IL DIABETE MELLITO. Dr.ssa Francesca Santilli

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1 IL DIABETE MELLITO Dr.ssa Francesca Santilli

2 Definizione del diabete mellito Il diabete mellito viene dunque definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell insulina o più raramente ad un relativo o assoluto eccesso di glucagone. L iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

3 Glucosio endogeno Glucosio esogeno gluconeogenesi glicogenolisi assorbimento dei carboidrati del pasto Glucosio plasmatico utilizzazione periferica eliminazione renale

4 Principali effetti della insulina muscolo tessuto adiposo Insulina Aumento trasporto ed utilizzazione del glucosio Aumento trasporto ed utilizzazione del glucosio Immagazzinamento dei grassi Riduzione della liberazione dei grassi fegato Aumento della utilizzazione del glucosio Riduzione del rilascio di glucosio

5 Effetti metabolici dell insulina L insulina è un ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

6 I markers del metabolismo glicidico Glicemia Variazioni fisologiche (a digiuno mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l esercizio fisico) Glicosuria Definizione: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa ) Emoglobina glicosilata (HbA1c) Frazione dell emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia negli ultimi 2 mesi

7 Classificazione etiologica Diabete tipo 1 Diabete tipo 2 Altri tipi specifici di diabete Difetti genetici della cellula Beta (MODY Maturity onset diabetes of the young) Difetti genetici dell azione insulinica Anomalie del recettore insulinico (Leprecaunismo, S. di Rabson-Mendenhall, insulino-resistenza tipo A) Difetti post recettoriali (diabete lipoatrofico) Malattie del pancreas esocrino Pancreatite, neoplasie, fibrosi cistica, ecc.) Endocrinopatie Acromegalia, S. di Cushing, Glucagonoma, Feocromocitoma, Ipertiroidismo) Farmaci e sostanze chimiche Vacor, glucocorticoidi,alfa-interferone, ormoni tiroidei, tiazidici, diazossido,ecc) Infezioni virali CMV, rosolia congenita Sindromi genetiche S. di Down, S. di Klinefelter, S. di Turner, Prader Willi, Distrofia miotonica, S. di Wolfram, Corea di Huntington, S. di Laurence-Moon-Biedl Diabete gestazionale

8 Diabete mellito tipo 1 Rappresenta il 3-6% di tutti i casi di diabete Distruzione β-cellulare, su base autoimmune o idiopatica, che conduce a deficit insulinico assoluto Quando è su base autoimmune sono presenti marker di autoimmunità diretta contro le cellule Beta del pancreas: ICA (islet cell antibodies), anti-gad (anti decarbossilasi dell acido glutamico), IAA (Insulin autoantibodies) Il picco di incidenza è fra i 10 e i 14 anni, ma può insorgere a qualsiasi età Necessita sempre di somministrazione insulinica esogena

9 Diabete mellito tipo 2 Forma più comune di diabete iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. interessa essenzialmente l adulto e rappresenta la forma di diabete PIU FREQUENTE comune associazione con scarso esercizio fisico, obesità e altre malattie metaboliche

10 Diabete LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adult) 5-10% dei pazienti che esordiscono clinicamente come diabete tipo 2 hanno in realtà una forma di diabete a su base autoimmune Si tratta di una forma autoimmune a lenta evoluzione verso l insulino-dipendenza Positività ai marcatori autoimmuni: Anticorpi anti GAD (anticorpi anti acido glutamico decarbossilasi)

11 Diabete MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) Meno del 1% dei diabetici inizialmente definiti tipo 2 Clinicamente simile al DM2, insorge in soggetti giovani, spesso in età pediatrica Difetto genetico della Beta-cellula (ridotta secrezione insulinica) Trasmissione autosomica dominante Età insorgenza < 25 anni Se ne conoscono 6 tipi associati a specifiche mutazioni genetiche Controllo metabolico ottenuto senza insulina per oltre 2 anni Non evidenze di autoimmunità

12 Difetto genetici della Beta cellula o dell azione insulinica I difetti genetici della Beta cellula si caratterizzano per una ridotta secrezione insulinica I difetti del recettore insulinico sono caratterizzati da insulino-resistenza

13 Malattie esocrine del pancreas Tutte le malattie che danneggiano il tessuto esocrino pancreatico e che determinano la distruzione più o meno marcata delle β-cellule possono causare diabete mellito: Pancreatiti Traumi Infezioni Carcinoma pancreatico Pancreatectomia Fibrosi cistica Pancreatopatia fibrocalcifica Emocromatosi Fibrosi pancreatica

14 Endocrinopatie Generalmente la comparsa di diabete è legato all azione antagonista a quella dell insulina degli ormoni prodotti da tali patologie: Acromegalia Sindrome di Cusching Glucagonoma Feocromocitoma Somatostatinoma Aldosteronoma Un eccesso di ormoni tiroidei (ipertiroidismo) porta ad una iperstimolazione del pancreas con conseguente aumento dell insulinemia e comparsa di IR

15 Diabete da farmaci e ormoni Conseguente all alterazione della secrezione insulinica o della produzione epatica di glucosio, o alla comparsa di IR indotta dai farmaci e ormoni: Glucocorticoidi Ormoni tiroidei β bloccanti Tiazidici Interferone alfa Tacrolimus e ciclosporina Inibitori delle proteasi

16 Diabete da infezioni virali Alcuni virus possono danneggiare direttamente la cellula β o innescare un processo autoimmune I virus maggiormente coinvolti sono il virus della rosolia ed il CMV

17 Sindromi genetiche S. di Down S. di Klinefelter S. di Turner Prader Willi Distrofia miotonica S. di Wolfram Corea di Huntington S. di Laurence-Moon-Biedl

18 Diabete gestazionale È rappresentato da qualsiasi grado di alterata tolleranza al glucosio il cui esordio avvenga in gravidanza È caratterizzato dalla combinazione tra IR (dovuta all aumento degli ormoni placentari: lattogeno placentare, progesterone, cortisolo) e difetto della secrezione insulinica Fattori predisponenti sono l età, la familiarità, il sovrappeso/obesità, etnia, fumo di sigaretta Il 30-40% delle donne che hanno avuto il diabete gestazionale, entro anni sviluppa DM tipo 2

