Volume 40. Luglio-Dicembre 2010

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1 Luglio-Dicembre 2010 Vol. 40 N Pp EditorialE Prospettive in Pediatria: innovazione nella tradizione L integrazione delle conoscenze tra neonatologia e chirurgia neonatale CHirUrGia NEoNatalE (a cura di C. Fabris) Cosa c è di nuovo in chirurgia neonatale? Cosa c è di nuovo a proposito di chirurgia mini-invasiva neonatale? Cosa c è di nuovo a proposito di ernia diaframmatica congenita? Cosa c è di nuovo a proposito di enterocolite necrotizzante? GENEtiCa (a cura di G. andria) Malattie genetiche rare (ma tante): nuovi geni, nuove sindromi e nuove terapie Progressi nell analisi del genoma umano: la rivoluzione è cominciata Pediatria della disabilità FroNtiErE (a cura di a. Cao, l.d. Notarangelo, a. iolascon) Il ciglio primario e le malattie genetiche da disfunzione ciliare Volume Luglio-Dicembre 2010 Pacini EditorE MEdicina Periodico trimestrale POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n 46 art.1, comma 1, DCB PISA Aut. Trib. di Milano n. 130 del 17/03/ Stampa a tariffa ridotta - tassa pagata - Aut. Dirpostel Pisa n. 1/36131/4/1 del 10/09/ Taxe perçue - Italia

2 Direttore Pierpaolo Mastroiacovo, Roma Componenti Comitato Direttivo Generoso Andria, Napoli Andrea Biondi, Monza Antonio Cao, Cagliari Giovanni Cioni, Pisa Alberto Martini, Genova Luigi Daniele Notarangelo, Boston Luca Ramenghi, Milano Fabio Sereni, Milano Riccardo Troncone, Napoli Redattore Capo Marina Macchiaiolo, Roma Comitato di Redazione Salvatore Auricchio, Napoli Stelvio Becchetti, Genova Sergio Bernasconi, Parma Andrea Biondi, Monza Alessandro Calisti, Roma Mauro Calvani, Roma Antonio Correra, Napoli Maurizio de Martino, Firenze Pasquale Di Pietro, Genova Alberto Edefonti, Milano Renzo Galanello, Cagliari Carlo Gelmetti, Milano Achille Iolascon, Napoli Riccardo Longhi, Como Giuseppe Maggiore, Pisa Paola Marchisio, Milano Bruno Marino, Roma Eugenio Mercuri, Roma Paolo Paolucci, Modena Franca Rusconi, Firenze Redazione e Amministrazione Pacini Editore S.p.A. Via Gherardesca, Pisa Tel Fax Stampa Industrie Grafiche Pacini, Pisa Invio gratuito per i Soci SIP. Abbonamenti Prospettive in Pediatria è una rivista trimestrale. I prezzi dell abbonamento annuo sono i seguenti: Italia 54,00; estero 68,00; istituzionale 54,00; specializzandi 30,00; fascicolo singolo 28,00 Le richieste di abbonamento vanno indirizzate a: Prospettive in Pediatria, Pacini Editore S.p.A., Via Gherardesca 1, Pisa Tel Fax E- mail: I dati relativi agli abbonati sono trattati nel rispetto delle disposizioni contenute nel D.Lgs. del 30 giugno 2003 n. 196 a mezzo di elaboratori elettronici ad opera di soggetti appositamente incaricati. I dati sono utilizzati dall editore per la spedizione della presente pubblicazione. Ai sensi dell articolo 7 del D.Lgs. 196/2003, in qualsiasi momento è possibile consultare, modificare o cancellare i dati o opporsi al loro utilizzo scrivendo al Titolare del Trattamento: Pacini Editore S.p.A., Via Gherardesca 1, Pisa. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, e sito web: Copyright by Pacini Editore S.p.A. Direttore Responsabile: Patrizia Alma Pacini Finito di stampare nel mese di febbraio 2011 presso le Industrie Grafiche della Pacini Editore S.p.A., Pisa. Volume Luglio-Dicembre 2010 Pacini EditorE MEdicina

3 INDICE numero Luglio-Dicembre 2010 editoriale Prospettive in Pediatria: innovazione nella tradizione L integrazione delle conoscenze tra neonatologia e chirurgia neonatale Giovanni Corsello chirurgia neonatale (a cura di Claudio Fabris) Cosa c è di nuovo in chirurgia neonatale? Claudio Fabris, Gian Battista Parigi Cosa c è di nuovo a proposito di chirurgia mini-invasiva neonatale? Mario Lima, Giovanni Ruggeri, Tommaso Gargano, Giulio Gregori, Beatrice Randi Cosa c è di nuovo a proposito di ernia diaframmatica congenita? Pietro Bagolan, Francesco Morini Cosa c è di nuovo a proposito di enterocolite necrotizzante? Gian Battista Parigi, Lorenzo Bertolini genetica (a cura di Generoso Andria) Malattie genetiche rare (ma tante): nuovi geni, nuove sindromi e nuove terapie Iris Scala, Carla Ungaro, Generoso Andria Progressi nell analisi del genoma umano: la rivoluzione è cominciata Nicola Brunetti-Pierri Pediatria della disabilità Giuseppe Zampino, Angelo Selicorni Frontiere (a cura di Antonio Cao, Luigi D. Notarangelo, Achille Iolascon) Il ciglio primario e le malattie genetiche da disfunzione ciliare Anna D Angelo, Brunella Franco

4 Luglio-Dicembre 2010 Vol. 40 N Pp editoriale Prospettive in Pediatria: innovazione nella tradizione L integrazione delle conoscenze tra neonatologia e chirurgia neonatale Prospettive in Pediatria ha sempre svolto un ruolo importante di approfondimento scientifico di alto profilo, riuscendo a coniugare la comunicazione delle novità emergenti nei diversi campi della ricerca biomedica applicata alle discipline dell area pediatrica, con la divulgazione delle loro ricadute sulla pratica clinica. Una risorsa come Prospettive in Pediatria fa parte del patrimonio culturale migliore della Pediatria italiana e della Società Italiana di Pediatria in particolare sul quale la SIP deve continuare la sua politica di investimento, puntando su due fattori da rendere sinergici oltre che integrati: innovazione e tradizione. Alla struttura di base della rivista, che si regge su una formula di successo (raccolta di articoli multidisciplinari su grandi temi, specialistici, rubriche Frontiere e Focus su argomenti di grande impatto culturale) potranno aggiungersi di volta in volta, editoriali, tavole rotonde e dibattiti su grandi temi di orientamento per la pediatria italiana in evoluzione, in una ottica di contenitore di idee e di posizioni politiche per la pediatria, un think tank di orientamento politematico. L innovazione dei mezzi di comunicazione (la rivista va proposta anche on line), i collegamenti con altri strumenti e riviste scientifiche del panorama ampio e variegato della letteratura scientifica nazionale e internazionale potranno ulteriormente arricchire Prospettive in Pediatria. La qualità dei processi formativi non può prescindere in molte aree di aggiornamento specialistico da una impostazione multidisciplinare, che preveda la condivisione di una tematica da parte di specialisti con competenze diverse nella gestione di quella patologia o di quella condizione clinica o biologica. La neonatologia può a buon diritto essere considerata ormai una disciplina nella disciplina. È infatti una branca specialistica non di organo o di apparato, ma per fascia d età, come la pediatria, sia pur con la limitazione al primo mese di vita postnatale e al periodo (ormai temporalmente sempre più ampio) della prematurità. Oggi il limite minimo di età gestazionale per la sopravvivenza è compreso tra la 22 a e la 23 a settimana di gestazione; le percentuali di sopravvivenza per i neonati di peso alla nascita < 1500 grammi (VLBW) si aggirano intorno al 90%, con variazioni in rapporto alle diverse realtà epidemiologiche ed assistenziali. Gli interventi medici in questa categoria di neonati estremi pretermine devono essere calibrati tenendo conto che sono diretti a soggetti con processi di crescita, differenziazione e sviluppo ancora in itinere, con una definizione epigenetica spesso incompleta, con funzioni biologiche ancora inespresse o solo parzialmente attive. Concetti tradizionali quali prematurità ed immaturità, uno riferito alla precocità della nascita e l altro alla insufficiente maturazione biologica, si fondono nelle categorie di neonati con peso ed età gestazionale molto o estremamente basse, delineando condizioni di estrema fragilità biologica e clinica. In questi neonati è grande la suscettibilità alla comparsa di patologie acute, sia di ordine medico che chirurgico, e di danni strutturali ad emergenza postneonatale e variamente invalidanti. Le percentuali di esiti, in termini di disabilità maggiori quali paralisi cerebrali, ritardi cognitivi, deficit sensoriali visivi e uditivi rilevanti, nei nati con età gestazionale inferiore a 28 settimane o con peso < a 1000 grammi sono ancora elevate, tali da indurre disabilità e handicap in circa il 50% dei casi, anche in rapporto alla presenza di fattori di rischio addizionali quali ritardo di crescita intrauterino, gemellarità con discordanza di crescita, infezioni perinatali con corioamnionite. La gestione delle problematiche neurologiche in questi neonati parte da lontano, dalla degenza in terapia intensiva neonatale, prevede l integrazione dei genitori nelle strategie assistenziali, comprende la somministrazione precoce di latte materno, include quell insieme di procedure oggi note con il termine di care neonatale o meglio di care neonatale individualizzata noto con l acronimo NIDCAP. Contenimento, care posturale, metodo kangaroo, minimal and gentle touch, trattamento del dolore sono termini e presidi ormai di ampia diffusione nelle UTIN con risultati vantaggiosi anche sul piano della acquisizione delle performances cliniche e neurologiche di neonati con rischio così elevato di patologie ad esordio perinatale. Competenze e conoscenze specialistiche dell area pediatrica non sempre sono direttamente esportabili o applicabili in epoca neonatale, soprattutto nei neonati estremamente pretermine, in cui sono numerose le patologie collegate con un arresto o con alterazioni dei processi di sviluppo per nascita pretermine e/o per comparsa di patologie correlate. Lo sviluppo embriologico, ed in minor misura anche quello fetale, sono orientati per periodi critici, per fasi cioè di alta velocità di differenziazione, la cui alterazione può determinare un arresto dei processi evolutivi o la comparsa di danni anatomici e funzionali irreversibili o non completamente reversibili malgrado gli interventi di abilitazione e recupero. Patologie multifattoriali quali la displasia broncopolmonare o la retinopatia del pretermine in questi soggetti hanno un profilo diverso dalle relative patologie rispetto a 20 o anche a 10 anni fa, quando prevalevano in questi organi i danni secondari a processi flogistici. Oggi i quadri clinici corrispondenti sono caratterizzati da alterazioni strutturali e funzionali dovute alla interruzione dei processi evolutivi per l estrema prematurità. Molti di questi danni sono persistenti per l impossibilità di garantire la regolare evoluzione morfostrutturale in epoche successive a quelle previste dalla programmazione genetica e metabolica. È infatti ormai documentato che la prematurità, così come la malnutrizione fetale e neonatale, possono modificare i delicati processi di definizione epigenetica cellulare rispetto. Le modalità di identificazione e di gestione clinica devono tenere conto di questi eventi in grado di alterare in modo così sensibile la storia naturale dei neonati estremamente pretermine e delle patologie di cui sono affetti. 47

