Laura Fabrizi

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1 RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI: SINERGIE TRA CONTROLLO E RICERCA Laura Fabrizi (fabrizi@iss.it) Centro Nazionale per la Qualità degli Alimenti e per i Rischi Alimentari Reparto Contaminanti Chimici ISS, Roma

2 SOMMARIO Alcuni dati sul CONSUMO di FARMACI VETERINARI La NORMATIVA EUROPEA ed ITALIANA sui residui di FARMACI ANTIBATTERICI negli ALIMENTI SINERGIE tra RICERCA e CONTROLLO LAVORI SPERIMENTALI Acquacoltura Coniglio Latte di capra Miele

3 (1) ALCUNI DATI SUL CONSUMO DI FARMACI VETERINARI

4 DATI SUL CONSUMO GLOBALE DI FARMACI ANTIBATTERICI UTILIZZO Medicina umana Medicina veterinaria Promotori di crescita Totale Tons/anno 5,400 3,494 1,599 10,493 %

5 IL MERCATO MONDIALE DEL FARMACO VETERINARIO MERCATO America del Nord Europa Occidentale Asia/Pacifico America Latina Russia Europa Orientale Africa Australia/Nuova Zelanda Vicino e Medio Oriente %

6 IL MERCATO MONDIALE DEI FARMACI ANTIBATTERICI NELLE VARIE SPECIE ANIMALI SPECIE ANIMALE Bovini Pollame Suini Cani/Gatti/Cavalli Pecore Altri (inclusi pesci d acquacoltura) %

7 IL MERCATO EUROPEO DEI FARMACI ANTIBATTERICI Classi di Farmaci Antibatterici Tetracicline Macrolidi Penicilline Aminoglicosidi Sulfamidici/Trimetoprin Fluorochinoloni Altre classi Totale Tons/anno %

8 (2) LA NORMATIVA EUROPEA ED ITALIANA SUI RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI

9 LA NORMATIVA EUROPEA SUI RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI (I) Il Reg n. 2377/90 del Consiglio definisce la procedura comunitaria per la determinazione dei limiti massimi di residui (LMR) di medicinali veterinari negli alimenti di origine animale. Suddivide le sostanze in 4 all.: All. I: sostanze per le quali sono stati stabiliti LMR definitivi; All. II: sostanze non soggette ad un LMR; All. III: sostanze per le quali sono stati stabiliti LMR provvisori; All. IV: sostanze per le quali non può essere stabilito alcun LMR.

10 LA NORMATIVA EUROPEA SUI RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI (II) Al fine di rendere efficace ed uniforme il sistema di controllo nel settore dei residui di farmaci antibatterici negli alimenti di origine animale, il Consiglio Europeo ha emanato la Dir. 1996/23/CE. Questa stabilisce le procedure per le misure di controllo, inclusa l istituzione del Laboratorio Nazionale di Riferimento (LNR) e dell annuale Piano Nazionale Residui (PNR)

11 LA NORMATIVA EUROPEA SUI RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI (III) La Dir. 2001/82/CE stabilisce le procedure per la registrazione e la vendita dei farmaci veterinari e per l uso in deroga dei farmaci veterinari non registrati (ad esempio tempi di sospensione minimi)

12 SOSTANZE NON REGISTRATE UTILIZZABILI AI FINI VETERINARI Sostanze che, sebbene dotate di LMR, non sono registrate nel singolo Paese europeo per il loro uso in determinate specie animali: in quel Paese europeo non sono previsti dose, modalità di somministrazione e tempo di sospensione specifici per quella specie. Possono tuttavia essere utilizzate a fini veterinari, in deroga alla legislazione e sotto stretto controllo veterinario (uso off label ).

13 LA NORMATIVA ITALIANA SU RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI Il D.L. 4/8/99 n. 336, recepimento delle Dir. 1996/22/CE e 1996/23/CE, classifica le sostanze in: Categoria A: Sostanze ad Effetto Anabolizzante e Sostanze Non Autorizzate (suddivise in 6 sottocategorie) Categoria B: - B1 Medicinali Veterinari (comprese le sostanze non registrate utilizzabili ai fini veterinari) - B2 Agenti Contaminanti (suddivise in 3 sottocategorie)

14 USI MINORI E SPECIE MINORI (Minor Uses and Minor Species =M.U.M.S.)

15 DEFINIZIONE DI SPECIE MINORE IN UE [EMEA/CVMP/477/03-FINAL] Specie minori: specie prodotte globalmente in UE in numero inferiore a valori soglia prefissati. Talvolta, vengono considerati anche fattori diversi dal numero di animali prodotti: p. es., nel caso della carne di coniglio e delle api, lo scarso valore economico del singolo animale.