19 Etiopatogenesi DM1 Il DM1 insorge in soggetti geneticamente predisposti (HLA) che risultano suscettibili all azione di fattori esterni (alimentari, virus, farmaci) che innescano un processo autoimmune la cui conseguenza è la distruzione della cellula β pancreatica Fattori esterni: latte vaccino, cibi affumicati, coxackivirus B4, Mengovirus 2T, Reovirus 1 e 3, CMV, Streptomicina, Pentamidina, etc

20 Diabete mellito primario - tipo 1

21 I markers biologici del diabete di tipo 1 L auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono l insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi Trattasi essenzialmente di Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA) Anticorpi anti-insulina (IAA) Altri (anti-gad, anti-proinsulina, )

22 Storia naturale del diabete di tipo 1 Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

23 Fisiopatologia del diabete di tipo 1 La carenza insulinica determina l incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con conseguenze immediate: 1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria polidipsia 2. Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche perdità di massa grassa Riserve proteiche perdità di massa magra (muscolare) dimagrimento Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone

24 Presentazione clinica del diabete di tipo 1 Rappresenta < 10 % dei casi di diabete Una patologia dell età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 % < 20 anni) Tipicamente magri Con l aumento dell obesità infantile fino a % dei nuovi casi sono obesi Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliuria, polidipsia, dimagrimento Acuto: cheto-acidosi Altre manifestazioni: polifagia, astenia, disturbi

25 Condizioni d insorgenza della cheto-acidosi diabetica Cheto-acidosi inaugurale Spesso la 1 manifestazione della malattia Classicamente tipica del diabete di tipo 1 Fattori precipitanti Nel diabetico già trattato errori nella somministrazione di insulina o interruzione dell insulinoterapia Infezioni (> 25 % dei casi) Malattie acute intercorrenti

26 Quadro metabolico della cheto-acidosi diabetica Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e iperosmolarità plasmatica Acidosi metabolica con diminuzione del ph e dei bicarbonati Diminuzione della pco2 per iperventilazione di compenso Glicosuria e chetonuria abbondanti

27 Fisiopatologia del diabete di tipo 2 Caratterizzato da due elementi essenziali: Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o postrecettoriale. Difetto della beta-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

28 Fisiopatologia del diabete di tipo 2 QUINDI Iniziale insulino-resistenza e successiva alterazione della funzione delle cellule β. Iniziale difetto delle cellule β e successiva resistenza periferica all insulina Contemporanea resistenza periferica all insulina ed alterazione della funzione delle cellule β.

29 Generalmente entrambe le alterazioni sono presenti al momento della manifestazione clinica della malattia Caratterizzato da un disordine della azione insulinica (insulinoresistenza) e della secrezione insulinica, ciascuna delle quali può essere la forma predominante. Insulino resistenza Insulino secrezione Insulino resistenza Insulino secrezione Insulino resistenza Insulino secrezione Storia naturale (anni) From WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.

30 Diabete mellito - tipo 2 CAUSE DELLA RESISTENZA PERIFERICA: 1) MUTAZIONE DEL RECETTORE: che porta incapacità a legare l ormone o alterazione della trasduzione del segnale 2) INIBITORI DI CHINASI: presenza nelle cellule target di inibitori di chinasi sui recettori dell insulina (PC1 e pp63) 3) MUTAZIONE A CARICO DI IRS1: (proteina di ancoraggio con SH2) Principale substrato della tirosina chinasi del recettore dell insulina 4) ALTERAZIONE DEI LIVELLI DI RAD: che potrebbe bloccare GLUT4 che è il trasportatore del glucosio sensibile all insulina 5) ECCESSO IN CIRCOLO DI TNF: che riduce l attività chinasica del recettore per l insulina

31 PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2 Fattori ambientali (stile di vita occidentale) Fattori genetici Insulino resistenza iperinsulinemia Fattori genetici compensata Normalità o IGT Ridotta funzionalità della β-cellula DM tipo 2 secrezione insulinica utilizzazione del glucosio Produzione epatica del glucosio Fattori ambientali: glucotossicità altri

32 DIABETE TIPO 2: STORIA NATURALE Sensibilità insulinica 30 % 50 % 70 % DM tipo 2 IGT Alterato metabolismo del glucosio Secrezione insulinica 50 % % 150 % 100 % Normale tolleranza al glucosio 100 % From LG Groop. Diabetes Obes Metab 1999; 1(suppl 1):S1-S7.

33 Storia naturale del diabete di tipo 2 La lunga fase preclinica è responsabile di una sottovalutazione della malattia e di una diagnosi spesso tardiva

34 Caratteristiche cliniche differenziali del diabete tipi 1 e tipo 2 TIPO 1 TIPO 2 Prevalenza 0.3% 3-5% Sintomatologia Sempre presente/spesso acuta Spesso modesta o assente Tendenza alla chetosi Presente Assente Peso Generalmente normale Generalmente elevato (BMI>25) Età all esordio Più comunemente < 30 anni Più comunemente > 30 anni Comparsa di complicanze croniche A distanza di anni dall esordio del diabete Spesso presente alla diagnosi Insulina circolante Autoimmunità Terapia Ridotta o assente Presente Insulina fin dall esordio Normale o aumentata Assente Dieta. Ipoglicemizzanti orali, meno frequentemente insulina

35 FATTORI DI RISCHIO PER IL DIABETE TIPO 2 FATTORI NON MODIFICABILI Età Etnia Familiarità diabetica Suscettibilità genetica Donne con storia di nati macrosomici Diagnosi precedente di diabete gestazionale FATTORI MODIFICABILI Obesità (> 20% del peso corporeo ideale) Sedentarietà Iperinsulinismo Alterata tolleranza al glucosio (IGT) Ipertensione Dislipidemia (HDL Col < 35 mg/dl e Trigl > 250 mg/dl)

36 Obesità e diabete L obesità viene definita da un body mass index = BMI > 30 kg/m 2 ; interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003) L obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all effetto anti-lipolitico dell insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato. Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-α, resistina, interleuchina-6 Ciò spiega come l obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell obeso.