5 editoriale La chirurgia neonatale, oggetto di una ampia sezione in questo numero di Prospettive in Pediatria con interventi di alto profilo clinico e scientifico, è una disciplina che richiede esperienza e competenze specifiche non desumibili dalla esperienza chirurgico-pediatrica tout court, ma frutto di una conoscenza dei processi biologici che accompagnano lo sviluppo fetale e neonatale e di una competenza acquisita sul campo. Il neonatologo e il chirurgo neonatale devono interagire sin dalla vita intrauterina quando gli accertamenti diagnostici in epoca prenatale abbiano rilevato la presenza di un difetto strutturale di natura malformativa o vascolare, che richiede comunque un intervento chirurgico postnatale (oggi va considerata anche la possibilità di accessi chirurgici in epoca preenatale per alcune patologie quali ad esempio i difetti del tubo neurale). Counselling multidisciplinare e comunicazione di diagnosi vanno espletate in equipe, coinvolgendo il ginecologo che ha operato la diagnosi prenatale, il neonatologo e quando necessario il chirurgo pediatra che dovranno affrontare la gestione clinica alla nascita e nelle fasi immediatamente successive. Insieme devono interagire per la definizione di ubicazione, timing e modalità del parto. Pensiamo a quanti risultati ha prodotto in termini di prevenzione dei danni neonatali la gestione integrata tra ostetrico e neonatologo attraverso la somministrazione di steroidi antenatali alle donne a rischio di parto pretermine. RDS di grado elevato, ma anche encefalopatia ipossico-ischemica, enterocolite necrotizzante (NEC) e pervietà del dotto arterioso (PDA) si sono notevolmente ridotte grazie alla diffusione di questa semplice ed economica procedura, validata sia dalla clinica che dalle evidenze. In una ottica di counselling multidisciplinare diviene spesso indispensabile anche l intervento del genetista, del neuropediatra e di altre figure professionali per definire sul piano diagnostico ed eziologico la patologia malformativa rilevata ed impostare protocolli di prevenzione familiare. La consulenza genetica consente oggi di definire sempre più spesso il rischio di ricorrenza, le possibilità di diagnosi preconcezionale o prenatale (con imaging e con i test genetici sia citogenetici che molecolari tra loro integrati), l identificazione di portatori nei genitori, nella fratria o in altri componenti del nucleo familiare. Se diverse patologie chirurgiche neonatali classiche sono legate ad alterazioni genetiche o malformative (ileo da meconio, megacolon agangliare o i difetti di parete addominale e le malformazioni anorettali), altre sono collegate con la prematurità o con altre patologie neonatali correlate. L enterocolite necrotizzante e l idrocefalo postemorragico sono esempi di condizioni diffuse tra i nati estremi pretermine, sulle quali oggi possiamo intervenire con possibilità di successo nettamente superiori rispetto a solo alcuni anni orsono. La NEC, malattia multifattoriale in cui prematurità estrema (< 26 settimane), asfissia perinatale e ritardo di crescita intrauterino (peso alla nascita < 1000 grammi) sono gli attori principali di una cascata di eventi flogistici potenzialmente destruenti per la mucosa e per la parete intestinale, richiede un approccio chirurgico nel 20-40% dei casi. Anche alla luce di queste percentuali e dei rischi elevati di mortalità si sono avviati una serie di ricerche tese a identificare e promuovere interventi rivolti alla prevenzione della NEC. L uso esclusivo di latte materno o in alternativa di donna (latte umano donato) nelle prime due settimane di vita postnatale, l uso di lattoferrina, di alcuni probiotici (Lactobacillus GG) e, se saranno confermate le evidenze, anche di EGF (epidermal growth factor), peptide in grado di modificare l espressione genica degli enterociti rendendoli meno vulnerabili al danno ipossico, sono correlati con una riduzione statisticamente significativa della incidenza di NEC nelle categorie di neonati a più alto rischio. I notevoli progressi tecnologici raggiunti anche nel campo della neonatologia, con la messa a punto di tecniche di indagine diagnostica più precise e sofisticate, con la diffusione di attrezzature innovative caratterizzate da elevati livelli di digitalizzazione e di informatizzazione sia diagnostiche (di imaging) che di trattamento (ventilatori ad alta frequenza, HFO, ossido nitrico, ipotermia cerebrale, esami Doppler sonografici pluridistrettuali, l uso di nuovi farmaci spesso off-label) hanno ampliato l orizzonte culturale del neonatologo oltre che il suo armamentario clinico-assistenziale. Anche in ambito chirurgico la definizione di nuovi approcci terapeutici quali le terapie mini invasive, e la laparoscopia in particolare, o le tecniche eseguite in epoca fetale, consentono di ampliare il ventaglio delle opportunità di cura e di guarigione di patologie destruenti sul piano anatomico organi e apparati in via di maturazione. L approccio clinico alle patologie neonatali oggi non può non tendere verso una individualizzazione dei percorsi diagnostici ed assistenziali, nonostante la diffusione di protocolli e linee guida, frutto di esperienze multicentriche e avanzate, che danno una sorta di orientamento generale sui percorsi di fondo validati e sicuri. La medicina personalizzata sarà probabilmente la medicina del futuro, di un futuro ormai prossimo, che utilizzerà sempre di più le applicazioni e le informazioni derivate dalla medicina genomica. La ricerca di polimorfismi del DNA (SNIPS) permette già oggi di identificare soggetti con diversa modalità di risposta alla somministrazione di farmaci (farmacogenomica) e di nutrienti (nutrigenomica). La ulteriore diffusione di indagini a livello di mrna (trascrittomica), di proteine (proteomica) e di metaboliti (metabolomica) renderà questi approcci più precisi, consentirà di identificare individualmente lo stato di salute e la presenza di patologie, variazioni qualitative e quantitative legate a diversità di maturazione, di differenziazione e di sviluppo di vari organi e tessuti, in rapporto alla prematurità e ad altri fattori condizionanti. La formazione, in ambiti di così elevata specializzazione, non può non seguire percorsi multidisciplinari integrati, sia nel contesto di eventi residenziali, che nella formazione a distanza (FAD) e nelle riviste scientifiche, con l obiettivo di favorire le sinergie operative e l omogeneità dei livelli di conoscenza. Prospettive in Pediatria ha il compito di favorire il raggiungimento di obiettivi di alta formazione attraverso la qualità dei suoi contenuti, coniugando la sua prestigiosa tradizione editoriale con una scelta di tematiche e con una impostazione editoriale al passo con le esigenze di una pediatria moderna e in continua evoluzione. Giovanni Corsello Vice-Presidente della Società Italiana di Pediatria 48

6 Luglio-Dicembre 2010 Vol. 40 N Pp. 49 Cosa c è di nuovo in chirurgia neonatale? ChIRURGIA NeoNATALe Claudio Fabris, Gian Battista Parigi Cattedra di Neonatologia, Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università di Torino; * Chirurgia Pediatrica, Università di Pavia e IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia Cosa c è di nuovo in chirurgia neonatale? Di primo acchito una simile domanda potrebbe determinare un imbarazzato silenzio: in fin dei conti, si sarebbe indotti a rispondere dopo un affrettata e superficiale considerazione, un atresia dell esofago od un ernia diaframmatica congenita vengono operati oggi esattamente come dieci o vent anni fa. Approfondendo invece appena un poco l analisi si può scoprire come di acqua ne sia passata parecchia anche sotto i ponti dei chirurghi pediatri, e come oggi l approccio chirurgico del neonato sia non solo tecnicamente ma soprattutto concettualmente diverso da quello di anni or sono. Questa novità che caratterizza l attuale operato del chirurgo pediatra si può condensare nell aforisma perseguire il massimo risultato terapeutico con la minima aggressività possibile : in altri termini, cercare dove possibile di guarire il bambino con la sola terapia conservativa, e dove divenga necessario l intervento chirurgico adottare le tecniche le meno invasive possibili. Risulta evidente come un simile atteggiamento implichi la necessità di una strettissima collaborazione con il patologo neonatale in ogni fase non solo del trattamento in senso stretto, ma anche dello studio delle cause e dei meccanismi patogenetici sottesi all espressione clinica della malattia, così da poter intervenire ove possibile alla sua stessa radice e non invece sulle sue forme conclamate. I tre lavori presentati in questo numero della Rivista dedicato alle novità in chirurgia neonatale dettagliano come questo nuovo approccio, estremamente rispettoso del piccolo paziente, trovi una pratica applicazione nell attività clinica quotidiana. L articolo del prof. Lima presenta gli aspetti più squisitamente tecnici della chirurgia mini-invasiva neonatale, resi possibili non solo dall introduzione di strumenti sempre più miniaturizzati ed adeguati alle dimensioni ed alla fisiologia del neonato, quali mini insufflatori per la CO 2, ma anche da modificazioni nelle tecniche anestesiologiche capaci di far fronte alle problematiche inerenti la conduzione di un intervento in toraco- od in laparoscopia neonatale. Verrà quindi descritto, sulla base di un esperienza diretta, come sia oggi possibile riparare un atresia esofagea in toracoscopia, oppure un atresia intestinale con tecnica videoassistita ed estrinsecazione transombelicale del segmento atresico tecnica che può essere concepita come un evoluzione del trattamento laparoscopico puro oppure ancora come adattare alle forme lunghe di malattia di Hirschsprung ad evoluzione clinica neonatale la tecnica di riparazione esclusivamente per via transanale anche questa minimamente aggressiva introdotta nel 1998 da De la Torre-Mondragòn per le forme corte. La chirurgia miniinvasiva neonatale trova inoltre applicazione nel campo delle malformazioni polmonari congenite, di quelle anorettali alte (ad integrazione dell intervento di anorettoplastica sagittale posteriore proposto da De Vries e Peña, altro brillante esempio di approccio chirurgico di gran lunga meno invasivo di quelli in precedenza utilizzati), del reflusso gastroesofageo refrattario alla terapia medica, della gastrostomia video-assistita. L articolo del prof. Bagolan affronta invece una patologia, l ernia diaframmatica congenita (EDC), in cui l interazione fra patologo e chirurgo neonatale deve essere strettissima, al fine di portare il neonato all indispensabile intervento chirurgico nelle condizioni che gli possano garantire la migliore prognosi possibile, pure in presenza di una patologia ancora gravata da una significativa mortalità. Verranno quindi affrontati i complessi problemi di ventilazione e perfusione polmonare che caratterizzano questa malformazione, con un excursus sulle tecniche farmacologiche e ventilatorie attualmente più promettenti, così come sperimentate in uno dei Centri italiani con la maggiore esperienza in materia. Per sottolineare ulteriormente gli aspetti di novità nelle opzioni terapeutiche oggi disponibili verranno inoltre presentate le promettenti prospettive offerte dalla chirurgia feto endoscopica prenatale nei casi di EDC di particolare gravità. L articolo del prof. Parigi infine si sofferma sulle più recenti acquisizioni in tema di eziopatogenesi dell enterocolite necrotizzante (NEC) e sulle conseguenti nuove possibilità terapeutiche tese a prevenire l insorgenza della perforazione intestinale, e quindi a scongiurare la necessità di un intervento chirurgico, seguendo appunto i dettami di un approccio terapeutico il meno aggressivo possibile. Una tale impostazione enfatizza ancora di più la necessità di una sinergia assoluta fra patologo neonatale e chirurgo neonatale, così che l integrazione fra l opera dei due raggiunga il fine (per noi solo apparentemente paradossale) di guarire il paziente lasciando inoperoso il chirurgo. Nel caso invece avvenga la perforazione e si renda quindi necessario operare, verranno descritte le tecniche possibili e sottolineato come, talvolta, la ricerca di un approccio meno invasivo di quello tradizionale non porti a risultati incoraggianti ma piuttosto a sconfortanti delusioni. È il caso del drenaggio peritoneale inteso come soluzione chirurgica definitiva per la NEC in sostituzione della laparotomia, ipotesi che gli studi randomizzati più recenti tendono ad invalidare, dimostrando una volta ancora come la strada alla ricerca di nuove e meno invasive strategie terapeutiche non sia sempre in discesa e priva di buche. La ricerca di una sempre minore aggressività costituisce quindi la declinazione in linguaggio chirurgico pediatrico della nota massima di Giovenale, che dovrebbe essere sempre tenuta ben presente da chiunque si dedichi alla cura dei bambini: Maxima debetur puero reverentia (Giovenale, Satire, XIV, 47). 49

