L applicazione della nuova linea-guida ICH Q11. Marina Figini, Aschimfarma. 52 Simposio AFI Rimini, 30 maggio 2012

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1 L applicazione della nuova linea-guida ICH Q11 Marina Figini, Aschimfarma 52 Simposio AFI Rimini, 30 maggio 2012

2 A chi è indirizzata ICH Q11 guideline on development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/biological entities) API manufacture LIFE-CYCLE API quality target ICH Q7 ICH Q11 ICH Q8 ICH Q9 ICH Q10

3 Lo scopo La Q11 descrive gli approcci per lo sviluppo di un processo di produzione di un API attraverso l acquisizione della comprensione del processo stesso Fornisce ulteriori chiarimenti in relazione all applicazione dei concetti contenuti nelle lineeguida Q8 on Pharmaceutical Development, Q9 on Quality Risk Management e Q10 on Pharmaceutical Quality Systems Fornisce una guida su quali informazioni devono essere inserite in alcune specifiche sezioni del Common Technical Document (CTD)(Modulo3, sezioni 3.2.S S.2.6)

4 La storia: ieri e oggi La linea-guida ha raggiunto lo step 3 del processo ICH nel maggio 2011 La definizione della versione finale ha preso del tempo, se consideriamo che la discussione iniziale iniziò almeno un anno prima del concept paper che ne illustrava i concetti, pubblicato nel E stata modificata tenendo in considerazione più di 1000 commenti. Il 1 maggio 2012 ha raggiunto lo step 4 del processo ICH ed entra quindi nella fase di implementazione (step 5) Il 25 maggio EMA attraverso il CHMP ha annunciato l intenzione di realizzare velocemente l implementazione della linea-guida, che entrerà in vigore nel novembre 2012

5 Considerazioni La linea-guida Q11, essendo indirizzata in maniera specifica ai produttori di API, offre una mediazione tra l approccio tradizionale e quello avanzato che attraverso il Quality by Design può prevenire eventi atipici che possono insorgere durante un ciclo produttivo, invece che ricorrere alla risoluzione tardiva del problema. Una opportuna integrazione con il Quality Risk Management può portare ad una più proficua applicazione della lineaguida. Compromesso tra quanto richiesto dalla lineaguida ICH Q7 (Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients) e le lineeguida più recenti Q8, Q9 e Q10

6 Approccio tradizionale In questa modalità vengono definiti i set points e gli intervalli operativi per i parametri di processo e la strategia di controllo è tipicamente basata sulla dimostrazione della riproducibilità del processo e sul controllo per dimostrare che vengono rispettati i criteri di accettabilità stabiliti.

7 Approccio avanzato In questo caso la gestione del rischio ed una più approfondita conoscenza scientifica sono utilizzate per selezionare i parametri di processo e le operazioni che impattano su quelli che sono definiti Critical Quality Attributes (CQAs) da valutare con ulteriori studi per stabilire il cosiddetto design space e le strategie di controllo applicabili nel ciclo di vita della sostanza. La discussione sullo sviluppo del processo riflette in maniera molto stretta i principi e gli approcci delineati nella Q8, applicati al contesto della produzione di API.

8 Gli approcci tradizionale ed avanzato non si escludono a vicenda. Un azienda può utilizzare sia l uno che l altro approccio od una combinazione di entrambi. Approccio tradizionale: dimostrazione della riproducibilità dii un processo e conformità alle specifiche Approccio avanzato: Applicazione del risk management, conoscenza del processo, costruzione del design space

9 Argomenti trattati manufacturing process development descrizione del manufacturing process starting materials control strategy process validation/evaluation gestione del process lifecycle Ogni sezione contiene una discussione relativa all identificazione dei principi applicabili, delle informazioni necessarie (piccole molecole vs grandi molecole) e di quali informazioni devono essere fornite al regulator ai fini registrativi

10 Obiettivi del Process Manufacturing Development L obiettivo dello sviluppo di un processo di produzione per una sostanza attiva è quello di stabilire un processo di produzione commerciale in grado di produrre in maniera consistente la sostanza della qualità attesa. La qualità attesa della sostanza attiva deve essere determinata tenendo in considerazione il suo utilizzo nel farmaco e della conoscenza delle sue proprietà e caratteristiche fisiche, chimiche, biologiche e microbiologiche, che possono influenzare lo sviluppo del farmaco ( per es. la solubilità della sostanza attiva può influenzare la scelta della dosage form oppure la necessità di rispettare un requisito della dosage form può influenzare la scelta di alcuni parametri).

11 Utilizzo del Risk Assessment Durante lo sviluppo può essere utilizzato il risk assessment per : -identificare quelle parti del processo che più probabilmente hanno un impatto sui CQAs; -identificare le potenziali cause di variabilità del processo; -identificare gli attributi del materiale e i parametri che potrebbero avere un impatto sulla qualità dell API.