37 Criteri diagnostici (ADA,2003) Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri: In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o curva glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

38 Alterazioni della regolazione glicidica - Prediabete Alterata glicemia a digiuno (Impaired Fasting Glucose, IFG): glicemia a digiuno mg/dl Ridotta tolleranza al glucosio (Impaired Glucose Tolerance, IGT): glicemia dopo 2 ore di carico orale di glucosio 140 e < 200 mg/dl

39 Altre definizioni (ADA,2003) Glicemia a digiuno (mg/dl) DM IFG N Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl (OGTT) glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl Intolleranza ai carboidrati (IGT) (OGTT) glicemia 2 ore dopo carico orale: mg/dl Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno: mg/dl Glicemia 2 ore postcarico orale DM IGT NT (mg/dl)

40 EVOLUZIONE DA IGT A DIABETE normali 25% IGT 10 anni diabete 50% IGT 25% 10 milioni di americani sono IGT

41 Soggetti ad alto rischio di DM2 IFG o IGT o pregresso diabete gestazionale Età 45 anni, specialmente se con BMI 25 kg/m 2 od obesità centrale Età < 45 anni, sovrappeso (BMI 25 kg/m2) o una o più delle seguenti condizioni: Familiarità di I per diabete tipo 2 (genitori, fratelli) Appartenenza a gruppo etnico alto rischio Ipertensione arteriosa Colesterolo HDL 35 mg/dl e/o TG 250 mg/d Evidenza clinica di malattie cardiovascolari Sedentarietà PCOS o altre condizioni di IR Nella donna, parto di un neonato di peso > 4 kg Bambini di età > 10 anni, con BMI > 85 percentile e due tra le seguenti condizioni: Familiarità di I o II per diabete tipo 2 Madre con diabete gestazionale Segni di IR o condizioni associate (ipertensione, dislipidemia, acanthosis nigricans, ovaio policistico) Appartenenza a gruppo etnico ad alto rischio

42 Emoglobina glicosilata (HbA1c) È un parametro plasmatico che permette di valutare l andamento medio delle glicemie giornaliere del bimestre precedente lo svolgimento dello stesso e di valutare il compenso glucidico L HbA1c permette di controllare la risposta alla terapia in corso e la necessità di eventuali modifiche

43 Emoglobina glicosilata (HbA1c) Un valore di HbA1c < 7 indica che il compenso glucidico è buono e che il rischio di sviluppare complicanze da diabete è basso

44 Obiettivi Raccomandati per il Controllo Glicemico Indicatore biochimico 1 Normale 1 Obiett. ADA 1 Obiett. AACE 2 Obiett. IDF 3 HbA 1 C * (%) <6,0 <7,0 6,5 6,5 FPG (mg/dl) Media pre-prandiale < <110 <110 PPG (mg/dl) <140 <180 <140 <145 *Riferito al range non-diabetico con metodo DCCT 1 1. ADA, Diabetes Care AACE/ACE, Endocr Pract Global Guideline IDF for Type 2 Diabetes, 2005

45 Complicanze coma chetoacidosico mancata terapia coma iperosmolare acute iatrogene coma ipoglicemico COMPLICANZE coma lattacidemico macroangiopatiche croniche microangiopatiche

46 Complicanze macroangiopatiche IHD Stroke, TIA AI AOCP (claudicatio) piede diabetico

47 Complicanze microangiopatiche Retinopatia (microaneurismi, essudati cotonosi) Cataratta, glaucoma Nefropatia diabetica (glomerulosclerosi) Neuropatia periferica

48 Complicanze del diabete COMPLICANZE METABOLICHE ACUTE Ipoglicemia Chetoacidosi diabetica Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica COMPLICANZE CRONICHE Microvascolari Retinopatia Nefropatia Macroavascolari Cardiopatia ischemica Vasculopatia cerbrale Arteriopatia obliterante periferica Neurologiche Neuropatia periferica sensitivo-motoria Neuropatia autonomica Piede diabetico

49 Ipoglicemia e diabete Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o alcuni farmaci antidiabetici orale) Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl 2 condizioni d insorgenza: Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di somministrazione) Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno dell organismo (es: attività fisica)

50 Sintomi ipoglicemia Attivazione autonomica (la soglia glicemica varia da caso a caso; tanto più un soggetto è ben compensato tanto più è bassa): Fame Tremore di mani e gambe Palpitazioni Ansietà Pallore Sudorazione Neuroglicopenia (glicemia < 60mg/dl): Menomazione del pensiero Alterazione dell umore Irritabilità Vertigini Mal di testa Stanchezza Confusione Convulsioni e coma Dopo l ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli ormoni di contro-regolazione, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone, GH, cortisolo..)

51 La chetoacidosi diabetica (DKA) Si verifica soprattutto nel diabete tipo 1, nel diabete all esordio, in seguito a insufficienti dosi di insulina, forte stress metabolico, eccessivo consumo di alcol, disidratazione, eventi intercorrenti come traumi, infezioni, eventi cardiovascolari acuti, etc. È caratterizzato da: Acidosi metabolica (ph < 7,3, Bicarbonati) Iperglicemia Presenza di corpi chetonici nel sangue e nelle urine (chetonuria) Poliuria, polidipsia Disidratazione Alterazioni del sensorio fino al coma

52 Segni di chetoacidosi diabetica Polidipsia Poliuria Disidratazione: turgore della pelle ridotto, mucose secche, occhi incavati, pulsazioni periferiche deboli, shock Iperventilazione come compenso all acidosi Compromissione cerebrale: cefalea, agitazione, irritabilità, sonnolenza, confusione, coma. Nausea e vomito (segni di acidosi metabolica) Dolori addominali (tanto da simulare un quadro di addome acuto) Alito acetonico: odore di frutta marcia dell alito Ipotermia

53 Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica È una complicanza ACUTA del DM caratterizzata da iperglicemia (> 600 mg/dl) in assenza di chetosi significativa, con osmolarità plasmatica > 330 mosmol/l, presenza di una grave disidratazione e ottundimento del sensorio moderato/severo Non vi è acidemia (Ph> 7.3) ed il bicarbonato sierico è > 18 meq/l Più frequente nel DM2, spesso in anziani che non sanno di essere diabetici Fattori scatenanti: polmoniti, uremia, vomito, diarrea, infezioni virali acute, disidratazione severa, farmaci (diuretici, cortisonici, β-bloccanti)