7 Luglio-Dicembre 2010 Vol. 40 N Pp Cosa c è di nuovo a proposito di chirurgia mini-invasiva neonatale? ChIRURGIA NeoNATALe Mario Lima, Giovanni Ruggeri, Tommaso Gargano, Giulio Gregori, Beatrice Randi Chirurgia Pediatrica, Università di Bologna-Ospedale Policlinico S. Orsola, Bologna Riassunto La chirurgia mini-invasiva rappresenta uno dei più importanti progressi chirurgici dell ultimo secolo. Riducendo le incisioni a piccoli accessi, tale approccio garantisce minor morbilità, dolore post-operatorio, sviluppo di aderenze e cicatrici. Attualmente la maggior parte degli interventi in ambito pediatrico ha una variante chirurgica endoscopica. Sebbene l impiego della chirurgia mini-invasiva nel bambino dall ultima decade sia in costante sviluppo, non si è assistito allo stesso in ambito neonatale a causa del soma del paziente e del timoroso impatto cardio-respiratorio del pneumoperitoneo. Negli ultimi 10 anni, le innovazioni tecniche e lo sviluppo nella strumentazione hanno reso le procedure endoscopiche effettuabili e sicure anche in epoca neonatale. Ad oggi l approccio mini-invasivo si estende sia alla patologia toracica neonatale che a quella addominale. Patologie congenite quali l atresia esofagea, le lesioni cistiche polmonari congenite, le atresie del piccolo intestino, le malformazioni ano-rettali e la malattia di Hirschsprung vengono attualmente trattate con approccio mini-invasivo. Questo articolo riassume l impiego della chirurgia mini-invasiva in ambito neonatale. Summary Minimally invasive surgery has been one of the most important advances in surgery in the last century. This approach ensures the reduction of morbidity, post-operative pain, adhesions and scarring by reducing the incisions to small punctures. Nowadays almost all paediatric operations have an endoscopic surgical variant. Although the use of minimally invasive surgery in older children has expanded steadily over the past decade, it has not been used widely in newborn due to their small size and concern about the impact of carbon dioxide pneumoperitoneum on cardiopulmonary function. In the last ten years, technical innovations and advancement in instrumentation have made endoscopic procedures safer and easier in newborns. Actually minimally invasive surgery is being performed in both the neonatal chest and abdomen. Congenital neonatal deformities including oesophageal atresia, congenital pulmonary cystic lesions, small bowel atresia, ano-rectal malformations, Hirschsprung disease are now being managed with endoscopic surgery. This article summarized the status of these techniques in newborns. Introduzione La chirurgia neonatale è passata negli ultimi trent anni da atto eroico a sicura ed ordinaria routine ed offre oggi un recupero non solo quoad vitam ma anche quoad functionem, aspetto non trascurabile in un paziente con lunga aspettativa di vita. Grazie a tale guadagno in sopravvivenza ma soprattutto in guarigione, l attenzione del chirurgo si è rivolta ad altre problematiche, portando alla ricerca di un approccio mini-invasivo anche nel trattamento di patologie neonatali. Lo sviluppo di tale approccio in ambito pediatrico e soprattutto neonatale è progredito più lentamente a causa della necessità di strumentario laparo-toracoscopico adatto al soma del piccolo paziente. Inoltre la diffusione della chirurgia mini-invasiva è stata inizialmente accolta da gran parte dei chirurghi pediatri con scetticismo per una serie di fattori che possono essere sintetizzati come segue: in campo pediatrico le incisioni chirurgiche tradizionali apparivano già di dimensioni molto ridotte ; nella pratica medica quotidiana il dolore post-operatorio in età pediatrica, e soprattutto neonatale, è stato sottostimato per lungo tempo; nessuna singola patologia in età pediatrica ha un impatto epidemiologico-sociale paragonabile alla colelitiasi dell adulto (la colecistectomia laparoscopica può essere interpretata come la prima spinta alla diffusione delle tecniche mini-invasive). L introduzione dell adeguato strumentario, l evidenza e la diffusione della sicurezza e dei benefici delle tecniche mini-invasive anche nel neonato hanno portato negli ultimi 10 anni alla diffusione della chirurgia mini-invasiva non solo in ambito pediatrico ma anche in quello neonatale. Ad oggi complesse patologie quali l atresia esofagea, le atresie intestinali, il megacolon congenito agangliare, le malformazioni ano-rettali, le lesioni cistiche polmonari possono essere trattate con approccio mini-invasivo. In questo lavoro esponiamo le moderne applicazioni neonatali della chirurgia laparo-toracoscopica. Toracoscopia Le conseguenze cliniche secondarie ad accessi toracotomici sono ormai ben documentate: scapola alata, asimmetria della parete toracica, fusioni costali, scoliosi, anomalie nello sviluppo del seno e dei muscoli pettorali. Già dai primi anni 50 alcuni chirurghi pediatri iniziarono a proporre accessi alternativi, nel tentativo di minimizzare le conseguenze dell impatto chirurgico. Nel 1991 Soucy et al. proposero the muscle-sparing thoracotomy. Con questa tecnica, divaricando i piani muscolari, si evita la sezione degli stessi. Nel 1998 Bianchi ed al. pubblicarono l approccio alla cavità toracica mediante una toracotomia ascellare. Nel 1979 è stato per la prima volta descritto l utilizzo della toracoscopia in pazienti pediatrici. 50

8 Cosa c è di nuovo a proposito di chirurgia mini-invasiva neonatale? L approccio toracoscopico, finalizzato all asportazione o alla riparazione di anomalie intra-toraciche, dimostra numerosi vantaggi estetici ma soprattutto funzionali rispetto alle procedure condotte con la classica toracotomia. Inoltre la toracoscopia si è dimostrata vantaggiosa nel decorso post-operatorio in termini di minore dolore e precoce ripresa della funzionalità respiratoria. Gli interventi toracoscopici possono essere condotti in ventilazione monopolmonare (mediante intubazione selettiva del bronco che deve essere escluso o mediante l utilizzo di bloccatori endobronchiali); la stessa insufflazione di CO2 nello spazio pleurico aiuta nel creare la camera operativa intra-toracica. È sconsigliato l utilizzo della toracoscopia nei neonati con scarsa tolleranza alla ventilazione monopolmonare, che presentino uno stato respiratorio instabile o nei neonati ipercapnici secondariamente all eccessivo assorbimento pleurico di CO2. Tuttavia la toracoscopia si è dimostrata essere ben tollerata dalla maggior parte dei pazienti pediatrici ed anche in epoca neonatale. la possibilità di detendere le cisti sovradistese mediante incisione delle stesse con un immediata ripresa respiratoria del neonato (Fig. 2 a, b). Il trattamento definitivo (lobectomia o resezione atipica) viene eseguito intorno al VI mese di vita (Lujan, 2002; Lima, 2005). Trattamento toracoscopico dell atresia esofagea Il trattamento chirurgico dell atresia esofagea consiste nella realizzazione dell anastomosi esofagea primaria, previa sezione dell eventuale fistola tracheo-esofagea. Nel 1999 è stato descritto il primo caso di atresia esofagea corretta per via toracoscopica in un paziente di 8 mesi (Lobe, 1999). Poco dopo Rothenberg descrisse la correzione toracoscopica di 8 neonati affetti da atresia esofagea con fistola tracheo-esofagea distale (Rothenberg, 2002). Toracoscopia diagnostica Non è utilizzata di frequente dati i progressi in campo radiologico però, in pazienti selezionati, la visualizzazione della cavità toracica può talvolta essere d aiuto nell iter diagnostico (per esempio in caso di neoformazioni di origine ignota). Biopsia polmonare toracoscopica Nel caso di neonati con patologie polmonari di origine sconosciuta può essere necessario, a fini diagnostici, l esecuzione di una biopsia polmonare che attualmente può essere condotta toracoscopicamente (Fig. 1). La toracoscopia nel trattamento della malformazione adenomatoide cistica a manifestazione neonatale Tra le patologie polmonari neonatali, la malattia adenomatoide cistica polmonare può ad oggi godere dei vantaggi delle tecniche toracoscopiche. Questa malformazione è attualmente diagnosticata nella maggior parte dei casi in epoca prenatale. Alla nascita rimane prevalentemente asintomatica ma talvolta può essere causa di emergenze neonatali. Infatti la sovradistensione delle cisti, componenti la malformazione, può determinare la compressione del parenchima polmonare sano adiacente alla lesione, determinando un quadro di insufficienza respiratoria ingravescente. La toracoscopia offre oggi a Figura 1. Biopsia polmonare toracoscopica in neonato affetto da deficit della proteina D del Surfactante. b Figura 2 a, b. Incisione toracoscopica di cisti sovradistese in malformazione adenomatoide cistica neonatale con insufficienza respiratoria. 51

9 M. Lima et al. L approccio mini-invasivo toracoscopico per la correzione dell atresia esofagea ripercorre fedelmente i medesimi tempi chirurgici della tecnica tradizionale: isolamento, legatura e sezione della fistola (qualora presente) seguita dall anastomosi termino-terminale primaria dei due monconi esofagei (Fig. 3 a, b) (Lima, 2007). Le controindicazioni assolute all approccio toracoscopico all atresia esofagea sono: ipertensione polmonare, grave prematurità (peso alla nascita < 1500 gr) o precedente chirurgia per la correzione del difetto. Ad oggi nel mondo sono circa 40 i neonati affetti da atresia esofagea con fistola distale trattati con approccio toracoscopico. I risultati ottenuti sono sovrapponibili alla tecnica tradizionale in termini di ripresa dell alimentazione, degenza ospedaliera e complicanze a b Figura 3 a, b. Correzione toracoscopica di atresia esofagea: a. anastomosi esofagea completata; b. controllo a circa un mese di distanza dall intervento: esiti cicatriziali appena percettibili. post-operatorie e risultano vincenti in termini estetici ma soprattutto funzionali. In particolare la correzione dell atresia esofagea toracoscopica permette una migliore esposizione e visualizzazione dell intera regione mediastinica posteriore, un minor traumatismo meccanico polmonare, con una più rapida ripresa respiratoria postoperatoria. Di certo l esecuzione di un anastomosi esofagea primaria intracorporea risulta tecnicamente impegnativa, pertanto l intervento è attualmente eseguito solo in centri d esperienza in ambito chirurgico mini-invasivo neonatale. Laparoscopia L approccio laparoscopico prevede la creazione di una camera di lavoro endoaddominale mediate l insufflazione intraperitoneale di CO2. Il successo degli interventi laparoscopici è strettamente dipendente dalla chiara visualizzazione delle strutture endoaddomianali. L assorbimento peritoneale di CO2 è però particolarmente elevato in età neonatale pertanto non risulta infrequente uno stato di secondaria acidosi respiratoria, correggibile incrementando la ventilazione/minuto. L aumento della pressione endoaddominale indotta dal pneumoperitoneo può inoltre compromettere il ritorno venoso, determinando un quadro ipotensivo. La pressione endoaddominale non deve superare nel neonato valori di 6 mmhg in quanto valori superiori sono scarsamente tollerati in epoca neonatale. Alcune problematiche nell approccio laparoscopico sono peculiari del neonato. In età pediatrica, nella maggior parte delle procedure, il trocar (i trocars sono gli strumenti che, dopo la creazione del pneumoperitoneo, perforando la parete addominale, consentono il transito degli strumenti operatori) di dimensioni maggiori è posizionato, per ragioni estetiche, attraverso la cicatrice ombelicale. Nel neonato, persistendo il moncone ombelicale, l accesso viene eseguito in posizione sovra o sotto-ombelicale. A causa del modesto spessore dello strato muscolare della parete addominale neonatale è stato necessario sviluppare tecniche per assicurare i trocar alla parete addominale e per evitare il dislocamento degli stessi durante le manovre di introduzione ed estrazione degli strumenti. Inoltre la già citata scarsa tolleranza del neonato al pneumoperitoneo ha richiesto lo sviluppo di insufflatori che potessero adeguare le pressioni ed il flusso dei gas ai parametri neonatali. Ostruzioni intestinali congenite neonatali: trattamento video-assistito Le steno-atresie del piccolo intestino sono la causa più frequente di occlusione intestinale in epoca neonatale. Negli ultimi 10 anni si sono delineate due principali correnti di pensiero riguardo al trattamento mini-invasivo di forme steno-atresiche del piccolo intestino: la continuità intestinale può essere stabilita con un approccio laparoscopico, che prevede il confezionamento di un anastomosi intestinale intracorporea, o viceversa laparoscopicamente assistito (per intervento chirurgico laparoscopicamente assistito si intende ogni procedura chirurgica eseguita con un iniziale approccio mini-invasivo a cui segue il completamento della procedura stessa con i visceri esteriorizzati dall addome attraverso l accesso della laparoscopia o una mini-laparotomia). Ad oggi solo forme steno-atresiche duodenali sono state trattate per via laparoscopica mentre nessun trattamento laparoscopico puro di forme digiuno-ileali è stato completato, data la necessità nella quasi totalità dei casi di tapering del moncone intestinale prossimale. Sia forme steno-atresiche duodenali che digiuno-ileali sono state trattate ad oggi con un approccio laparoscopicamente assistito. Nel 2001 è stato descritto il primo trattamento laparoscopico di una 52