16 DEFINIZIONE DI USO MINORE IN UE [EMEA/CVMP/477/03-FINAL] Uso minore: un indicazione minore di un farmaco veterinario in una specie maggiore. L uso minore di un farmaco in una specie maggiore è generalmente riferito al trattamento di malattie che si verificano raramente o in aree geografiche limitate.

17 Specie ed usi minori: qual è il problema? L industria farmaceutica non ha interesse ad investire in ricerca e sviluppo per farmaci veterinari destinati a fette di mercato minori : i costi non sono ripagati dalle vendite

18 ANALOGIA CON LA PROBLEMATICA DELLE MALATTIE RARE IN MEDICINA UMANA Anche in medicina umana, l industria farmaceutica ha scarso interesse nel promuovere studi volti all autorizzazione/registrazione di farmaci per malattie rare : i malati interessati da ciascuna patologia sono relativamente pochi, le vendite dei relativi farmaci sarebbero esigue. Si parla di cosiddetti FARMACI ORFANI.

19 LA COMPLESSITA DEL MERCATO DEL FARMACO VETERINARIO Le malattie rare in medicina umana sono definite da tassi di prevalenza e inserite in appositi registri. Sono quantificate piuttosto accuratamente. Il fabbisogno di farmaci veterinari dipende invece da molti più fattori (consumi alimentari, specie animali domestiche, condizioni climatiche) assai diversi nelle varie aree geografiche del mondo e d Europa. Perciò le definizioni di specie ed usi minori sono molto più controverse rispetto a quelle di malattie rare.

20 ITER LEGISLATIVO SUL PROBLEMA SPECIE MINORI/USI MINORI IN UE (EMEA: European Medicine Evaluation Agency) 1998: inizia la discussione/consultazione all EMEA 2000: comunicazione sulla disponibilità di farmaci veterinari per MUMS [COM(2000)806 final ] 2001: elementi da considerare per il problema [EMEA/CVMP/610/01-Consultation] Luglio 2004: documento proposta (Position Paper) [EMEA/CVMP477/03/Final] Aprile 2005: Linee guida per la richiesta di registrazioni di farmaci veterinari destinati a MUMS [EMEA/CVMP/EWP/117899/2004-Consultation]

21 ITER LEGISLATIVO SUL PROBLEMA SPECIE MINORI/USI MINORI IN USA (FDA: Food and Drug Administration) 1999: prima proposta legislativa 2001: emanato il MUMS Animal Health Act Gennaio 2005: il MUMS Animal Health Act viene aggiornato Update on MUMS by Dr. Meg Oeller, FDA/CVM (January 2005) (

22 CRITERI PER LA SUDDIVISIONE IN SPECIE MAGGIORI E MINORI IN UE (I) (Annex di EMEA/CVMP477/03/Final) Sono incluse tra le SPECIE MAGGIORI in Europa: 1. MAMMIFERI > 15 milioni di animali/anno 2. POLLAME > 200 milioni di animali/anno 3. PESCE > 100,000 tons/anno

23 CRITERI PER LA SUDDIVISIONE IN SPECIE MAGGIORI E MINORI (II) (Annex di EMEA/CVMP477/03/Final) Sono incluse tra le SPECIE MINORI in Europa (eccezioni ai mammiferi > 15 milioni di animali/anno): 1. Pecore da latte (> 20 milioni di animali/anno) per la bassa resa di latte rispetto ai bovini 2. Conigli (> 260 milioni/anno) per lo scarso valore economico del singolo animale

24 SPECIE MAGGIORI IN UE ANIMALI DESTINATI ALL ALIMENTAZIONE UMANA Bovini (carne e latte) Pecore (carne) Suini Volatili da cortile (carne e uova) Salmonidi ANIMALI DOMESTICI Cani Gatti

25 ESEMPI DI SPECIE MINORI IN UE Capre (carne e latte) Pecore (latte) Conigli Pesci diversi dai Salmonidi Equini Api Volatili diversi dai Polli (carne e uova) Cervi e Renne

26 (3) SINERGIE TRA RICERCA E CONTROLLO SUI RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI

27 RICERCA E CONTROLLO SUI RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI nel Reparto Contaminanti Chimici del CNQARA Il Reparto, oltre ad altre attività, si occupa dell analisi di sostanze comprese nelle categorie: A6 (sostanze per le quali non può essere stabilito alcun LMR) B1 (sostanze antibatteriche, compresi sulfamidici e chinoloni) dell All. al D.L. 4/8/99 n. 336