54 Iperglicemia iperosmolare non chetoacidosica: clinica Iperglicemia severa Iperosmolarità plasmatica (>300 mosmol/l) Disidratazione estrema con oliguria/anuria Compromissione del sensorio fino al coma Deficit neurologici Assenza di chetosi e acidosi Ipertermia I Sintomi iniziali possono essere sfumati (nausea, vomito, calo ponderale, poliuria)

55 Complicanze Microangioapatiche Interessano i piccoli vasi di diversi organi e si verificano nel lungo periodo in diabetici con controllo glicemico non ottimale Comprendono: Retinopatia Nefropatia

56 Patogenesi della microangiopatia Iperglicemia Accumulo di polioli (sorbitolo) 1 ispessimento MB, perdita di periciti, formazione di microaneurismi Danno ossidativo 3 danno endoteliale Glicosilazione non enzimatica delle proteine strutturali(ages) 2 perdita di periciti, formazione di microaneurismi Attivazione proteinchinasi C (PKC) 4 Alterata trascrizine dei geni di collagene, fibronectina e matrice extracellulare Ispessimento MB, aumentata permeabilità vascolare retinica, alterazioni di flusso retinico Fattori di crescita 5 Vascular edotelial growth factors (VEGFs), Transforming growth factor β (TGF-β), GH, IGF-1 (ischemia retinica VEGFs vitreali) 1. Inibitori dell aldoso-reduttasi 2. Aminoguanidina 3. Antiossidanti (Vit. E) 4. Inibitori della PKC 5. Corticosteroidi

57 Retinopatia diabetica (RD) È la prima causa di cecità in Italia in età lavorativa È strettamente correlata alla durata del diabete e con il grado di compenso diabetico La diagnosi viene fatta con l esame diretto del fondo dell occhio che permette di vedere la presenza delle lesioni retiniche

58 Storia naturale e classificazione della RD* Assenza di RD RD non proliferante Lieve Moderata Avanzata RD Proliferante Maculopatia edematosa Edema maculare non clinicamente significativo Edema maculare clinicamente significativo Ispessimento della retina entro 500 µm dal centro della macula Essudati duri entro 500 µm dal centro della macula + ispessimento della retina Aree di ispessimento della retina diam. papillare a distanza 1 diam. pupillare Maculopatia ischemica Oftalmopatia avanzata * LG per lo screening, la diagnostica e il trattamento della RD in Italia, 2002

59 Severità della RD in base alle lesioni osservabili in oftalmoscopia* Lesioni retiniche Assenti Microaneurismi e/o emorragie retiniche Essudati duri Noduli cotonosi Emorragie retiniche numerose Noduli cotonosi numerosi IRMA Irregolarità di calibro venoso Neovasi della papilla ottica o della retina Emorragie pre-retiniche Membrane fibro-gliali Distacco di retina da trazione o lacerazione Rubeosi dell iride Glaucoma neovascolare Stadio clinico Non retinopatia Non proliferante (lievemoderata) Non proliferante grave Proliferante Oftalmopatia diabetica avanzata * LG per lo screening, la diagnostica e il trattamento della RD in Italia, 2002

60 Terapia della RD Controllo glicemico Controllo pressorio Fotocoagulazione lazer Chirurgia vitreo-retinica

61 Nefropatia diabetica Complicanza CRONICA del DM 1 e 2 che può essere responsabile di insufficienza renale terminale e dell aumento significativo del rischio cardiovascolare È correlata alla durata e al compenso del diabete, alla presenza di ipertensione arteriosa e di malattie cardiovascolari, alla presenza di dislipidemie, e alla familiarità

62 Storia naturale della Nefropatia Anomalie iniziali: comparsa di lesioni strutturali in assenza di microalbuminuria (< 20 mg/min o 30 mg/24h) Microalbuminuria: mg/min o mg/24h; compare circa dopo 10 anni di malattia nel DM1 e nel 10% casi fin dalla diagnosi nel DM2; nel DM1 si assiste ad un progressivo aumento della PA, mentre nel DM2 è spesso già presente Ipertensione arteriosa Nefropatia conclamata: proteinuria persistente, ipertensione arteriosa e progressivo declino della filtrazione glomerulare Uremia: ipertensione e necessità di trattamento dialitico

63 Terapia conservativa della nefropatia Controllo glicemico e pressorio ottimali Terapia con farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina (ACE Inibitori e sartani) Lieve restrizione dell apporto proteico: g/kg/die Sospensione fumo

64 Neuropatia diabetica-1 È caratterizzata da un danno del Sistema Nervoso Periferico Può interessare le fibre nervose: SENSITIVE MOTORIE AUTONOMICHE (Vegetative)

65 Neuropatia diabetica-2 Insorge come conseguenza di un danno microvascolare e metabolico e della ridotta capacità rigenerativa dei nervi in seguito all iperglicemia Il danno nervoso è rappresentato da una diminuzione del numero delle fibre e da alterazioni strutturali riguardanti assoni, cellule di Schwann, cellule perineurali e cellule vascolari endoneurali Polineuropatie simmetriche Polineuropatia sensitiva o sensitivo-motoria Neuropatia simmetrica motoria prossimale Mononeuropatie focali e multifocali Neuropatia dei nervi cranici Mononeuropatie del tronco e degli arti Neuropatia autonomica Forme miste

66 Polineuropatia sensitiva o sensitiva motoria-1 La diagnosi viene fatta per l insorgenza di sintomi specifici (parestesie /dolori in genere localizzati agli arti inferiori, prevalentemente notturne, non in relazione con l attività fisica) o, in assenza di sintomatologia, in seguito a modificazione all esame obiettivo: non evocabilità dei riflessi osteotendinei (achillei, rotuleo), alterazioni della sensibilità vibratoria (diapason), sensitiva (filo) e dolorosa (ago) o in seguito ad esami strumentali (elettromiografia -EMG).