10 Cosa c è di nuovo a proposito di chirurgia mini-invasiva neonatale? forma di atresia duodenale. Questo è anche il primo caso descritto in letteratura di anastomosi intestinale laparoscopica eseguita in età neonatale. Dal 2000 al 2004 sono state descritte 17 correzioni di atresia duodenale laparoscopica con un tasso di conversione del 23,5%. La presenza di malformazioni associate ne rappresenta la causa principale. La correzione laparoscopica di forme atresiche duodenali si è inoltre dimostrata gravata da un alto tasso di complicanze post-operatorie (46,1%): deiscenza dell anastomosi (30,7%), stenosi da eccessivo utilizzo di cauterizzatori (7,7%) e perforazione colica iatrogena (7,7%). Queste le ragioni dell introduzione del trattamento laparoscopicamente assistito, che può essere interpretato come un evoluzione del trattamento laparoscopico puro (Bax, 2001; Gluer, 2002; Rothenberg, 2002; Steyaert, 2003; Frantizides 2006). Il trattamento video-assistito prevede l individuazione laparoscopica del tratto steno-atresico, guidati dalla discrepanza di calibro dell intestino a monte rispetto all intestino a valle del segmento malformato, e l esteriorizzazione di questo dalla breccia ombelicale. La resezione del tratto steno-atresico e l anastomosi intestinale vengono quindi eseguite a cielo aperto (Fig. 4 a, b, c, d) (Yamatacha, 2004). Rispettato il timing del classico trattamento chirurgico delle forme steno-atresiche del piccolo intestino, le cardiopatie congenite associate alle forme atresiche duodenali rappresentano la principale controindicazione al trattamento laparoscopico; tuttavia la chirurgia mini-invasiva è reputata ad oggi eseguibile in sicurezza nella maggior parte dei pazienti affetti da anomalie congenite cardiologiche, ad esclusione delle cardiopatie dotto-dipendenti. Ad oggi la tecnica video-assitita si dimostra affidabile e garantisce una rapida canalizzazione dei pazienti con precoce alimentazione. Le complicanze sono sovrapponibili per tipo e frequenza a quelle del trattamento chirurgico laparotomico. In conclusione, il fascino del trattamento laparoscopico puro pare ad oggi gravato da notevoli ed intuibili difficoltà tecniche intraoperatorie con tangibili ripercussioni post-operatorie. L approccio videoassistito pare di scelta nel trattamento chirurgico alle steno-atresie del piccolo intestino in quanto aggiunge, ai vantaggi della chirurgia laparoscopica, la sicurezza diagnostica e terapeutica della tecnica laparotomica classica. Fundoplicatio laparoscopica e confezionamento di gastrostomia video-assistita In età neonatale è necessario procedere al confezionamento di gastrostomia per patologie piuttosto polimorfe quali le neuropatie severe, l atresia esofagea nella suo forma long gap e le malformazioni vascolari, emangiomi o linfangiomi cervicali. a b c d Figura 4 a, b, c, d. Correzione video-assistita di una forma di atresia digiunale: a, identificazione laparoscopica del tratto atresico; b. esteriorizzazione dalla breccia ombelicale; c. resezione-tapering ed anastomosi intestinale a cielo aperto; d. controllo a circa un mese di distanza dall intervento: ottimi esiti cicatriziali. 53

11 M. Lima et al. La maggior parte delle gastrostomie sono finalizzate all alimentazione del paziente. In alcuni casi (neuropatie severe con importante reflusso gastro-esofageo che tende a manifestarsi con ricorrenti polmoniti ab ingestis) può essere necessario associare alla gastrostomia l esecuzione di una fundoplicatio. La tecnica più frequentemente utilizzata è la fundoplicatio sec. Nissen (manicotto gastrico a 360 ). Il confezionamento di una gastrostomia video-assistita può essere realizzato con un solo trocar, utilizzando un ottica operativa (ottica dotata di un canale attraverso il quale è possibile inserire strumenti operativi), oppure con due trocar di cui il primo ombelicale per l ottica mentre il secondo, posizionato nella sede dove si intende impiantare la gastrostomia, servirà per introdurre una pinza atraumatica con cui afferrare lo stomaco. Quindi, identificato ed afferrato il punto esatto in cui si vuole eseguire la gastrostomia, si procede all esteriorizzazione del tratto di parete gastrica. Questa viene abboccata nel punto di mezzo tra parete costale sinistra ed ombelico, eventualmente sede di accesso del secondo trocar. Una volta incisa la parete gastrica, si posizionerà il presidio gastrostomico. Ad oggi molti chirurghi pediatri preferiscono l approccio laparoscopico alla tecnica di gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) che prevede la puntura transparietale ed il passaggio della sonda nutrizionale mediante ausilio endoscopico endoluminale gastrico. Questo perché la tecnica video-assistita garantisce la visualizzazione dell intero quadrante superiore sinistro dell addome ed in questo modo è possibile guidare il corretto posizionamento del foro gastrostomico ed evitare di ledere strutture limitrofe (colon in primis). L esecuzione di una fundoplicatio laparoscopica sec. Nissen prevede il posizionamento di 4 trocar, data la necessità di divaricare il fegato. Si procede quindi alla mobilizzazione dell esofago distale, alla preparazione della finestra retroesofagea, attraverso la quale si esegue il passaggio di parte del fondo gastrico per la creazione del manicotto. Il fondo gastrico viene quindi fissato su se stesso creando un manicotto a sciarpa intorno all esofago (Fig. 5) (Sampson, 1996). Trattamento laparoscopico del megacolon congenito agangliare Il trattamento delle patologie benigne del colon è certamente uno dei campi di applicazione delle moderne tecniche laparoscopiche in età pediatrica; in questo ambito il megacolon congenito agangliare o Morbo di Hirschsprung (HD) rappresenta, insieme alle malformazioni ano-rettali, la patologia malformativa congenita in cui vi è indicazione al trattamento laparoscopico. Il trattamento del HD prevede la resezione del tratto colico agangliare distale, l anastomosi del neoretto all ano, preservando lo sfintere anale ed evitando danni alle strutture genitourinarie. Fino alla metà degli anni 90 il trattamento chirurgico d elezione del HD consisteva nell intervento, ideato nei primi anni 60 da Soave (De La Torre-Mondragòn, 1998), di retto-sigmoidectomia extramucosa con abbassamento endorettale (pull-through) asettico del colon, seguito da anastomosi colo-anale spontanea e resezione differita del cilindro mucoso-colo-rettale abbassato ed esteriorizzato dal perineo. Oggi le forme classiche di megacolon agangliare vengono trattate in epoca neonatale, o comunque entro i primi mesi di vita, con un pullthrough extramucoso per via trans-anale eseguito in tempo unico (Georgeson, 1995). Tale approccio viene integrato da un tempo laparoscopico, indispensabile nelle forme in cui il tratto agangliare superi il retto. L intervento prevede un tempo laparoscopico, durante il quale viene eseguita la mobilizzazione del tratto colico da abbassare (Fig. 6 a), ed un tempo perineale, in cui si esegue la dissezione del piano rettale per via extramucosa. La via extramucosa garantisce il risparmio delle strutture nervose pelviche genitourinarie, delle fibre muscola- a Figura 5. Fundoplicatio sec. Nissen laparoscopica. b Figura 6 a, b. Approccio laparoscopico del Morbo di Hirschsprung. a, mobilizzazione colica laparoscopica; b, anastomosi colo-anale. 54

12 Cosa c è di nuovo a proposito di chirurgia mini-invasiva neonatale? ri con relativa innervazione dello sfintere anale. Si procede quindi al pull-through del colon sino a raggiungere la sede della biopsia risultata sicuramente normogangliare (Fig. 6 b). Infine si realizza l anastomosi colo-anale. Al termine dell intervento, l esplorazione laparoscopica assicura il corretto pull-through del colon, escludendo torsioni dello stesso sul mesentere (Georgeson, 1995). La chirurgia laparoscopica riveste oggi un ruolo fondamentale non solo nel trattamento del HD ma ancora prima nella fase diagnostica di tale patologia. Infatti laparoscopicamente è possibile eseguire biopsie coliche multiple e stabilire così anche il livello dell aganglia. Le biopsie coliche possono essere condotte per via laparoscopica oppure video-assistita. È infatti possibile laparoscopicamente esteriorizzare tratti colici dalla breccia ombelicale e, a cielo aperto, procedere poi all esecuzione di biopsie coliche extramucose. I principali vantaggi delle metodiche mini-invasive, rispetto alla tecnica classica, sono la riduzione del dolore post-operatorio, la più rapida ripresa della funzione intestinale e dell alimentazione con una significativa riduzione della degenza post-operatoria ed il minor sviluppo di aderenze post-operatorie. I risultati in termini di regolarizzazione del ritmo defecatorio, di continenza e l incidenza di complicanze intra e post-operatorie sono sovrapponibili al trattamento chirurgico classico (Lima, 2002; Lima, 2007). Pull-through anorettale laparoscopicamente assistito per la correzione delle malformazioni ano-rettali Il trattamento di scelta per la correzione chirurgica delle malformazioni ano-rettali (MAR) alte ed intermedie è l anorettoplastica sagittale posteriore proposto da De Vries e Peña e qualunque tecnica venga proposta deve essere paragonata, per giustificarne l utilizzo, ai risultati dell approccio sagittale posteriore. Nel 2000 Georgeson descrisse una valida alternativa chirurgica: l anorettoplastica laparoscopicamente assistita (Georgeson, 2000). Il pull-through anorettale video-assistito prevede un primo tempo addominale laparoscopico volto ad isolare e liberare il moncone rettale, previa legatura dell eventuale fistola retto-uretrale o rettovescicale (Fig. 7 a). Il secondo tempo è perineale. Si procede quindi a repertare ed abbassare il moncone isolato, che viene quindi aperto ed anastomizzato alla cute della regione anale. Grazie all esecuzione della dissezione pelvica del retto per via laparoscopica, all ausilio dell elettromiostimolatore, non solo durante il tempo perineale ma anche quello laparoscopico, questa metodica permette di ridurre l entità della dissezione perineale e di posizionare il retto al centro del complesso muscolare (Fig. 7 b). Questo minimizza il traumatismo sulle delicate strutture pelviche, portando un ulteriore passo avanti nel trattamento di questa patologia (Lima, 2006). a b Figura 7 a, b. Approccio laparoscopico alle MAR. a, chiusura laparoscopica della fistola; b, elettrostimolazione musolare transcutanea per l individuazione del neoano. Trattamento laparoscopico delle cisti ovariche in età neonatale Le cisti ovariche sono la tumefazione ovarica più frequente nel neonato e le loro possibili complicanze (torsione della cisti o dell annesso corrispondente, rottura della cisti, sanguinamento intracistico o autoamputazione della cisti stessa), che possono insorgere anche in epoca prenatale, costituiscono una delle principali cause di intervento neonatale. La maggior parte delle cisti ovariche è monolaterale e risultante dall iperstimolazione dei follicoli ovarici da parte delle gonadotropine fetali, degli estrogeni materni e delle gonadotropine corioniche placentari. In accordo con la classificazione di Nussbaum possono essere divise sulla base dell obiettività ecografia in semplici, ad aspetto completamente anecogeno, e complicate, caratterizzate da livelli fluido-corpuscolati, setti e parete ecogena. La sempre più frequente diagnosi ecografica prenatale consente di scegliere l atteggiamento terapeutico appropriato. Qualora il diametro sia inferiore ai 40 mm, in assenza di segni di complicanza, si impronterà un atteggiamento conservativo basato sul monitoraggio ecografico evolutivo; in caso di diametri superiori o segni di sopraggiunte complicanze verrà programmato il trattamento chirurgico. Nell ambito di questa strategia diagnostica e terapeutica la laparoscopia si pone a cavaliere, consentendo in sede di intervento di conseguire un ulteriore approfondimento della diagnosi, escludendo macroscopicamente la presenza di eventuali formazioni teratomatose dell ovaio, e ponendosi quale trattamento terapeutico rispettoso della mini-invasività soprattutto nel neonato. La terapia prevede l asportazione della cisti, tentando di preservare il più possibile il parenchima ovarico. Pertanto si può procedere in caso di forma semplice al solo svuotamento laparoscopicamente guidato della cisti (intervento indicato soprattutto in caso di coesistente patologia ovarica controlaterale). Nelle forme complicate è nella maggior parte dei casi necessaria l ovariectomia per il riscontro di stati di ischemia avanzata con assenza totale di parenchima ovarico residuo; si può altrimenti procedere all asportazione della cisti marsupializzandola. 55