12 Caso 1 Compliance con il requisiti di dissolution test per una forma di dosaggio orale API DP Dissolution test non conforme Attributi critici: solubilità, forma cristallina, dimensioni del cristallo Azione sugli attributi critici: -cambio solvente di cristallizzazione -modifica parametri finissaggio -modifica tipo di essiccamento Dissolution test conforme QTPP

13 Caso 2 Compliance con i limiti richiesti per una impurezza, es. solvente residuo intermedio Processo con introduzione del solvente API finale Non conforme per quantità solventi residui Identificazione delle cause e delle possibili soluzioni Azione sul processo: -introduzione di un ulteriore passaggio per rimuovere in maniera consistente il solvente Conforme per quantità solventi residui

14 Descrizione del manufacturing process La descrizione del processo di produzione rappresenta il commitment dell applicant relativamente all API e deve riportare: -flow diagram -descrizione narrativa sequenziale -in-process controls -scaling factors -descrizione del design space

15 QbD Il processo al quale viene applicato il QdB risulta cost saving in quanto: -aumenta l efficienza del processo; -minimizza o elimina potenziali azioni dovute a non compliance -fornisce opportunità per un miglioramento continuo -facilita l innovazione -semplifica le procedure regolatorie per i cambiamenti post-approval Product profile CQAs Risk assessment Design space Control strategy Continual Improvement

16 LEGAME TRA GLI ATTRIBUTI DI UN MATERIALE E I PARAMETRI CRITICI DI UN PROCESSO CON I CQAs DI UNA SOSTANZA ATTIVA Utilizzando un approccio tradizionale, le specifiche dei materiali e dei parametri di processo possono essere basate sulla storia del processo ed esperimenti univariati Un approccio avanzato può portare ad una comprensione più profonda del rapporto tra gli attributi dei materiali e dei parametri di processo e l'effetto delle interazioni. Questo approccio può essere usato per concentrare il lavoro di sviluppo nelle aree in cui è necessaria una migliore comprensione del legame tra processo e di qualità del prodotto

17 Selezione dello starting material Cambiamenti delle condizioni operative o degli attributi di un materiale che si verificano in prossimità dell'inizio del processo di produzione hanno un impatto potenziale inferiore sulla qualità della sostanza. Il rapporto tra rischio e il numero di steps a partire dalla fine del processo produttivo è il risultato di due fattori, uno riguarda le proprietà fisiche della sostanza, l altro è relativo alla formazione, alla trasformazione e alla rimozione delle impurezze. Le proprietà fisiche del principio attivo sono determinate durante la fase di cristallizzazione finale e le successive operazioni (per esempio, macinazione, micronizzazione, trasporto). Impurezze introdotte subito con gli starting materials o creati nel processo di produzione sono da rimuovere nelle operazioni di purificazione (ad esempio, il lavaggio, la cristallizzazione degli intermedi isolati) e quindi hanno meno probabilità di essere trovati nella sostanza.

18 Process validation/evaluation Il processo produttivo di una sostanza deve essere convalidato prima della distribuzione commerciale del prodotto farmaceutico. In generale, il processo di convalida comprende la raccolta di dati su un numero adeguato di lotti di produzione (ICH Q7, Sezione 12.5). Il numero di lotti può dipendere da fattori diversi inclusi ma non limitati a: (1) la complessità del processo in corso di validazione, (2) il livello di variabilità dei processi, e (3) la quantità di dati sperimentali e/o di processo delle conoscenze disponibili sul processo specifico. L'alternativa al tradizionale processo di convalida, è la verifica continua del processo (ICH Q8) che può essere utilizzata in protocolli di validazione del processo per la fase di commercializzazione iniziale, ma anche per eventuali proposte di modifica al processo produttivo per il miglioramento continuo dell intero life-cycle del prodotto.

19 Process validation: raccolta e valutazione dei dati, dal progetto del processo attraverso la produzione per stabilire evidenza scientifica che un processo è in grado di produrre API di qualità. Il nuovo approccio prevede tre steps: Stage 1 - Process Design: sviluppo del processo industriale Stage 2 - Process Qualification: il process design si conferma in grado di essere consistente e riproducibile in scala industriale Stage 3 - Continuous Process Verification: verifica ongoing durante la produzione di routine che il processo rimane in uno stato di controllo Per le piccole molecole la convalida è focalizzata sulla dimostrazione che il processo è consistente e riproducibile, per le grandi molecole l approccio è leggermente differente

20 La scelta degli starting materials, la scelta di significative parti dell impianto, la discussione sulle impurezze potenziali che possono essere sia di origine chimica che biologica, il ri-utilizzo di materiali nel lotto successivo possono essere discusse in un documento di Quality Risk Management che permetta di individuare le fasi critiche del processo e stabilire controlli di processo che siano efficaci L approccio basato sulla continua verifica anziché l approccio tradizionale può essere utile laddove ci sia un recycling

21 Q9 Quality Risk Management Il Quality Risk Management (come descritto nella Q9) può essere utilizzato in una varietà di attività che includono la valutazione delle opzioni per la progettazione di un processo, per la valutazione degli attributi critici ed i parametri di processo e per aumentare la certezza di raggiungere risultati di qualità accettabili. Valutazioni del rischio possono essere realizzate in una fase precoce dello sviluppo di un processo e ripetuti quando si è acquisita una maggiore conoscenza e comprensione del processo.

22 La strategia di controllo La strategia di controllo acquisisce un importanza assoluta nel ciclo di vita di una sostanza, perché sulla base del controllo degli attributi della sostanza stessa (inclusi quelli dei raw materials, degli starting materials, degli intermedi, dei reagenti), è possibile pronosticare la qualità dell API finale, il suo impurity profile con i limiti per le sostanze strutturalmente correlate e/o le altre impurezze derivanti dal processo, limitandone il contenuto interagendo sul processo.

23 GRAZIE PER L ATTENZIONE