67 Polineuropatia sensitiva o sensitiva motoria-2 L interessamento delle fibre piccole porta alla comparsa di formicolio, intorpidimento delle estremità più distali, spesso associate ad intenso dolore urente ai piedi e alle gambe, specie notturno, con marcata iperalgesia La progressione alle fibre più grandi si caratterizza per la comparsa di parestesie, perdita dei riflessi degli arti inferiori e della sensibilità tattile, vibratoria e propriocettiva, fino all atassia sensitiva complicata da ulcerazioni ai piedi e degenerazione articolare neuropatica

68 Neuropatia Simmetrica Motoria Prossimale Correlata alla durata del diabete ma non al compenso metabolico Decorso insidioso e progressivo Comparsa di dolore, inizialmente in regione lombare e nelle cosce, seguito da debolezza e ipotrofia della muscolatura delle anche e delle cosce Scomparsa dei riflessi patellari; sensibilità cutanea conservata Raramente compare amiotrofia, con forti dolori agli arti inferiori (mono- e bi-lateralmente), iperestesia della cute, ipotrofia muscolare, fino alla cachessia neuropatica diabetica

69 Neuropatia autonomica Apparato pupillare Miosi Anisocoria Riduzione riflesso fotomotore e di accomodazione Apparato cardiovascolare Tachicardia a riposo e mancata variazione della frequenza cardiaca allo sforzo e a riposo Ipotensione ortostatica con astenia e vertigini Ischemia miocardica silente Apparato respiratorio apnee notturne Ridotta risposta diaframmatica Diminuita attività bronchiolare Apparato gastrointestinale Diarrea, stipsi o alternanza Disfagia per i solidi, pirosi, dispepsia, vomito, ripienezza gastrica Incontinenza sfinterica Apparato genitourinario Disfunzione erettile Impotenza Vescica neurogena (ridotta sensibilità vescicale con alterazioni nello svuotamento) Lubrificazione vaginale difettosa Sistema metabolico Ipoglicemia asintomatica Apparato della termoregolazione e sudoriparo Sudorazione ridotta nella parte inferiore del corpo e aumentata al volto e al tronco Iperidrosi spontanea o dopo assunzione di cibi speziati Sudorazione gustativa Inversione del gradiente termico (piedi più caldi delle mani a basse temperature)

70 Mononeuropatia dei nervi cranici L oftalmoplegia diabetica, dovuta all interessamento del III nervo cranico, è una delle forme più frequenti e si presenta nel diabete di lunga durata Sintomi: comparsa improvvisa di formicolio della palpebra superiore, dolore oculare o periorbitale, cefalea frontale; paralisi con ptosi palpebrale, deviazione dell occhi verso l esterno Tende a risolversi in 3-4 mesi Possono essere interessati anche altri n.c. (IV e VI)

71 Mononeuropatia del tronco e degli arti Correlata all età e alla durata del diabete Insorgenza improvvisa e a distribuzione monolaterale Sintomi: parestesie, dolore sordo o urente, a volte lancinante a fitta, con intensità > di notte, spesso associato a calo ponderale Risoluzione in pochi mesi

72 Terapia della neuropatia Non esiste ad oggi una terapia causale Controllo metabolico come prevenzione Terapia farmacologica sintomatica da iniziare tempestivamente: Antidepressivi (triciclici o inibitori del reuptake della serotonina) Anticonvulsivanti (carbamazepina, gabapentin) Antiaritmici (lidocaina, mexiletina) Analgesici (tramadolo)

73 Vasculopatia periferica Fattori di rischio: Età Durata diabete Diabete Fattori genetici Fumo Iperglicemia Ipercolesterolemia ipertensione Clinica: Claudicatio intermittens (dolore tipo crampo o fitta nel distretto interessato prima durante lo sforzo poi a riposo) Gangrena

74 Il piede diabetico-1 Rappresenta la prima causa di amputazione non traumatica nel mondo occidentale È la conseguenza della neuropatia diabetica e della vasculopatia periferica Il ridotto flusso di sangue agli arti inferiori e la riduzione della sensibilità periferica, le modificazioni dell appoggio plantare conseguenti alla neuropatia promuovono la comparsa di lesioni cutanee La ridotta resistenza alle infezioni e l esistenza di altre complicanze croniche del diabete favoriscono la progressione verso la comparsa di quadri complicati (infezioni, ulcere infette, gangrena)

75 Il piede diabetico-2 Il piede diabetico compare in soggetti diabetici che già da tempo presentano segni di insufficienza arteriosa: Ridotta temperatura al termotatto Cute distrofica con ulcerazioni Colorito pallido e cianotico Unghie con superficie irregolare e rugosa Ridotta ampiezza e assenza dei polsi

76 Il piede diabetico-3 La clinica si caratterizza per la comparsa di ulcere, molto dolorose, che si formano in genere nelle sedi maggiormente traumatizzate delle calzature La sovrapposizione di infezione aggravata dall ischemia, porta all interessamento dei tessuti circostanti, esteso anche alle ossa. I quadri clinici sono quelli della gangrena secca (ischemica) e umida (infetta).

77 Terapia del piede diabetico I diabetici a rischio di piede diabetico devono fare regolarmente ispezione dei piedi ed avere un igiene accuratissima. Importante l utilizzo di scarpe che non determinino traumi Se sono già presenti ulcerazioni è importante non sovraccaricare il piede (allettamento, stampelle) Farmaci per favorire la vascolarizzazione degli arti: Anticoagulanti Antiaggreganti Ossigenoterapia iperbarica per ridurre il rischio di amputazione Terapia chirurgica: Medicazione dell ulcera Angioplastica By-pass Amputazione

78 Sindrome Metabolica (SM) La Sindrome Metabolica è caratterizzata dalla contemporanea presenza di più condizioni cliniche alla cui base c è l insulino-resistenza La presenza della SM aumenta il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, ictus e diabete

79 DEFINIZIONE di SINDROME METABOLICA (Adult Treatment Panel III ATPIII 2001 modificato AHA 2005) Presenza contemporanea di 3 o più dei seguenti disordini: Obesità centrale: Circonferenza Vita 102 cm (M) o 88 cm (F) Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno 100 o terapia farmacologica per iperglicemia) Ipertensione arteriosa (PAS 130 mmhg o PAD 85 mmhg o terapia per ipertensione) Ipertrigliceridemia ( 150 mg/dl o terapia farmacologica per ipertrigliceridemia) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dl per i Maschi e < 50 mg/dl per le Femmine o terapia farmacologica per basso colesterolo HDL)

80 DEFINIZIONE DI SINDROME METABOLICA secondo l International Diabetes Federation (IDF, 2005) Presenza (obbligatoria) di obesità centrale definita da Circonferenza Vita 94 cm per i Maschi e 80 per le Femmine (differenti cut off per differenti gruppi etnici) + 2 altri disordini fra: Alterata regolazione glicemica (glicemia a digiuno > 100 mg/dl) o diabete Ipertensione arteriosa (PA 130/85) Ipertrigliceridemia ( 150 mg/dl) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dl per i Maschi e < 50 mg/dl per le Femmine)

81 Terapia del diabete mellito Farmacologica: Ipoglicemizzanti orali Insulina Aspirina Statine ACE-inibitorI Non farmacologica: Dieta Attività fisica

82

83 TERAPIA Tipo 1 -> il ricorso alla terapia farmacologica è ineluttabile, Tipo2 -> si può prevedere un primo intervento volto alla correzione delle abitudini alimentari e incoraggiamento a svolgere attività fisica. La terapia farmacologica è il punto di arrivo della maggior dei pazienti.