13 M. Lima et al. L intervento di cistectomia o di ovariectomia può essere condotto con approccio laparoscopico puro o video-assitito (Fig. 8). Quest ultimo prevede: l esplorazione laparoscopica, l esteriorizzazione della gonade attraverso l incisione ombelicale, previo svuotamento del contenuto cistico attraverso puntura transparietale video-guidata, e l esecuzione a cielo aperto dell intervento tradizionale (Van der Zee, 1995). Conclusioni La chirurgia mini-invasiva è in continuo sviluppo nelle sue applicazioni neonatali. Malgrado la diffusione e costante crescita delle tecniche toraco-laparoscopiche neonatali, la letteratura attuale, che sostiene la sicurezza e l efficacia di tale approccio, è basata su numeri relativamente piccoli di pazienti studiati. Nonostante ciò, sono attualmente evidenti il guadagno all approccio laparo-toracoscopico neonatale ma anche i caratteri peculiari del neonato che devono essere riconosciuti e rispettati per mantenere e migliorare i buoni risultati finora ottenuti. Figura 8. Trattamento chirurgico video-assistito in un caso di cisti ovarica complicata. Box di orientamento La chirurgia neonatale negli ultimi 30 anni si è distinta per il guadagno in sopravvivenza ma soprattutto in guarigione, portando l attenzione del chirurgo ad altre problematiche: la ricerca di un approccio mini-invasivo anche nel trattamento di patologie neonatali. Le innovazioni tecniche hanno reso le procedure endoscopiche effettuabili e sicure anche in epoca neonatale. Ad oggi l approccio mini-invasivo si estende sia alla patologia toracica neonatale che a quella addominale. L approccio toracoscopico dimostra numerosi vantaggi estetici ma soprattutto funzionali rispetto alle procedure condotte con la classica toracotomia. La toracoscopia si è dimostrata vantaggiosa non solo per una migliore visione dei distretti anatomici soprattutto mediastinici ma anche nel decorso post-operatorio in termini di minore dolore e precoce ripresa della funzionalità respiratoria. Ad oggi l approccio toracoscopico in epoca neonatale può assumere non solo finalità diagnostiche, ma anche terapeutiche in caso di malformazioni adenomatoide cistica polmonare a manifestazione neonatale e per la correzione dell atresia esofagea. Analoghi vantaggi sono da attribuire alle procedure laparoscopiche, soprattutto in termini di precoce risoluzione dell ileo paralitico. Le steno-atresie del piccolo intestino, il megacolon congenito agangliare, le malformazioni ano-rettali alte e le cisti ovariche vengono attualmente trattate routinariamente per via laparoscopica. Bibliografia Bax NMA, Ure BM, Van der Zee DC, et al. Laparoscopic duodenoduodenostomy for duodenal atresia. Surg Endosc 2001; De La Torre-Mondragòn L, Oretega-Salgado JA. Trans-anal endorectal pull-through for Hirschsprung s disease. J Pediatr Surg 1998;33: Frantizides CT, Madan AK, Gupta PK et al. Laparoscopic repair of congenital duodenal obstruction. J Laparoendoscop Adv Surg Tech 2006;16: * Georgeson KE, Fuenfer MM, Hardin MM, et al. Primary laparoscopic pull-through for Hirschsprung s disease in infants and children. J Pediatr Surg 1995;30: Georgeson KE, Inge TH, Albanese CT. Laparoscopically assisted anorectal pull-through for high imperforate anus: a new technique. J Ped Surg 2000;35: ** Gli Autori descrivono il pull-through ano-rettale laparoscopicamente assistito per il trattamento delle malformazioni ano-rettali alte riportandone dettagli, vantaggi tecnici (ottima visualizzazione della fistola rettale e delle strutture limitrofe, permettendo il corretto posizionamento ano-rettale) e risultati. Gluer S, Petersen C, Ure BM. Simultaneous correction of duodenal atresia due to annular pancreas and malrotation by laparoscopy. Eur J Pediatr Surgery 2002;12: Lima M, Ruggeri G, Dòmini M. Chirurgia pediatrica laparoscopica. In: Paletto AE, Gaetini A, eds. Nuovo trattato di tecnica chirurgica. UTET, Torino 2002, Vol. IV (II), pp. 914 Lima M, Dòmini M, Aquino A. The role of emergency thoracoscopy in the management of congenital cystic adenomatoid malformation of the lung associated with oesophageal atresia. Eur J Pediatr Surg 2005;15: *Lima M, Tursini S, Ruggeri G. Laparoscopically assisted anorectal pull-through for high imperforate anus: three years experience. J Lapar End Advanc Surg Tech 2006;16:63-6. Lima M, Antonellini C, Ruggeri G, et al. Trattamento laparoscopico nel megacolon agangliare. Ped Med Chir (Med Surg Ped) 2007;29: *Lima M, De Biagi L, Gargano T, et al. Correzione toracoscopica dell atresia esofagea. Ped Med Chir (Med Surg Ped) 2007;29: Lobe TE, Rothenberg SS, Waldschmidt J, et al. Thoracoscopic repair of esophageal atresia in an infant: a surgical first. Ped Endosurg Innovative Tech 1999;3: Lujan M, Bosque M, Mirapeix RM, et al. Late-onset congenital cystic adenomatoid malformation of the lung. Embryology, clinical symtomatology, diagnostic procedures, therapeutic approach and clinical follow-up. Respiration 2002;69: Rothenberg SS. Thoracoscopic repair of tracheoesophageal fistula in newborns. J Ped Surg 2002;37: ** In questo lavoro gli Autori descrivono otto casi di atresia esofagea trattati per via toracoscopica, riportandone dettagli tecnici, vantaggi in termini di esposizione anatomica e decorso post-operatorio. Rothenberg SS. Laparoscopic duodenoduodenostomy for duodenal obstruction in infant and children. J Pediatr Surg 2002;7: Sampson LK, Georgeson KE, Winters DC. Laparoscopic gastrostomy as an adjunctive procedure to laparoscopic fundoplication in children. Surg Endosc 1996;10: * Steyaert H, Valla JS, Van Hoorde E. Diaphragmatic duodenal atresia: laparoscopic repair. Eur J Pediatr Surg, 2003;13: Van der Zee DC, Van Seumeren IG, Bax KM, et al. Laparoscopic approach to surgical management of ovarian cysts in the newborn. J Pediatr Surg 1995;30:42-3. ** Gli Autori descrivono l approccio laparoscopico nel trattamento delle cisti ovariche neonatali; il trattamento laparoscopico si dimostra ben tollerato in età neonatale e permette di superare la controversia tra l atteggiamento conservativo ed il precoce trattamento chirurgico. Infatti l esplorazione laparoscopica rappresenta ad oggi un fondamentale potenziamento diagnostico, permettendo un buon passaggio a misure terapeutiche se necessario. *Yamatacha, Koga H, Shimotakahara A, et al. Laparoscopy-assisted surgery for prenatally diagnosed small bowel atresia: simple, safe and virtually scar free. J Pediatr Surg 2004;39: Corrispondenza Mario Lima, Clinica Chirurgica Pediatrica, Università di Bologna, via Massarenti 11, Bologna. Tel Fax

14 Luglio-Dicembre 2010 Vol. 40 N Pp ChIRURGIA NeoNATALe Cosa c è di nuovo a proposito di ernia diaframmatica congenita? Pietro Bagolan, Francesco Morini UOC Chirurgia Neonatale, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma Riassunto L ernia diaframmatica congenita è una patologia che presenta ancora numerose controversie sia dal punto di vista patogenetico che di trattamento. Nuove conoscenze, acquisite dalla fine degli anni 80 a oggi sotto il profilo più specificamente diagnostico, terapeutico e di outcome, hanno portato in alcuni specifici settori a rivoluzionare l approccio al feto ed al neonato affetto. Obiettivo di quest articolo è di portare all attenzione le più recenti conoscenze in questo affascinante e controverso capitolo della neonatologia e pediatria. Summary Congenital diaphragmatic hernia is a still controversial disorder, from pathogenesis to treatment and outcome. In the last 30 years, new concepts have been introduced in the fields of congenital diaphragmatic hernia pathogenesis, diagnosis, treatment and follow-up. Aim of this review is to highlight the most recent advances in this controversial and intriguing chapter of neonatology and pediatrics. L ernia diaframmatica congenita (EDC) è stata descritta per la prima volta nel 1679 da Riverius, definita e classificata nei suoi diversi tipi quasi cento anni dopo da Morgagni, nel 1761, accuratamente descritta nella sua forma anatomopatologica più classica da Bochdalek nel diciannovesimo secolo, trattata con successo in un bambino al di sotto delle 24 ore di vita nel Numerose nuove conoscenze, acquisite dalla fine degli anni 80 a oggi sotto il profilo più specificamente diagnostico, terapeutico e di outcome, hanno portato in alcuni specifici settori a rivoluzionare l approccio al feto ed al neonato affetto. Obbiettivo di questo articolo è quello di portare all attenzione le più recenti conoscenze in questo affascinante e controverso capitolo della neonatologia e pediatria. È questa l ipotesi della ipotesi dual hit secondo la quale la patogenesi è legata ad un doppio insulto nel corso dello sviluppo: il primo (molto precoce, antecedente alla chiusura completa del diaframma) dovuta ad una non precisata noxa patogena ambientale su entrambi i polmoni durante la delicata fase del branching; il secondo, tardivo, dovuto all effetto meccanico compressivo sul polmone omolaterale all ernia (Fig. 1). Aspetti genetici Nonostante l esatta eziopatogenesi dell ernia diaframmatica congenita (EDC) rimanga ancora sconosciuta, è sempre più evidente che Etiopatogenesi La gravità della EDC è legata alla presenza e dimensione del difetto ma anche all ipoplasia polmonare e all ipertensione polmonare persistente, vere responsabili dell alta mortalità nei casi con forma severa di malattia. Non è ancora definito, a oggi, l evento patogenetico responsabile del difetto diaframmatico e dell ipoplasia polmonare. Classicamente si ritiene che, una volta stabilitosi il difetto diaframmatico, l ipoplasia segua come fenomeno secondario dovuto all effetto compressivo dei visceri erniati sul polmone del lato affetto. Recenti lavori, sul modello sperimentale di EDC basato sulla somministrazione di nitrofene (potente erbicida) sollevano l ipotesi secondo la quale il danno iniziale sarebbe rappresentato dall ipoplasia polmonare mentre l ernia sarebbe successiva ed eventualmente aggravante. Dopo esposizione al nitrofene infatti, 100% degli animali esposti presentano ipoplasia polmonare bilaterale (di grado variabile a seconda della dose e del tempo di esposizione) mentre una percentuale inferiore presenta l ernia diaframmatica. Quanto osservato farebbe concludere che l ipoplasia polmonare non solo è più frequente ma anche antecedente allo stabilirsi dell ernia. Successivamente la crescita, già anomala, del polmone omolaterale sarebbe ulteriormente penalizzata per la compressione. Figura 1. Ipotesi patogenetica del dual hit per l ernia diaframmatica congenita. 1: primo insulto: fattori genetici ed ambientali inducono l ipoplasia polmonare in particolare sul branching bronchiale e vascolare dei polmoni. 2: secondo insulto: difetto erniario ed effetto compressivo sul polmone in fase di sviluppo. (da Keijzer, Liu J, Deimling J, et al. Dual-hit hypothesis explains pulmonary hypoplasia in the nitrofen model of congenital diaphragmatic hernia. Am J Pathol 2000;156: , mod.) 57

