosa (pt1a) sia quelle che hanno invaso la sottomucosa senza, però, superarla (pt1b). Nel colon, e solo nel colon, il rischio di dare metastasi si manifesta solo dopo che la lesione supera la muscolaris mucosae ed invade la sottomucosa. Nelle lesioni invasive precoci (pt1) il rischio metastatico è tendente allo zero (quindi il loro trattamento è di possibile pertinenza endoscopica) se l invasione è limitata. Tale limite varia a seconda dell organo e del istotipo di carcinoma considerato. Nell adenocarcinoma il rischio di metastasi è basso finché l infiltrazione è confinata allo strato superficiale della sottomucosa (sm1) valutato in 500 micron sia per il carcinoma insorto su Barrett sia nel carcinoma gastrico e micron per il carcinoma del colon (5). Il carcinoma squamoso dell esofago viene considerato a basso rischio di metastasi solo se l infiltrazione della tonaca propria della mucosa non ha coinvolto la muscolaris mucosae ( m2 ). Figura 5: algoritmo diagnostico-terapeutico per le lesioni neoplastiche superficiali del tratto GI a) IDENTIFICAZIONE DELLA LESIONE b) STADIAZIONE ENDOSCOPICA SUPERFICIALE LOCALMENTE AVANZATA CLASSIFICAZIONE DELLA LESIONE pattern morfologico pattern ghiandolare (pit-pattern) pattern vascolare ALTRO ITER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO EUS ESOFAGO: biopsie STOMACO: biopsie COLON: no biopsie c) SCELTA TERAPEUTICA CHIRURGIA per probabile lesione invasiva per non resecabilità endoscopica RESEZIONE ENDOSCOPICA PIECE MEAL: EMR RESEZIONE ENDOSCOPICA EN-BLOC: EMR/ESD/p-EMR d) CORRETTA GESTIONE DELLA LESIONE RESECATA orientamento del pezzo (uso di spilli per fissaggio su tavoletta di sughero con versante mucoso verso l alto); se piece meal tentare la ricostruzione della morfologia della lesione immersione in contenitore con formalina dettagliata compilazione della richiesta istologica GESTIONE DEL RISULTATO ISTOLOGICO follow up endoscopico switch terapeutico se necessario (chirurgia) N.B.: è necessario aver stabilito perfetto agreement con l anatomo patologo su terminologia e classificazioni adottate da condividere con il chirurgo e l oncologo adeguate modalità di trasferimento informazioni al paziente ed al curante LUNEDì Giorn Ital 2 OTTOBRE End Dig 2012;35: I SESSIONE 15 61

8 Resezione mucosa F. Buffoli, M. Conio < Resezione mucosa Corrispondenza Federico Buffoli Servizio Aziendale di Endoscopia Digestiva e Gastroenterologia Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri Viale Concordia, Cremona Tel febuffo@tin.it Massimo Conio S.C. di Gastroenterologia Ospedale Civile Sanremo Via Borea, Sanremo (IM) Tel Fax mxconio@tin.it Bibliografia 1. Yamamoto S, Uedo N, Ishihara R, Kajimoto N, Ogiyama H, Fukushima Y, Yamamoto S, Takeuchi Y, Higashino K, Iishi H, Tatsuta M. Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer performed by supervised residents: assessment of feasibility and learning curve. Endoscopy 2009;Nov;41(11): Eguchi T, Nakanishi Y, Shimoda T, Iwasaki M, Igaki H, Tachimori Y, Kato H, Yamaguchi H, Saito D, Umemura S. Histopathological criteria for additional treatment after endoscopic mucosal resection for esophageal cancer: analysis of 464 surgically resected cases. Mod Pathol 2006;19(3): Conio M, Repici A, Cestari R, Blanchi S, Lapertosa G, Missale G, Della Casa D, Villanacci V, Calandri PG, Filiberti R. Endoscopic mucosal resection for high-grade dysplasia and intramucosal carcinoma in Barrett s esophagus: an Italian experience. World J Gastroenterol 2005 Nov 14;11(42); Seewald S, Akaraviputh T, Seitz U, Brand B, Groth S, Mendoza G, He X, Thonke F, Stolte M, Schroeder S, Soehendra N. Circumferential EMR and complete removal of Barrett s epithelium: a new approach to management of Barrett s esophagus containing high-grade intraepithelial neoplasia and intramucosal carcinoma. Gastrointest Endosc 2003;57(7): Participants in the Paris Workshop. The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, Gastrointest Endosc 2003;58:S3-S May A, Gunter E, Roth F, Gossner L, Stolte M, Vieth M, Ell C. Accuracy of staging in early oesophageal cancer using high resolution endoscopy and high resolution endosonography: a comparative, prospective and blinded trial. Gut 2004;53(5): Peters FP, Kara MA, Curvers WL, Rosmolen WD, Fockens P, Krishnadath KK, Ten Kate FJ, Bergman JJ. Multiband mucosectomy for endoscopic resection of Barrett s esophagus: feasibility study with matched historical controls. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19(4): Japanese Gastric Cancer Association. Gastric cancer treatment guideline (in Japanese). 2nd ed. Tokyo: Kanehara-Shuppan; Otsuka Y, Niwa Y, Ohmiya N, Ando N, Ohashi A, Hirooka Y, Goto H. Usefulness of magnifying endoscopy in the diagnosis of early gastric cancer. Endoscopy 2004;36(2): Nakayoshi T, Tajiri H, Matsuda K, Kaise M, Ikegami M, Sasaki H. Magnifying endoscopy combined with narrow band imaging system for early gastric cancer: correlation of vascular pattern with histopathology. Endoscopy 2004;36: Mouri R, Yoshida S, Tanaka S, Oka S, Yoshihara M, Chayama K. Evaluation and validation of computed virtual chromoendoscopy in early gastric cancer. Gastrointest Endosc 2009;69(6): Zhang J, Li YQ, Zhao YA, Yu T, Zhang JP, Guo YT, Liu H. Classification of gastric pit patterns by confocal endomicroscopy. Gastrointest Endosc 2008;67(6): Rösch T. Endosonographic staging of gastric cancer: a review of literature results. Gastrointest Endosc Clin N Am 1995;5(3): Nagano H, Ohyama S, Fukunaga T, Seto Y, Fujisaki J, Yamaguchi T, Yamamoto N, Kato Y, Yamaguchi A. Indications for gastrectomy after incomplete EMR for early gastric cancer. Gastric Cancer 2005;8(3): Park YM, Cho E, Kang HY, Kim JM. The effectiveness and safety of endoscopic submucosal dissection compared with endoscopic mucosal resection for early gastric cancer: a systematic review and metaanalysis. Surg Endosc 2011;25(8): Ahn JY, Jung HY, Choi KD, Choi JY, Kim MY, Lee JH, Choi KS, Kim do H, Song HJ, Lee GH, Kim JH, Park YS. Endoscopic and oncologic outcomes after endoscopic resection for early gastric cancer: 1370 cases of absolute and extended indications, Gastrointest Endosc 2011;74: Kudo S, Lambert R, Allen JI, Fujii H, Fujii T, Kashida H, Matsuda T, Mori M, Saito H, Shimoda T, Tanaka S, Watanabe H, Sung JJ, Feld AD, Inadomi JM, O Brien MJ, Lieberman DA, Ransohoff DF, Soetikno RM, Triadafilopoulos G, Zauber A, Teixeira CR, Rey JF, Jaramillo E, Rubio CA, Van Gossum A, Jung M, Vieth M, Jass JR, Hurlstone PD. Nonpolypoid neoplastic lesions of the colorectal mucosa. Gastrointest Endosc 2008 Oct;68(4):S Oka S, Tanaka S, Kanao H, Oba S, Chayama K. Therapeutic strategy for colorectal laterally spreading tumor. Digestive Endoscopy 2009;21(1):S Fujii T, Hasegawa RT, Saitoh Y Fleischer D, Saito Y, Sano Y, Kato S. Chromoendoscopy during colonoscopy. Endoscopy 2001;33(12): Wada Y, Kudo S, Kashida H, Ikehara N, Inoue H, Yamamura F, Ohtsuka K, Hamatani S. Diagnosis of colorectal lesions with the magnifying narrow-band imaging system. Gastrointest Endosc 2009;70: Kobayashi Y, Hayashino Y, Jackson JL, Takagaki N, Hinotsu S, Kawakami K. Diagnostic performance of chromoendoscopy and narrow band imaging for colonic neoplasms: a Meta-analysis. Colorectal Dis 2012 Jan;14(1): Pohl J, Nguyen-Tat M, Pech O, May A, Rabenstein T, Ell C. Computed virtual chromoendoscopy for classification of small colorectal lesions: a prospective comparative study. Am J Gastroenterol 2008;103: Sanduleanu S, Driessen A, Gomez-Garcia E, Hameeteman W, de Bruïne A, Masclee A. In vivo diagnosis and classification of colorectal neoplasia by chromoendoscopy-guided confocal laser endomicroscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010 Apr;8(4): Hurlstone DP, Brown S, Cross SS, Shorthouse AJ, Sanders DS. High magnification chromoscopic colonoscopy or high frequency 20 MHz mini probe endoscopic ultrasound staging for early colorectal neoplasia: a comparative prospective analysis Gut 2005;54: Hotta K, Fujii T, Saito Y, Matsuda T. Local recurrence after endoscopic resection of colorectal tumors. Int J Colorectal Dis 2009;24(2): Saito Y, Mashimo Y, Kikuchi T, Fu KI, Sano Y, Saito D. Endoscopic submucosal dissection resulted in higher en-bloc resection rates and reduced lower recurrence for LSTS 20mm compared to conventional EMR. Gastrointest Endosc 2007;65:AB