28 Perché esistono sinergie tra ricerca e controllo e quali sono?

29 SINERGIE TRA RICERCA E CONTROLLO (I) L attività istituzionale (nel nostro caso Revisioni d Analisi e Espletamento Pareri) consente di avere sempre il polso della situazione. Per esempio:

30 L ATTIVITA DI CONTROLLO CONSENTE DI AVERE IL POLSO DELLA SITUAZIONE PER PROGRAMMARE RICERCA UTILE (a) Per quali farmaci e in quali matrici alimentari si riscontrano recentemente più non conformità a livello nazionale? Es. pesce d acquacoltura

31 L ATTIVITA DI CONTROLLO CONSENTE DI AVERE IL POLSO DELLA SITUAZIONE PER PROGRAMMARE RICERCA UTILE (b) Quali non conformità risultano in aumento a livello nazionale? Es. miele

32 L ATTIVITA DI CONTROLLO CONSENTE DI AVERE IL POLSO DELLA SITUAZIONE PER PROGRAMMARE RICERCA UTILE (c) Per quali specie animali sono carenti farmaci registrati (e di conseguenza sono frequenti non conformità )? Proprio le specie minori: es. coniglio

33 L ATTIVITA DI CONTROLLO CONSENTE DI AVERE IL POLSO DELLA SITUAZIONE PER PROGRAMMARE RICERCA UTILE (d) Per quali farmaci e matrici alimentari mancano metodi d analisi pubblicati e validati? Es. eritromicina nel pesce, tilosina nel miele, etc.

34 SINERGIE TRA RICERCA E CONTROLLO (II) I metodi analitici messi a punto per le Revisioni di Analisi sono spesso utili come base per studi di ricerca e viceversa

35 SINERGIE TRA RICERCA E CONTROLLO (III) I lavori di ricerca prodotti per stimare curve di deplezione e tempi di sospensione possono essere utili ai fini della registrazione di nuovi farmaci (necessari soprattutto per le specie animali minori). L uso di farmaci non registrati produce infatti più frequenti non conformità

36 (4) STUDI SPERIMENTALI DI RICERCA SU RESIDUI DI FARMACI ANTIBATTERICI NEGLI ALIMENTI NEL REPARTO CONTAMINANTI CHIMICI C.N.Q.A.R.A. ISS

37 (a) ACQUACOLTURA STUDI DI DEPLEZIONE TISSUTALE NELLA TROTA IRIDEA DI: 1. ERITROMICINA (macrolide) 2. ENROFLOSSACINA (fluorochinolone)

38 TEMPI DI SOSPENSIONE MINIMI RICHIESTI DALLA NORMATIVA EUROPEA PER FARMACI NON REGISTRATI Secondo la Dir. 2001/82/CE, se non è ancora disponibile un tempo di sospensione (farmaco non registrato per quella specie), il tempo di sospensione minimo adottato per i pesci deve essere: 500 C giorno.

39 SPERIMENTAZIONE ANIMALE N trote utilizzate Vasche alimentate Acclimatazione Dose somministrata Durata trattamento Campionamento ERITROMICINA 140 da acquedotto (T=11.5 C) 7 giorni 100 mg Kg -1 p.c. vivo giorno giorni 9 campionamenti distribuiti in 30 giorni dalla fine del trattamento ENROFLOSSACINA 120 da acqua di fiume (T=13.25 C) 7 giorni 10 mg Kg -1 p.c. vivo giorno -1 5 giorni 11 campionamenti distribuiti in 59 giorni dalla fine del trattamento

40 ANDAMENTO TEMPORALE DELLA CONCENTRAZIONE DI ERITROMICINA IN (MUSCOLO + PELLE) DI TROTA IRIDEA. 2 1,5 1 0,5 0-0,5 L.M.R. eritromicina -1-1,5 C giorno log(µg/kg) giorni

41 Andamento temporale della somma delle concentrazioni di ENROFLOSSACINA E CIPROFLOSSACINA in (muscolo + pelle) di TROTA IRIDEA. 1,5 1 log(µg/kg) 0,5 0-0,5-1 -1,5 C giorno giorni L.M.R. enroflossacina + ciproflossacina

42 CONCLUSIONI DEI LAVORI SPERIMENTALI D ACQUACOLTURA La normativa europea vigente non sempre risulta sufficiente a proteggere la salute del consumatore. Il tempo di sospensione minimo di 500 C giorno - raccomandato dalla Dir. 2001/82/CE per i farmaci non registrati, ossia prescritti off label - risulta dal nostro studio inadeguato nel caso dell enroflossacina nella trota iridea.