15 P. Bagolan, F. Morini una componente genetica svolge un ruolo nel suo sviluppo. Esistono in tal senso diverse linee di evidenza, qui di seguito ricordate (Holder, 2007). L EDC si associa spesso ad altre anomalie congenite, il cui pattern ricorrente suggerisce una sindrome genetica. In alcune di queste sindromi, come quella di Donnai-Barrow o quella di Fryns, l EDC è una caratteristica cardinale della sindrome. In altre sindromi (Beckwith-Wiedemann, Simpson-Golabi-Behemel) la prevalenza di EDC è minore, ma comunque superiore a quella riportata nella popolazione generale. È importante che il pediatra conosca la presenza e le caratteristiche di queste sindromi genetiche, dato l ovvio impatto sulla prognosi e sul counselling. Studi recenti suggeriscono che alcune forme di aneuploidia si associano comunemente con l EDC (trisomie 13, 18, 21, e la sindrome di Turner). Esistono regioni che appaiono maggiormente coinvolte. Sono frequentemente riportate delezioni a carico di 1q41-q42, 3q22, 4p16, 8p23, 8q22, 11p13 e 15q26. Inoltre, sono state descritte duplicazioni ricorrenti a carico di 1q25-q31.2, 4q31, 22pter-q11 e la tetrasomia 12q (sindrome di Pallister-Killian). Queste regioni potrebbero contenere geni la cui aploinsufficienza o aumentata espressione è causa primitiva o predisponente dello sviluppo dell EDC. Studi recenti su modello animale e su pazienti affetti da EDC suggeriscono infine che alcuni geni possono svolgere un ruolo importante nella patogenesi dell EDC (COUP-TFII, WT1). Gestione prenatale È compito del team, compreso il neonatologo, inquadrare il caso specifico, comunicare la diagnosi, informare sulle diverse opzioni terapeutiche, accompagnare la coppia lungo il decorso della gravidanza, porre indicazione a ulteriori indagini diagnostiche ed eventuali atti terapeutici in utero, pianificare tempi e modalità del parto, assistere il feto-neonato nell intero arco del suo delicato percorso perinatale, assicurare il follow up a distanza (de Buys Roessingh, 2009; Aite, 2006). La percentuale dei casi con diagnosi prenatale varia tra il 40% e il 60%. Nella nostra personale esperienza, oltre l 80% dei casi è riscontrata in utero, grazie probabilmente a una rete e un programma definiti (Bagolan, 2004). I segni ecografici sono lo shift del mediastino, e la presenza di anse intestinali ripiene di liquido nell emitorace affetto. L ernia diaframmatica destra può essere più difficile da riconoscere, data l ecogenicità molto simile tra fegato e polmone. È importante inquadrare la severità del caso attraverso lo studio degli indicatori a disposizione, in particolare l LHR (lung to head ratio ossia rapporto tra area del polmone del lato sano e circonferenza cranica) e l erniazione del fegato in torace. Trattamento in utero Il trattamento prenatale dell EDC e dell ipoplasia polmonare è oggi una realtà clinica in una selezionata categoria di bambini con EDC. La possibilità di selezionare i casi a prognosi peggiore è il prerequisito fondamentale per il trattamento in utero. I criteri cui attualmente viene fatto riferimento sono: 1) liver up (fegato in torace); 2) LHR; 3) O/E LHR (Observed/Expected LHR: rapporto tra LHR osservato e quello atteso per l epoca gestazionale). Limiti della misurazione dell LHR sono di essere operatore-dipendente e la sua variazione con l età gestazionale. Per questo è oggi calcolato il rapporto tra LHR osservato nel paziente e quello atteso per la sua età gestazionale. La sopravvivenza aumenta con l aumentare dell O/E LHR passando da 0% di sopravvivenza (nei casi con valore osservato inferiore al 15% dell atteso) a oltre l 80% di sopravvivenza (nei casi con valore osservato al 50% dell atteso) (Donè, 2008). La storia del trattamento in utero della EDC parte nel 1984 con i lavori del gruppo di Harrison. Il primo caso trattato con successo è del L approccio era open e richiedeva la laparotomia e l isterotomia della madre, l esteriorizzazione del feto con laparo/toracotomia e la riparazione chirurgica del difetto diaframmatico. La tecnica ha mostrato nel tempo i suoi limiti e dunque è stata abbandonata. Nuova speranza terapeutica prenatale è nata dall osservazione che l ostruzione tracheale (OT) induce iperplasia del polmone fetale, premessa per il possibile superamento della grave ipoplasia polmonare sempre riscontrata nelle forme fatali di EDC. L effetto favorevole dell ostruzione tracheale è stato ampiamente studiato nell animale: 1) l OT accelera la crescita del polmone con l aumentato numero di alveoli e di vasi capillari; 2) la crescita interessa anche l albero vascolare, con effetto positivo sull ipertensione polmonare; 3) l OT troppo prolungata riduce il numero di pneumociti di tipo II (con conseguente riduzione del surfattante polmonare) e va dunque calibrata nella durata; 4) l effetto positivo della OT è influenzato anche da altri fattori (grado dello sviluppo polmonare, la durata dell ostruzione, l utilizzo di farmaci (steroidi e terbutalina); 5) l effetto iperplasizzante è probabilmente legato alla tensione indotta sul parenchima polmonare. La prima applicazione clinica della occlusione tracheale è del I risultati non sono stati brillanti, soprattutto per l aggressività della tecnica. Ulteriore passo in avanti è stato ottenuto con le nuove tecnologie interventistiche mini invasive video ed eco assistite (FETENDO). Le prime esperienze sono state tuttavia ancora deludenti (Golombeck, 2006) poiché rimaneva sostanzialmente irrisolto il problema della rottura precoce delle membrane, edema polmonare, parto pretermine, lesioni placentari oltre che danni irreversibili sulla trachea ed il nervo laringeo causati dalla clip metallica usata per ostruire la trachea. Grazie ai progressi della tecnologia è oggi possibile ottenere la completa occlusione della trachea utilizzando un semplice palloncino che viene portato, gonfiato e lasciato in trachea per il tempo necessario a produrre i suoi effetti positivi di iperplasia polmonare (Deprest, 2005). L esperienza USA (FETENDO clip/baloon) è sintetizzata in uno studio randomizzato (in cui sono stati inclusi i feti con liver up e LHR < 1,4 misurato tra 22 a e 27 a sett di EG), condotto tra il 1999 ed il 2001 (Harrison, 2003). Lo studio non ha dimostrato differenza significativa di sopravivenza tra il gruppo degli 11 pazienti trattati con OT (mista con clip e palloncino) e quello dei 13 pazienti trattato con metodica convenzionale alla nascita (77% e 73% rispettivamente). È stato inoltre documentato un alto tasso di prematurità nel gruppo trattato con OT (età media alla nascita 30,8 settimane). L esperienza EU (FETO) ha ottenuto risultati migliori sulla OT (solo con palloncino) pur se attraverso uno studio multicentrico prospettico ma non randomizzato (sono stati inclusi feti a maggior rischio con liver up ed LHR < 1,0, misurato tra 26 e 28 settimane di EG, in EDC sinistra). Lo studio riporta una sopravvivenza significativamente migliore nei trattati con OT (57%, 28 casi) rispetto ai controlli (11%, 27 casi). Ulteriore miglioramento della sopravvivenza è stata osservata nei casi in cui è stato possibile asportare il palloncino prima della nascita (sopravvivenza del 67%) rispetto a quelli in cui lo stesso è stato rimosso al momento del parto (sopravvivenza del 33%). Positivo è stato anche il risultato in termini di riduzione degli effetti collaterali sul feto, di buona tocolisi e di conseguente miglioramento del rischio di parto pretermine (età gestazionale media di 33,5 e fino a 37 settimane negli ultimi 20 casi riportati). La tecnica di occlusione con palloncino è oggi eseguibile con una singola cannula di 10Fr (3,5 mm) di diametro e un fetoscopio di 1,2 mm, in anestesia loco-regionale e senza laparotomia. Mediamente la procedura necessita oggi di 20 minuti. La donna è riferita al centro europeo (Lovanio, Londra, Barcellona), sottoposta alla procedura mininvasiva 58