84 FARMACI IPOGLICEMIZZANTI INSULINA SULFANILUREE BIGUANIDI GLIAZIDI INIBITORI DELLA α-glucosidasi INTESTINALE TIAZOLIDINDIONICI (TDZ)

85 Quando viene impiegata la terapia con ipoglicemizzanti orali? Viene impiegata quando la terapia dietetica non è sufficiente da sola a mantenere l emoglobina glicosilata al di sotto del 7%. La dieta va comunque continuata scrupolosamente.

86 Ipoglicemizzanti parenterali (insulina e analoghi) Ipoglicemizzanti orali (sulfaniluree, derivati dell acido benzoico) Anti-iperglicemizzanti (biguanidi, inibitori della DPPIV) Insulino sensibilizzanti (tiazolidinedioni) Inibitori dell α-glucosidasi intestinale Prevenzione e terapia delle complicanze (ACE inibitori/sartani/β-bloccanti/ anti-iperlipidemizzanti/farmaci per le vasculopatie periferiche )

87 Ipoglicemizzanti orali Aumentano la secrezione di insulina: Sulfaniluree o meglitinidi Aumentano la risposta all insulina endogena: Biguanidi o tiazolidinedioni Modificano l assorbimento dei carboidrati: Inibitori dell alfa-glucosidasi

88 Ipoglicemizzanti orali: sulfaniluree(su) Derivati amidici della sulfanilamina con aril-alchil urea, rappresentano una classe di farmaci attivi nella riduzione della iperglicemia plasmatica. Passano lo strato lipidico di membrana delle cellule β mediante diffusione libera e, interagendo con la SUR1 bloccano selettivamente il canale del potassio ATP dipendente della cellula βpancreatica. La chiusura del canale induce ingresso di Ca intracellulare con conseguente depolarizzazione della membrana ed esocitosi delle vescicole contenenti insulina.

89 Utilizzate per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 Si somministrano 30 minuti prima del pasto in modo da far coincidere il rilascio di insulina con il picco di glicemia post-prandiale. Sono assorbite a livello del tratto gastrointestinale, metabolizzate a livello epatico ed escrete nelle urine

90 Ipoglicemizzanti orale: SU Prima generazione: Tolbutamide Clorpropamide Seconda Generazione: Glipizide Glicazide Glibenclamide Terza Generazione Glimepiride

91 Sulfaniluree Educare il paziente agli episodi di ipoglicemia severi e prolungati I fattori di rischio che favoriscono l ipoglicemia: Età avanzata Abuso di alcool Malnutrizione Insufficienza renale

92 Ipoglicemizzanti orali: Derivati dell'acido benzoico (glinidi) Meccanismo d azione: chiusura canali KATP della cellula-β pancreatica tramite legame sia con la subunità Kir6.2-SUR1 sia con un secondo sito di legame Nateglinide: metabolizzata a livello epatico, escrezione renale di metaboliti attivi. Ipoglicemie nell insufficienza renale. Repaglinide: metabolizzata a livello epatico, meno del 10% escreta per via renale. Non richiede aggiustamenti della posologia nell insufficienza renale.

93 Il sistema delle incretine Sono ormoni peptidici rilasciati nell intestino tenue: GLP-1 da cellule L dell ileo/colon GIP da cellule K del duodeno GLP-1 (glucagon-like peptide 1) è un prodotto di splicing del gene del glucagone Aumentano la secrezione insulinica post-prandiale Inattivate dall enzima dipeptidil-dipeptidasi IV (DPP-IV)

94 Farmaci che hanno come target il sistema delle incretine Insulino-secretagoghi: analoghi di sintesi del GLP-1 resistenti all azione della DPP-IV (exenatide) Inibitori della DPP-IV (anti-iperglicemizzanti)

95 Gila Monster L'animale ha un metabolismo lentissimo, mangia solamente tre volte l'anno e il particolare enzima che gli consente la digestione potrebbe permettere la regolazione del glucosio nei diabetici Si è scoperto che la sua digestione è finemente regolata dall'enzima exendin-4, rilasciato dalle sue ghiandole salivari. Ma questo enzima presenta alcune caratteristiche di regolazione del glucosio molto simili a quelle che ha un ormone umano, il GLP-1

96 Exenatide Versione sintetica del peptide trovato nelle ghiandole salivari di Gila Monster Resistente all inattivazione da parte della DPP-IV Non presenta biodisponibilità per via orale, ma va somministrato per via sottocutanea 60 minuti prima del pasto

97 Exenatide Azione incretino-mimetica (ipoglicemizzante) : Effetto protettivo anti-apoptotico sulle cellule-β pancreatiche (?) Bassa incidenza di eventi ipoglicemici Reazioni avverse: Nausea Vomito

98 Anti-iperglicemizzanti: Inibitori della DPP-IV (gliptine) Vildagliptin Aumenta l emivita del GLP-1 e del peptide insulinotropo GIP. Migliora la funzione pancreatica e riduce la progressione della disfunzione diabetica. Indicazione: diabete mellito tipo 2 in combinazione con metformina, SU o tiazolidinedioni in pz con mancato controllo glicemico in monoterapia.

