Anemia refrattaria. Diagnosi e Terapia

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1 Anemia refrattaria Diagnosi e Terapia

2 Sindromi mielodisplastiche:smd Sono disordini clonali della cellula staminale emopoietica caratterizzati da emopoiesi displastica, citopenia periferica di una o più linee e da un rischio di varia intensità di progressione verso una leucemia acuta mieloide (LAM)

3 Patogenesi delle SMD Danno dei precursoni emopoietici Mielosoppressione immuno-mediata Produzione di citochine proapoptotiche Accellerata apoptosi dei progenitori Emopoiesi inefficace

4 Epidemiologia delle SMD Età: interessamento prevalente dell età avanzata (80% dei casi > 60 anni) Incidenza complessiva: 4-8 casi/ (15-50 oltre 70 anni con > incremento nei maschi) Incidenza geografica: > nelle aree urbane Incremento reale o apparente?

5 Osservazioni sulla epidemiologia delle SMD Aumento dell incidenza con l età: accumulo nel tempo di esposizioni tossiche ambientali con aumento progressivo del rischio di mutazioni Esiguità dei sintomi nelle fasi precoci di malattia: reale incidenza verosimilmente sottostimata

6 Clinica delle AR Diagnosi occasionale nel 50 % dei casi Sintomi e segni prevalenti legati all anemia: astenia, dispnea da sforzo, pallore, disturbi cardiaci Nel 5% dei casi sindrome emorragica o episodi infettivi recidivanti connessi con neutropenia o disfuzioni granulocitarie Splenomegalia 10-20% dei casi

7 Classificazione FAB delle SMD %blasti midollari Bennett JM et al. Haematol. 1982;51: %blasti periferici Altri caratteri % trasf. in LAM AR ARS <5% <5% <1% <1% ---- >15% sid. ad anello 10-20% 10% AREB 5-20% <5% LMMC AREB-T 1-20% 21-29% <5% >5% Monociti > 1x10^3 Auer rods %

8 Limiti del sistema FAB Non discrimina adeguatamente l entità della blastosi (AREB 5-20%; LMMC 1-20%) Non considera il profilo citogenetico Non considera il numero delle citopenie Non codifica le citopenie refrattarie con mielodisplasia multilineare e <5% di blasti

9 Classificazione WHO delle MDS AR con sideroblasti ad anello (ARS) senza sideroblasti ad anello Citopenia refrattaria + displasia multilineare Sindrome 5q- SMD non classificabile AREB (I e II)» Harris NL et al. J Clin Oncol. 1999; 17:

10 Novità del sistema WHO Esclude AREB-T e LMMC dalle SMD Abbassa al 20% il limite della blastosi midollare per le LAM Identifica la sindrome del 5q- come entità distinta Codifica la nuova entità citopenia refrattaria con displasia multilineare (CRDM) e blastosi midollare <5% Prevede la categoria delle SMD inclassificabili

11 Anemie refrattarie: corrispondenza tra FAB e WHO FAB WHO AR ARS AR unilineare Sindrome 5q- CRDM ARS unilineare CRDM con ring sideroblasti SMD inclassificabile

12 AR: caratteristiche ematologiche AR (ad acido folico e vit B12) e persistente da almeno sei mesi (eritropoiesi inefficace) Anemia macrocitica, con aniso-poichilocitosi e presenza di emazie con punteggiature basofile Midollo usualmente ipercellulare con iperplasia della serie eritroblastica, diseritropoiesi, blastosi midollare <5%

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15 ARS: caratteristiche ematologiche Midollo usualmente ipercellulare con iperplasia della serie eritroblastica, diseritropoiesi, blastosi midollare <5% Sideroblasti ad anello perinucleare >15% Nel sangue periferico doppia popolazione eritrocitaria, una con morfologia normale e macrocitaria, l altra con caratteri di ipocromia-microcitosi

16 ARS:Ring sideroblasti vs sideroblasti ferritinici (Cazzola et al., Blood 2003;101:1996) Sideroblasti ferritinici Sideroblasti ad anello della ARS Eccesso di ferro nei siderosomi citoplasmatici delle cellule eritroidi Granuli di ferritina mitocondriale, MtF, a disposizione perinucleare Assenza di MtF nei reticolociti (apoptosi dei precursori displastici)

17 Sindrome 5q- Delezione del braccio lungo del cromosoma 5 Colpisce soprattutto il sesso femmminile Decorso cronico e prognosi relativamente buona Fabbisogno trasfusionale elevato: rischio di severa emosiderosi Rarissima evoluzione in LAM

18 International Prognostic Scoring System (IPSS) Score Blasti midollari <5% 5-10% Cariotipo favorevole intermedio sfavorevole Citopenie

19 Sopravvivenza mediana in base ai gruppi di rischio IPSS GRUPPO DI RISCHIO SCORE SOPRAVVIVENZA (anni) Tutti <60 anni > 70 anni Basso Intermedio Intermedio Alto

20 AR: stratificazione prognostica Le AR e le CRDM si dividono tra rischio basso e intermedio-1 La SMD inclassificabili sono per 1/3 a basso rischio, per 2/3 a rischio intermedio-1

21 La terapia Epo Terapia ormonale Terapia differenziativa Terapia intensiva (CHT/BMT) Terapia di supporto Terapie sperimentali