16 Cosa c è di nuovo a proposito di ernia diaframmatica congenita? (in anestesia epidurale) tra la 26 a e 28 a sett di EG. Il plug tracheale è lasciato in sede per circa 4-6 settimane. Trascorso il periodo si procede, con tecnica analoga, alla rimozione dello stesso (intorno alla 34 a sett di EG) e la donna è rinviata, per il parto e le cure neonatali, nel paese di residenza, dove segue il protocollo di assistenza neonatale intensiva e chirurgica. Il ruolo del trattamento prenatale (FETO) nei casi di EDC può essere sintetizzato come di seguito riportato: Indicazione convincente: ipoplasia polmonare severa (LHR 0,6-1). Sono bambini che, a fronte di una sopravvivenza attesa 15% con trattamento convenzionale alla nascita, migliorano la stessa fino a 60% dopo trattamento FETO. Indicazione possibile: ipoplasia polmonare intermedia (> 1 LHR < 1,3). Hanno in Europa una sopravvivenza attesa di circa il 60% se trattati convenzionalmente alla nascita, percentuale tuttavia ben inferiore a quella osservata nei feti con LHR anche inferiore (LHR 0,8-0,9) ma trattati con FETO. Questa osservazione ha rappresentato la premessa per l avvio di uno studio randomizzato (TOTAL trial). Indicazione incerta: ipoplasia estrema (LHR < 0,6) indicazione esistente ma con risultati ancora non convincenti. La FETO ha, infatti, a oggi consentito di portare la sopravvivenza di questi casi dallo 0% (con trattamento convenzionale alla nascita) al solo 17% dopo FETO. È verosimile che in questi casi vada avviato uno studio per il trattamento prenatale molto precoce (< 24 sett.). Gestione pre-operatoria e stabilizzazione del paziente con EDC È oggi generalmente ritenuto che i neonati affetti da EDC rappresentino una emergenza rianimatoria, più che chirurgica. Pertanto, è tendenza comune di non operare questi pazienti in emergenza ma solo dopo aver raggiunto una loro stabilizzazione. La maggior parte dei pazienti con EDC presenta un grave distress respiratorio, ipossia (che a sua volta peggiora il quadro d ipertensione polmonare) e l instaurarsi così di un circolo vizioso che conduce al peggioramento progressivo degli scambi gassosi, fino alla impossibilità di ventilare e ossigenare il paziente. È stato riportato che l intervento chirurgico precoce induce un peggioramento della compliance respiratoria e degli scambi gassosi polmonari, mentre l intervento chirurgico dopo un periodo di stabilizzazione, migliora il trend di sopravvivenza in questi bambini. La definizione di stabilizzazione è ancora controversa in termini obbiettivi. La maggior parte degli autori tende a dare a questa il significato di raggiungimento e mantenimento di un equilibrio ventilatorio e perfusorio con parametri assistenziali (ventilatori e farmacologici) non estremi. I parametri presi in considerazione per definire la raggiunta stabilità sono molteplici ed estremamente variabili e comprendono parametri ventilatori (PIP, Pressione di picco inspiratorio; PEEP, Picco di pressione di fine espirazione; MAP, pressione media respiratoria, FiO 2, % di O 2 nell aria inspirata; FR, frequenza respiratoria), dati emogasanalitici (SaO 2, PCO 2, ph), parametri pressori (Pressione Arteriosa Media); shunt destro-sinistro (differenza di SaO 2 rilevata al braccio sinistro rispetto al destro. Altrettanto controverse sono in letteratura le procedure da porre in atto per stabilizzare il paziente con EDC. La ventilazione convenzionale oggi si avvale della cosiddetta ventilazione gentile per ridurre il danno iatrogeno (pneumotorace, sviluppo di danno polmonare ventilatore-dipendente, broncodisplasia polmonare) che contribuisce alla morbilità polmonare e alla mortalità dei pazienti con EDC. Questa modalità ventilatoria è stata promossa da studi del 1985 di Wung e collaboratori. Non esistono a oggi tuttavia studi randomizzati e controllati che abbiano comprovato la superiorità di questo tipo di ventilazione rispetto a quella che impiegava alte pressioni ventilatorie con lo scopo di indurre alcalosi e combattere così l ipertensione polmonare. Con lo stesso principio volto a ridurre il barotrauma, negli anni 80 è stata introdotta la ventilazione ad alta frequenza, in particolare oscillatoria (HFOV). È in corso attualmente il primo studio randomizzato e controllato mirato al confronto tra ventilazione convenzionale ed alta frequenza oscillatoria esclusivamente nei neonati con EDC. Nei primi anni 70, è stato iniziato l impiego dell ossigenazione extracorporea di membrana (ECMO) nei neonati affetti da insufficienza respiratoria severa. Questa è una metodica complessa (e non scevra da gravi complicanze). È generalmente utilizzata come trattamento estremo in quei pazienti che non hanno risposto alla terapia convenzionale massimale. Esistono pochi studi randomizzati che analizzano i vantaggi (o gli svantaggi) dell ECMO nei neonati con EDC e insufficienza respiratoria severa. Da questi non emerge un vantaggio significativo dell ECMO. Una recente revisione sistematica della letteratura, con meta-analisi degli studi sia retrospettivi che prospettici pubblicati, ha tentato fornire risposte più realistiche (Morini, 2006) e suggerisce (su complessivi 2043 pazienti) che l ECMO potrebbe fornire un vantaggio in termini di sopravvivenza. Tuttavia, la metanalisi dei soli studi prospettici (complessivi 39 pazienti) porta a concludere che l ECMO è in grado di fornire un miglior risultato, solo nel breve termine, nei bambini con CDH. La stabilizzazione del paziente si avvale anche di terapie farmacologiche volte al trattamento dell ipertensione polmonare. Anche per queste non esistono studi che ne dimostrino l utilità in maniera univoca. Il farmaco più frequentemente utilizzato è l ossido nitrico (NO) per via inalatoria. L NO è un potente vasodilatatore, attivo elettivamente sul letto vascolare polmonare, molto efficace nei neonati con ipertensione polmonare persistente. Tuttavia, l effetto si dimostra solo transitorio nei neonati affetti da EDC. Altri farmaci vasodilatatori sono utilizzati nell ipertensione polmonare (Mohseni-Bod, 2007) sono: 1) Sildenafil, inibitore della fosfodiesterasi 5, un enzima che inattiva il GMPc che è a sua volta fondamentale nella funzione di una proteinchinasi (PKG) che attiva i canali del potassio calcio dipendente; 2) Bosentan, inibitore del recettore dell endotelina-1. Il network formato dall endotelina-1 e dai suoi recettori svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del tono vascolare, anche a livello polmonare; 3) Epoprostenolo: analogo endovenoso della prostaciclina (PGI 2 ), stimola l enzima adenilato ciclasi che aumenta la concentrazione del GMPc e quindi il suo effetto positivo sulla vasodilatazione polmonare. Esistono poche evidenze in letteratura sull uso di questi farmaci e sono soprattutto studi sull impiego in combinazione. La stabilizzazione dei pazienti con EDC in termini ventilatori e anche perfusori polmonari rimane l elemento chiave della cura di questi pazienti. Tuttavia, ancora oggi, i livelli di evidenza per l utilizzo delle diverse metodiche e farmaci rimangono bassi e per lo più centrati sull esperienza del singolo centro. Ulteriore incertezza nasce dalla definizione di stabilità. È pertanto necessario che nel futuro la ricerca clinica e di base rivolgano l attenzione al disegno di studi, possibilmente collaborativi e multicentrici, volti di stabilire l utilità obbiettiva delle diverse metodologie proposte. Correzione chirurgica dell EDC Timing La possibilità di differire l intervento è stata studiata e confermata da lavori, compresi due trials randomizzati, che hanno messo a 59

17 P. Bagolan, F. Morini confronto indicatori quali la sopravvivenza e la necessità di ricorrere all ECMO tra casi operati in urgenza (< 12h) e quelli operati più tardivamente (> 24 h o > 96h). Tutti concludono per l assenza di risultati significativamente migliori nei casi trattati in modo differito rispetto a quelli trattati in urgenza. I pazienti più critici sono sottoposti all intervento chirurgico nella stessa terapia intensiva neonatale (Bagolan, 2004; Betremieux, 2004; Lago, 2005) per evitare che fattori negativi, quali lo stesso trasporto e la variazione della temperatura ambientale, possano interferire negativamente sulla precaria stabilità clinica. Non raramente inoltre la ventilazione ad alta frequenza oscillatoria (HFOV), cui sono sottoposti, e non è possibile nel blocco operatorio centrale poiché richiede ventilatori di norma utilizzati solo presso la TIN. Attualmente l intervento chirurgico è pressoché ovunque differito almeno di h dalla nascita (e comunque a stabilizzazione ottenuta) per permettere un migliore equilibrio ventilatorio ed emodinamico del bambino. Non esistono tuttavia evidenze certe che questa linea di condotta sia superiore rispetto a quella di una correzione chirurgica in emergenza del difetto diaframmatico. Approccio e tecnica La tecnica utilizzata dal 90% dei chirurghi è quella di una incisione sottocostale dal lato dell ernia. Tutti i visceri erniati (intestino, colon, stomaco, a volte anche fegato e rene) sono riportati in addome, manovra che permette di mettere bene in evidenza i margini del difetto diaframmatico. Questo, dopo rimozione dell eventuale sacco erniario presente nel 10%-20% dei casi, viene chiuso con punti staccati di sutura non riassorbibile secondo tecniche differenti in base alle dimensioni del difetto: il difetto piccolo è corretto mediante sutura diretta dei margini muscolari; il difetto ampio richiede spesso il posizionamento di un patch artificiale (politetrafluoroetilene, polipropilene, dacron) (Bagolan, 2004) confezionato in modo da ristabilire una cupola diaframmatica il più naturale possibile e non sotto tensione. Sono allo studio materiali biologici cellulari ottenuti partendo da amniociti mesenchimali (Fuchs, 2004) e tecniche in grado di produrre tessuto muscolare che forniscono ulteriori speranze per la disponibilità di materiali in grado di accrescersi con il paziente. Una nota particolare va fatta per i casi con ernia diaframmatica recidiva, la cui incidenza varia tra il 14% ed il 22% (Rowe, 2003). Gli studi dedicati a questo aspetto specifico sono pochi e risulta dunque difficile giungere a conclusioni certe. Fattori di rischio di recidiva sono stati indicati l ernia destra, il difetto ampio, la necessità di ricorrere a patch o a ECMO, la mancata asportazione di un sacco erniario eventualmente presente. Nei casi trattati con patch la percentuale di recidiva è riportata intorno al 40%. La latenza tra intervento primario e recidiva dell EDC è in media di 4-8 mesi, con range tra 0,2 e 16 mesi. Il trattamento di una recidiva può essere differito nel tempo quando il paziente sia pressoché asintomatico ovvero il rischio del reintervento sia considerato superiore al beneficio della correzione immediata. In questi casi il monitoraggio clinico e radiologico deve essere molto attento. Merita infine un breve cenno la tecnica mininvasiva, laparo o toracoscopica, recentemente proposta per la minoranza dei casi di ernia a basso rischio vitale: stomaco in addome, minimo supporto ventilatorio, assenza di ipertensione polmonare. Il lavoro di gruppo del team è essenziale per stabilire tempistica e strategia chirurgica. La stabilizzazione preoperatoria e la successiva correzione in elezione sono divenuti atteggiamento comune nei centri che principalmente si occupano di questa patologia. Nonostante questo non esistono ancora certezze su quali siano i tempi ottimali per l approccio chirurgico. Con la possibilità di aumentare le percentuali di sopravvivenza anche ai casi più gravi, ulteriore attenzione deve essere posta al rischio di recidiva dell ernia diaframmatica come parte integrante del follow up a distanza, essenziale e fortemente raccomandato da tutti coloro che si dedicano al trattamento di questa delicata e grave anomalia congenita (Bagolan, 2007; de Buys Roessingh, 2009). Prognosi a distanza Con il miglioramento della sopravvivenza si è assistito a un parallelo aumento della morbilità a lungo termine. La maggior parte degli adolescenti con pregressa EDC sono sostanzialmente sani. Tuttavia, una proporzione significativa di pazienti presenta sequele polmonari a lungo termine, che si ritiene dipendano dalla l ipoplasia polmonare e dal grado di danno polmonare (Bagolan, 2007). I problemi più frequentemente riscontrati nei pazienti con EDC a lungo termine sono la malattia polmonare cronica (circa il 50% dei pazienti), le infezioni polmonari ricorrenti (circa il 40%), i sintomi asmatici e asmatico-simili. Inoltre questi pazienti possono manifestare della anomalie subcliniche di esami diagnostici dell apparato respiratorio quali disturbi del rapporto ventilazione/perfusione alla scintigrafia polmonare, anomalie alla radiografia del torace, quali l iperinflazione polmonare, ipertrasparenza, ridotta vascolarizzazione polmonare, ernia ricorrente (circa 20% dei pazienti) (Dotta, 2007). Altra possibile sequela a lungo termine è quella neurologica, con possibile ritardo di sviluppo motorio, cognitivo o comportamentale. La sordità neuro-sensoriale è presente con una prevalenza variabile, ma riportata anche nel 100% di casistiche isolate. L impiego dell EC- MO sembra essere un fattore facilitante. Altri potenziali responsabili sono i farmaci ototossici, quali la furosemide, antibiotici aminoglicosidici e gli agenti di blocco neuro-muscolare. È interessante tuttavia notare che, in uno studio recente sulla patogenesi della sordità neurosensoriale in pazienti con ernia diaframmatica, il solo fattore indipendente e significativamente associato allo sviluppo di sordità è risultato essere l età del paziente. Ciò suggerisce la possibile predisposizione dei pazienti con ernia diaframmatica a una sordità neurosensoriale a insorgenza tardiva e progressiva (Morini, 2008). Anche gli aspetti gastrointestinali fanno parte delle possibili sequele a distanza dei pazienti con EDC. Circa il 40% dei pazienti operati per EDC sviluppa reflusso gastro-esofageo (RGE), e la metà di questi necessita di un intervento chirurgico. Il fattore maggiormente predisponente allo sviluppo di RGE sembra essere la dimensione del difetto diaframmatico e la necessità di utilizzare una placca sintetica per la sua correzione. Lo scarso accrescimento è riportato in circa un terzo dei pazienti, nonostante un apporto calorico adeguato (Bagolan, 2007). L avversione orale al cibo, ulteriore problema a distanza riscontrato in questi bambini, è riportata in circa il 20% dei pazienti. Altra possibile complicanza e sequele della sfera gastrointestinale è rappresentata dall occlusione intestinale, dal volvolo (secondario alla malrotazione intestinale, frequente in questi pazienti), dall ischemia intestinale (secondaria alla compressione delle anse al momento della riduzione in addome). Infine, questi bambini possono sviluppare a distanza deformità della parete toracica (circa il 30%) e della colonna vertebrale (circa il 30%), soprattutto quando è stato necessario l impiego di materiale sintetico per la chiusura del difetto diaframmatico. La maggior parte di questi bambini non necessita tuttavia di intervento chirurgico ortopedico. 60