99 Vildagliptin Somministrazione per via orale Eliminato per via urinaria Reazioni avverse: eventi gastrointestinali Raccomandato controllo funzionalità epatica periodico! (ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento)

100 Sitagliptin Riduzione degradazione incretine GLP-1 e GIP con potenziamento della sintesi e rilascio di insulina Riduzione produzione glucagone JANUVIA: sitagliptin JANUMET: sitagliptin + metformina Associato anche ai tiazolindioni e SU Indicazioni : diabete tipo 2 non controllato, add on therapy (HbA1c 6,5%)

101 Sitagliptin Farmacocinetica: biodisponibilità via orale (unica somministrazione giornaliera) metabolismo epatico escrezione renale. Vantaggi: no ipoglicemia, edema e aumento di peso Dosaggi ridotti se pz con IR Reazioni avverse: nausea, disturbi GI, anafilassi, rash, s. Stevens-Johnson

102 Metformina Biguanidi Farmaco di prima scelta Riduzione o stabilizzazione del peso Preferibilmente da non utilizzare nei pazienti con: >80 anni Insufficienza renale Malattie epatiche Malattie cardiache Etilisti

103

104 Anti-iperglicemizzanti: Metformina Metformina Riduzione produzione epatica di glucosio: gluconeogenesi e glicogenolisi Aumento utilizzo di glucosio in periferia (richiede insulina) Potenziamento effetti insulina: trasporto glucosio e sintesi di glicogeno e lipidi Nei mitocondri epatici altera i substrati del complesso I della catena respiratoria; inibendo la respirazione cellulare diminuisce la gluconeogenesi e viene indotta l espressione dei trasportatori del glucosio.

105 Metformina Riduzione dei livelli di acidi grassi liberi: miglior sensibilità insulina e miglior secrezione dalle cellule-β Accumulandosi nell intestino, diminuisce l assorbimento intestinale di glucosio Aumenta la biodisponibilità plasmatica del GLP-1 Soppressione della fame (indicazione pz obesi) Riduce le complicanze microvascolari, decessi e infarti

106 Metformina Farmacocinetica: Somministrazione orale No metabolismo epatico Escrezione per via renale Reazioni avverse: sintomi GI dose-dipendenti: diarrea, flatulenza, dolore addominale Controindicazioni: insufficienza epatica, alcolismo, infezioni acute acidosi lattica: sia per aumentata produzione che per diminuito metabolismo dell acido lattico

107 Tiazolidinedioni Riducono l insulino-resistenza, in associazione ad un lieve incremento del peso. Ritenzione idrica: attenzione nello scompenso cardiaco! Troglitazone (non più in commercio!) Rosiglitazone Pioglitazone

108

109 Farmaci insulino-sensibilizzanti: Tiazolidinedioni Troglitazone (ritirato per epatotossicità) Pioglitazone Rosiglitazone (warning per rischio cardiovascolare) Miglioramento sensibilità all insulina nel diabete tipo 2 Miglioramento dislipidemia e ipertensione Miglioramento fibrinolisi Riduzione IMT carotide

110 Pioglitazone Farmacocinetica: Somministrazione orale Metabolismo epatico Escrezione renale e fecale Meccanismo d azione: legame e attivazione del recettore PPAR-γ

111 PPAR-γ λrecettore nucleare espresso in adipociti, cellule intestinali e macrofagi λattivato forma eterodimero con il recettore X per i retinoidi e il complesso si lega a sequenze di DNA, agendo da fattore di trascrizione λtrascrizione geni adipogenetici: lipoprotein-lipasi, GLUT-4, acilcoa- sintetasi

112 Pioglitazone Riduzione acidi grassi liberi circolanti Diminuzione citochine proinfiammatorie prodotte dal tessuto adiposo (TNF-α) Aumento ponderale e differenziamento terminale dei preadipociti sottocutanei ma non viscerali Rimodellamento depositi adiposi

113 Pioglitazone Può essere associato a metformina, SU e/o interventi dietetici Reazioni avverse: ritenzione liquidi, riduzione Hb, Hct e conta leucocitaria No ipoglicemia Il farmaco è sconsigliato in pz con scompenso cardiaco e/o insufficienza epatica, durante la gravidanza e l'allattamento

114 Inibitori dell alfa- glucosidasi Da usare in associazione agli altri ipoglicemizzanti. Poco tollerati: molti effetti collaterali a livello intestinale. Non sono mutuabili.

115 Acarbosio Riduce: Inibitori della α-glucosidasi intestinale Assorbimento intestinale di glucosio Richiesta di insulina Glicemia plasmatica Trigliceridi HbA1 Resistenza periferica all insulina

116 Acarbosio Indicazione: pz con buon controllo glicemico e digiuno, ma alti livelli glicemici post-prandiali In genere associato a metformina o glibenclamide con effetti additivi sulla glicemia. Rischio ipoglicemia ridotto rispetto alla monoterapia con glibenclamide.

117 Insulina Ultrarapida: emivita 4-5 ore, da praticare 0-15 minuti prima del pasto. Simile all insulina endogena. Rapida: emivita 6-8 ore, da praticare minuti prima del pasto. Intermedia: emivita ore, picco a 6-10 ore. Ultralenta: emivita ore. Long-acting: glargina e levimir. Emivita 24 e 20 ore rispettivamente

118 Insuline di sintesi Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa: no immunogenicità e reazioni allergiche delle vecchie preparazioni suine e bovine. DISTINGUIAMO: INSULINA UMANA: Rapida o regolare Intermedia ANALOGHI: Ultrarapida Ultralenta / basale

119 Insuline in commercio ad azione rapida/ultrarapida Tipo di azione Nome Inizio Picco Durata Analogo Rapido (Ultrarapida) Novorapid Humalog Apidra da 0.15 a ore 3-5ore Rapida Umana Regolare (Actrapid) Humulin R ore 5-8 ore

120 Limiti dell insulina umana regolare lento inizio d azione dopo somministrazione s.c. somministrazione minuti prima del pasto rischio di ipoglicemia se il pasto è ritardato copertura non adeguata del picco iperglicemico post-prandiale titolazione efficace in base ai carboidrati assunti Effetti della durata d azione prolungata: ipoglicemia post-prandiale tardiva ipoglicemia notturna Bolli B. et al., New Engl. J. Med. 1984; 310:

121 Insulina Umana Farmacodinamica L insulina umana regolare polimerizza in forma di dimeri o esameri nel sito di iniezione. L assorbimento s.c. deve avvenire in forma monomerica: la polimerizzazione determina il ritardo nell inizio d azione. insulina esamero dimero Sottocute Sangue Capillare monomero 10-8