22 Anemia refrattaria: ruolo terapeutico dei fattori di crescita Possibili meccanismi di azione: Stimolazione Della proliferazione e della differenziazione dei progenitori clonali Dell emopoiesi residua

23 rhuepo nel trattamento delle MDS Correggere l alterata proliferazione e maturazione eritropoietica con dosi farmacologiche di rhuepo per -aumentare il livello di emoglobina -ridurre o eliminare il fabbisogno trasfusionale -ridurre il rischio di sovraccarico di ferro -ridurre il numero di accessi ospedalieri MIGLIORARE LA QoL

24 Italian Cooperative Study (1998) Scopo dello studio (placebo controlled) Definire l efficacia della rhuepo nel correggere l anemia delle MDS a basso rischio Identificare fattori predittivi della risposta Risposta completa: Hb >2g/dL o non trasfusioni per almeno 2 mesi Risposta parziale: Hb 1-2g/dL o riduzione del 50% del supporto trasfusionale per almeno due mesi

25 Italian Cooperative Study Risposte globali (complete + parziali) dopo 8 settimane di terapia rhu Epo 150U/Kg/die 14/38 pz: 36,8% Placebo 4/37 pz: 10.8% p<0.007 Studio aperto: rhuepo 150U/Kg/gg alterni: risposte globali 16.0%

26 Italian Cooperative Study Fattori predittivi della risposta AR (50% vs 5.9%) Non trasfusione dipendenza (60% vs 0%) sepo <200

27 rhuepo in MDS Terpos et al. 2002; Wallvik et al La risposta è maggiore in pazienti con citogenetica favorevole Terpos et al La somministrazione prolungata aumenta la probabilità di risposta in AR, ARS, AREB Durata media della risposta 68 settimane

28 Evidence- and Consensus-based Practice Guidelines for the Therapy of MDS The Italian Society of Hematology Haematologica 2002 Patients with moderate to severe anemia (Hb <10g/dL), with AR o ARS, who are not candidates for leukemia-like chemotherapy or allo-sct should have sepo assay performed If sepo <200 mu/ml, rhuepo therapy should be considered (Recommendation level A) The doses to be used should be greater than 3x10.000U/week (Recommendation level B)

29 rhuepo in MDS Indicazioni del Ministero della Sanità (legge 648) Dose suggerita: 150 U/Kg x 3/sett Costo suggerito per paziente: circa 1000 Euro/mese I dati sui pazienti devono essere registrati dalle singole Istituzioni e inviati al Ministero della Sanità

30 ASCO/ASH Guidelines (Blood 2002) AR with endogenous Epo < 200mU/mL rhuepo x 8 sett. Level of evidence II, grade of recommendation B

31 Trattamento dell anemia delle MDS: prospettive Se ugualmente efficace, la riduzione del numero delle somministrazioni può ulteriormente aumentare la compliance e migliorare la QoL Singole dosi più elevate di rhuepo Impiego di proteine a emivita più lunga (Darbopoietina)

32 Italian Fatigue-QoL/MDS Cooperative Group 133 pazienti: low risk MDS; Hb <10g/dL (AR 52%, ARS 33%, AREB 15%) Epoietin alfa x2/week /week Risposta globale 68% 4 weeks 20 weeks QoL migliorato in tutti i pazienti e correlato all aumento dell Hb

33 GM- o G-CSF + rhuepo SIE Guidelines (Haematologica 2002) No reccomendations can be given regarding the association of rhuepo with other growth factors, since the efficacy of associations needs to be supported by further evidence RARS: trattamento front line con r-huepo + G-CSF (British Guidelines; Br J Hematol 2003)

34 rhuepo nelle MDS (Conclusioni) La rhuepo è efficace nel trattamento dell anemia delle MDS e può migliorare la qualità della vita dei pazienti Trattamento costoso Valutazione del paziente e delle probabilità di risposta (basso rischio FAB, IPSS-, sepo < 200, ridotto fabbisogno trasfusionale) Adottare un dosaggio di rhuepo adeguato

35 Terapia ormonale Androgeni. Najean Y et al. Br J Haematol. 1987; 66:77-83 Danazolo. Cines DB et al. Ann Intern Med. 1985; 103:58-60

36 Agenti differenzianti ARA-C a basse dosi. Miller KB et al. Blood, 1988;72:215a Azacitidina. Sullivan M et al. Am J Health 2005;62 (15):

37 Nuovi approcci terapeutici Amifostina Ciclosporina A Siero antilinfocitario Topotecan Melphalan Talidomide Arsenico

38 Approccio Terapeutico: Rischio basso-intermedio 1 Malattia stabile: controlli mensili emocromo per 3 mesi, poi ogni 3 mesi Terapia di supporto Terapia low intensity Saba HI et a. Cancer Control, 8:79-102, 2001.

39 Approccio Terapeutico: rischio intermedio 2-alto Età < 60 PS buono Età > 60 PS buono PS cattivo Terapia intensiva (BMT/CHT) Terapia "low intensity" o Terapia intensiva Terapia di supporto Terapia di supporto o Terapia "low intensity"

40 Conclusioni L anemia dell anziano, curabile allo stato attuale con terapia ormonale/epo/supporto trasfusionale è il quadro clinico più frequente Le MDS del giovane sono forme in genere più aggressive, che richiedono terapie intensive (CHT/BMT).

41 Necessarie terapie più efficaci!