43 La trota iridea, sebbene salmonide e quindi classificata quale specie maggiore in Europa (non in USA), mostra in taluni casi una farmacocinetica molto diversa dai salmoni. Studi specifici per la registrazione di farmaci utilizzati in troticoltura sono auspicabili.

44 (b) IL CONIGLIO STUDIO DI DEPLEZIONE TISSUTALE DELLA MARBOFLOSSACINA (fluorochinolone)

45 Per l uso di Marboflossacina nel Coniglio: 1. non esiste un LMR stabilito dalla 2377/90/CE 2. non c è registrazione del farmaco in Italia ossia non sono noti: dose e tempo di somministrazione tempo minimo di sospensione

46 LIMITI MASSIMI DI RESIDUO (LMR) DI MARBOFLOSSACINA IN BOVINI e SUINI (COME RIPORTATI NEL REG. CEE 2377/90 ALL I) Bovini e suini Muscolo Fegato Rene LMR (µg kg -1 )

47 SPERIMENTAZIONE ANIMALE N conigli utilizzati Ceppo Acclimatazione Dose somministrata Durata trattamento Campionamento 57 New Zealand White 15 giorni 2 mg Kg -1 p.c. giorno -1 (quella raccomandata per cani, gatti, bovini suini) 5 giorni 12, 24, 48 e 96 ore (dalla fine del trattamento)

48 ANDAMENTO TEMPORALE DELLA CONCENTRAZIONE DI MARBOFLOSSACINA IN MUSCOLO, FEGATO E RENE DI CONIGLIO log(µg/kg) 2,5 2 1,5 1 0,5 0-0, ore LMR in bovini e suini Muscolo Fegato Rene Serie4

49 CONCLUSIONI DELLO STUDIO DI DEPLEZIONE DI MARBOFLOSSACINA NEL CONIGLIO I livelli di marboflossacina in muscolo, fegato e rene di coniglio scendono sotto i 150 µg kg -1 (LMR in bovini e suini) già a 12 ore dalla sospensione del trattamento. Considerando: 1. l efficacia della marboflossacina nel trattamento delle più comuni patologie del coniglio 2. la sua tollerabilità 3. la sua rapida eliminazione dai tessuti (come visto dal nostro studio) La marboflossacina sembra essere un buon candidato per il trattamento terapeutico del coniglio.

50 (c) LATTE DI CAPRA STUDIO DI DEPLEZIONE TISSUTALE DELLA AMPICILLINA (betalattamico)

51 SPERIMENTAZIONE ANIMALE N capre utilizzate Ceppo Acclimatazione Dose somministrata Durata trattamento Campionamento 14 Saanen 30 giorni 15 mg Kg -1 p.c. giorno -1 2 somministrazioni a 72 ore di distanza Ogni 12 ore per 10 giorni dalla fine del trattamento

52 ANDAMENTO TEMPORALE DELLA CONCENTRAZIONE DI AMPICILLINA IN LATTE CAPRINO 2 log(µg/kg) 1 LMR LOQ ore 1 somministrazione 2 somministrazione t sospensione previsto

53 CONCLUSIONI DELLO STUDIO DI DEPLEZIONE DI AMPICILLINA NEL LATTE CAPRINO Il tempo di sospensione previsto per l ampicillina (72 ore dalla seconda somministrazione) non si è dimostrato sufficiente a far scendere i livelli del farmaco al di sotto dell LMR previsto (4 µg kg -1 ). Il tempo di sospensione idoneo dovrebbe essere 108 ore dalla seconda somministrazione

54 (d) MIELE E in corso nel nostro Reparto la messa a punto e la validazione in house, secondo la Dir. 2002/657/CE, di un metodo di estrazione e analisi in LC/MS/MS di tilosina (macrolide) nelle diverse tipologie di miele. Questo nell ambito di un progetto, in collaborazione con l Istituto Italiano di Apicoltura di Bologna, per l analisi di residui di farmaci antibatterici in miele distribuito in diverse regioni italiane.

55 MIELE La tilosina è un farmaco antibatterico sempre più utilizzato in apicoltura e per il quale non sono ancora disponibili metodi analitici nel miele accurati e sensibili. Nella UE non è consentito l impiego di alcun antibiotico in apicoltura. Metodi sensibili sono tanto più necessari per poter rilevare il Limite Minimo di Rendimento Richiesto, secondo la Dir. 2002/657/CE (limite minimo legale rilevabile e confermabile mediamente in UE).

56 MIELE Lo scopo del nostro progetto è quello di fornire metodi sensibili ed accurati per il controllo del miele distribuito in Italia, soprattutto alla luce della crescente importazione di miele proveniente da paesi dell Est Europa, dell America Latina e dell Estremo Oriente.

57 Grazie per l attenzione!