122 Analoghi di insulina ad azione ultrarapida Vanno somministrati in concomitanza del pasto, subito prima o anche subito dopo, iniziano ad agire in pochi minuti, raggiungono il picco dopo 1 ora, cessano di funzionare dopo 3-5 ore

123 Modifica sequenza catena B

124 Analogo Rapido dell Insulina Farmacodinamica insulina Il cambio di posizione di uno o più aminoacidi rende le molecole di insulina elettricamente repulsive tra di loro, per cui rimangono in forma monomerica dopo iniezione 10-8 monomero Sottocute Capillare

125 Riduzione ipoglicemie notturne Possibilità di somministrazione immediatamente pre-prandiale Prevenzione picco iperglicemico post-prandiale Migliore se utilizzo microinfusore Maneggevolezza in malattie intercorrenti Possibilità di somministrazione post-prandiale (utile nell infanzia) Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight. Diabetes Care Jan;22(1): Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes. Eur J Pediatr 156: ; 1997 L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period. Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002 vantaggi

126 Riduzione ipoglicemie notturne Possibilità di somministrazione immediatamente pre-prandiale Prevenzione picco iperglicemico post-prandiale Migliore se utilizzo microinfusore Maneggevolezza in malattie intercorrenti Possibilità di somministrazione post-prandiale (utile nell infanzia) Ridotta durata Impossibilità Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight. di spuntini Diabetes Care Jan;22(1): Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro children and adolesctents with diabetes. Costo Eur J Pediatr 156: ; 1997 Necessità di basale ottimale L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period. Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002 svantaggi

127 Analoghi rapidi linee guida ISPAD 2007 Lispro (Humalog) ed Aspart (Novorapid) comportano una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, stimata pari a 0.2 episodi per paziente (Cochrane Review). Questa differenza è confermata per gli adolescenti ma non per l età pre-pubere In caso di ipoglicemia grave, tale differenza è di 46.1 vs 26.8 a favore degli analoghi, ma non è confermata per adolescenti e bambini Pediatrics 2001;108:1175; Horm Res 2004;62:265; Diabetes Care 1999:22:784; Pediatrics 1997:100:968; Clin Ther 2002;24:629; Diabet Med 2004:21:769; Diabet Med 2000:17:762; Diabet Med 2001;18:654

128 Sia l insulina regolare che l analogo rapido possono essere somministrate endovena. Il loro effetto è sovrapponibile ma l analogo rapido costa di più. Si consiglia (?) l utilizzo della rapida in corso di: 1. Chetoacidosi diabetica 2. Interventi chirurgici

129 Cochrane review 2006 L HbA1c nei soggetti in terapia con analoghi rapidi dell insulina è 0.1% inferiore rispetto a quelli senza analoghi. Tale differenza diventa di 0.2% in caso di microinfusore. MA in bambini ed adolescenti, l HbA1c non migliora con gli analoghi. Ford-Adams ME et al. Diabet Med 2003;20:656; Deeb LC et al. Pediatrics 2001;108:1175; Tubiana-Rufi N et al. Horm Res 2004;62:265; Tupola S et al. Diabet Med 2001;18:654; Holcombe JH et al. Clin Ther 2002;24:629

130 E per l insulinizzazione basale? Insulina ai pasti 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

131 Insuline in commercio ad azione lenta Tipo di azione Nome Inizio Picco Durata Intermedia Humulin I ore 8-14 ore Analogo ultralento Analogo ultralento Levemir ore ore Lantus 2-4 nessuno 24 ore

132 Insuline basali: le scelte Principio attivo Nome commerciale Glargine Lantus Detemir Levemir Insulina NPH Humulin I

133 Insulina intermedia NPH Non mima la secrezione basale di insulina: Assorbimento variabile Picco pronunciato Durata di ore Richiede 2 somministrazioni/die per provvedere alla copertura dell insulina basale delle 24 ore Necessità di risospensione Ipoglicemie diurne e notturne Vantaggi: miscelabile con rapida ed ultrarapida 1. Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78: Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:

134 L insulina NPH mostra elevata variabilità intraindividuale L inadeguata sospensione di insulina NPH è un fenomeno comune Alterata miscelazione causa scarso controllo della patologia diabetica L insulina NPH deve essere capovolta almeno 20 volte

135 ph acido ph neutro 200 Elimina 1 residuo Gly (cat. A) Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B) Assorbimento stabile

136 Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Utilizzo con la penna Ridotto rischio di ipoglicemie Maggiore flessibilità dello stile di vita Glargina vantaggi Riduzione dell effetto alba Bolli G Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes. Int J Clin Pract Suppl Jul;(129): Bradley C, Speight J Patient perceptions of diabetes and diabetes therapy: assessing quality of life. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:64-9. Mohn A, Strang S, Wernicke-Panten K, Lang AM, Edge JA, Dunger DB. Nocturnal glucose control and free insulin levels in children with type 1 diabetes by use of the long-acting insulin HOE 901 as part of a three-injection regimen. Diabetes Care Pieber TR Apr;23(4): Long acting insulin analogues: can they provide a basal insulin level? J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 Suppl 3:

137 Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Maggiore flessibilità dello stile di vita Utilizzo con la penna Glargina Riduzione dell effetto alba Impossibile miscelazione con altre insuline (?) Dolorabilità in sede di iniezione (6% vs 0.8% dell NPH) Effetto tramonto Aumentata affinità per i recettori dell IGF1 (?) Micropolicistosi ovarica (?) Effetto su retinopatia proliferante (?) svantaggi

138 Glargine - linee guida Durata: 24 ore, sebbene dopo la 20a ora si osserva una riduzione dell efficacia Può essere somministrata prima di colazione, di cena o al bed time con efficacia uguale, ma la somministrazione prima di colazione può ovviare alla persistenza di eventuali ipoglicemie notturne (studio su adulti). Hamann A Diabetes Care 2003; 26: 1738

139 Eliminazione residuo di Thr e aggiunta di una catena di acido miristico (cat. B)

140 Detemir legata 98% proteine plasmatiche Il legame con l albumina non interferisce con la farmacocinetica di altri farmaci almeno a concentrazioni terapeutiche. Pen HSA HSA HSA Absorption HSA HSA Receptor interaction Capillary HSA Distribution HSA IR HSA: human serum albumin

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