18 Cosa c è di nuovo a proposito di ernia diaframmatica congenita? Box di orientamento Nonostante gli innumerevoli sforzi volti a comprendere le diverse sfaccettature dei pazienti con EDC, dalla patogenesi al follow-up e nonostante l introduzione di nuove modalità terapeutiche, siamo ancora lontani dall aver risolto il problema EDC. Tuttavia, alcuni punti fermi sembrano poter esservi: è sempre più evidente che una componente genetica svolge un ruolo nel suo sviluppo. Degli innumerevoli potenziali indici prognostici prenatali, quelli che sembrano essere i più affidabili sono la presenza di fegato in torace, il LHR e il LHR osservato in rapporto a quello teorico per l età gestazionale. Il trattamento prenatale dell EDC e dell ipoplasia polmonare è oggi una realtà clinica in una selezionata categoria di bambini con EDC. L EDC è una emergenza rianimatoria e non chirurgica. Pertanto, la stabilizzazione dei pazienti con EDC in termini ventilatori e anche perfusori polmonari rimane l elemento chiave della loro cura. Attualmente l intervento chirurgico è pressoché ovunque differito almeno di h dalla nascita (e comunque a stabilizzazione ottenuta) per permettere un migliore equilibrio ventilatorio ed emodinamico del bambino. Il lavoro di gruppo del team neonato logico-chirurgico è essenziale per stabilire tempistica e strategia chirurgica. Con la possibilità di aumentare le percentuali di sopravvivenza anche ai casi più gravi, l evidenza di sequele a lungo termine e la loro non trascurabile prevalenza, si pone la necessità assoluta di un follow-up a lungo termine, multispecialistico e in grado di affrontare precocemente le manifestazioni cliniche a distanza, e di considerare con attenzione la qualità di vita, limitando e ricoveri ospedalieri allo stretto necessario e prevenendo le complicanze. Bibliografia Aite L, Zaccara A, Trucchi A, et al. 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A population-based study. Prenat Diagn 2004;24: Chiu PP, Sauer C, Mihailovic A, et al. The price of success in the management of congenital diaphragmatic hernia : is improved survival accompanied by an increase in long-term morbidity? J Pediatr Surg 2006;41: Conforti AF, Losty PD. Perinatal management of congenital diaphragmatic hernia. Early Hum Dev 2006;82: Cortes RA, Keller RL, Townsend T, et al. Survival of severe congenital diaphragmatic hernia has morbid consequences. J Pediatr Surg 2005;40:36-45; discussion de Buys Roessingh AS, Dinh-Xuan AT. Congenital diaphragmatic hernia : current status and review of the literature. Eur J Pediatr 2009;168: Deprest J, Jani J, Gratacos E, et al. Deliberately delayed and shortened fetoscopic trancheal occlusion-a different strategy after prenatal diagnosis of life-threatening congenital diaphragmatich hernias. 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19 Luglio-Dicembre 2010 Vol. 40 N Pp Cosa c è di nuovo a proposito di enterocolite necrotizzante? ChIRURGIA NeoNATALe Gian Battista Parigi, Lorenzo Bertolini * Chirurgia Pediatrica, Università di Pavia e IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia; * Scuola di Specializzazione in Chirurgia Pediatrica, Università di Pavia Riassunto Secondo la teoria patogenetica classica formulata nel 1969 da J.R.Lloyd, l enterocolite necrotizzante nel neonato prematuro (NEC) dovrebbe essere l evento finale di un cascata che, partendo da un ischemia intestinale da stress, induce alterazioni nella barriera mucosa intestinale con traslocazione e colonizzazione batterica della parete, perforazione e morte. Nuove ipotesi patogenetiche vedono invece la NEC come il risultato finale di una serie di squilibri indotti dall immaturità del sistema gastrointestinale, delle funzioni digestive, della regolazione circolatoria, delle difese immunitarie del neonato. La vascolarizzazione intestinale è alterata in seguito a sovvertimenti nel sistema di regolazione vascolare intrinseco ed estrinseco; la barriera mucosa è alterata in conseguenza a squilibri fra segnali pro-infiammatori ed anti-infiammatori, che aggravano le lesioni della parete sino a determinarne la completa distruzione; la flora intestinale è squilibrata in favore dei batteri patogeni tanto da alterare le difese immunitarie intestinali. L evento scatenante della NEC dovrebbe essere quindi un apoptosi degli enterociti, seguita dallo scatenarsi della risposta infiammatoria come evento finale. Le misure preventive della NEC includono l allattamento al seno, il ricorso a probiotici e ad antibiotici, l incremento delle difese immunitarie mediante supplementazione di IgA, l infusione di EGF, GCSF e EPO ricombinante per ostacolare l apoptosi e la somministrazione di L-arginina e/ o glutammina per migliorare la regolazione del flusso vascolare intestinale. Le possibili opzioni chirurgiche includono la laparotomia con resezione del segmento necrotico seguita da enterotomia o anastomosi primaria, oppure il drenaggio peritoneale primario (PPD) in anestesia locale, oppure la tecnica clip & drop. Il PPD ha guadagnato popolarità come trattamento risolutivo della NEC perforata, benché recenti lavori abbiano posto in dubbio questo approccio in favore della classica laparotomia. Summary According to the original pathogenetic theory formulated in 1969 by J.R.Lloyd, necrotizing enterocolitis (NEC) in the premature newborn should be the final event of a cascade involving intestinal ischemia, alterations of mucosal barrier, bacterial translocation and colonisation, perforation and death. New pathogenetic hypotheses describe NEC as the final common result of a series of imbalanced processes linked to the immaturity of GI tract motility, digestive ability, circulatory regulation, barrier function and immune defence of the newborn. Intestinal vascularisation is imbalanced due to an alteration in the intrinsic and extrinsic vascular regulation system; mucosal barrier is altered due to an imbalance between pro-inflammatory and anti-inflammatory signalling, contributing to intestinal damage breaking the intestinal barrier; intestinal flora is heavily altered, thus disarranging intestinal immune defences (microbial-epithelial cross-talk). Initiating step in NEC should therefore be intestinal epithelial apoptosis, followed by inflammation as the final step. Prevention of NEC includes breast feeding, enteral treatment with probiotics and antibiotic prophylaxis, IgA supplementation, infusion of EGF, GCSF and recombinant EPO to oppose apoptosis and infusion of L-arginine and/or glutamine to improve regulation of the intestinal vascular flow. Surgical options include laparotomy with resection of the necrotic segment followed by enterostomy or primary anastomosis, or primary peritoneal drainage (PPD) in local anaesthesia, or clip & drop technique. PPD gained popularity as a sole treatment of the perforated NEC, although recent reports questioned this approach in favour of the formal laparotomy followed either by enterostomy or primary anastomosis. Cosa sappiamo dal passato La prima descrizione della patologia oggi conosciuta come enterocolite necrotizzante neonatale (NEC) venne pubblicata nel 1944 dal noto pediatra svizzero Heinrich Willi, di Basilea. La sua casistica constava di 62 neonati, tutti deceduti per perforazione intestinale; non venne avanzata alcuna ipotesi eziopatogenetica. Venticinque anni dopo, nel febbraio 1969, James R. Lloyd chirurgo pediatra all Harper Children s Hospital di Detroit, Michigan dopo aver osservato che le cause della perforazione gastrointestinale nel neonato continuano ad essere avvolte nel mistero respinse la definizione di spontaneo (che come l analogo termine idiopatico maschera elegantemente la nostra assoluta ignoranza sulle reali cause sottese ad un evento patologico) ed avanzò per primo l ipotesi che la perforazione intestinale in neonati solitamente prematuri e sottoposti a procedure rianimatorie più o meno complesse e ripetute fosse legata a meccanismi vascolari riconducibili al cosiddetto diving reflex (riflesso d immersione o dei pescatori di perle ), per cui all atto dell immersione il flusso ematico viene deviato dai distretti che meglio possono tollerare un ipossia prolungata (mesenterico, renale e periferico) a quelli più suscettibili di danni ipossici (cerebrale e cardiaco). Applicando il concetto del diving reflex alla distribuzione ematica di un prematuro sottoposto a manovre rianimatorie, Lloyd dedusse che le perforazioni del tratto gastrointestinale sono il risultato di una necrosi ischemica correlata ad un meccanismo di difesa contro l asfissia caratterizzato da un ischemia circolatoria selettiva che inizia ad attivarsi in presenza di stress, ipossia o shock (Lloyd, 1969). La nuova ipotesi venne in seguito perfezionata, attribuendo il meccanismo della perforazione non alla sola ischemia in quanto tale, ma all indebolimento della barriera mucosa che l ischemia determinerebbe, con conseguente traslocazione batterica, colonizzazione della parete intestinale (confermata radiologicamente dallo sviluppo di pneumatosi Fig. 1), necrosi, perforazione e morte: un meccanismo eziopatogenetico unidirezionale a cascata che sino a pochi anni fa venne accettato non solo come plausibile ma anche come esaustivo di tutti gli aspetti del problema. L esperienza clinica via via accumulata nella gestione e nello studio dei neonati affetti da NEC indusse però negli ultimi tempi a formulare alcune 62

20 Cosa c è di nuovo a proposito di enterocolite necrotizzante? domande cui l ipotesi ischemica non poteva rispondere: perché non si è mai verificata una NEC in utero, ad onta dei possibili insulti ischemici fetali alla base ad es. delle atresie intestinali? Perché quanto più grave è la prematurità, tanto più lungo è l intervallo prima dell esordio dei sintomi di NEC? Perché il segmento intestinale più frequentemente interessato è l ileo distale, mentre il riflesso d immersione colpisce indifferentemente tutto l intestino? Perché talvolta si verificano delle microepidemie di NEC, se la patogenesi è solo su base ischemica? Perché i neonati allattati al seno sono meno proni a sviluppare una NEC? Si rese quindi evidente la necessità di rimettere radicalmente in discussione quanto prima ritenuto come assodato. Come Lloyd nel 1969 si era proposto to dispel the myth of spontaneous perforation, così trentasei anni dopo Neu a mo di nemesi storica respinge la teoria del diving reflex con lo stesso termine, demolendo the myth of asphyxia and hypoxia-ischemia as primary causes of necrotizing enterocolitis (Neu, 2005); lo stesso Autore conclude mestamente che necrotizing enterocolitis is one of the most enigmatic diseases in the fields of neonatology and pediatric surgery. Le più recenti nozioni in tema di patogenesi Figura 1. Rx addome diretto in neonato con NEC stadio II-B Addome disteso; evidenti segni di pneumatosi intestinale diffusa, in particolare ai quadranti di sinistra. Secondo i più recenti studi l evolversi della NEC, anziché essere l ultimo evento di un meccanismo a cascata scatenato da un fenomeno ipossico-ischemico, dovrebbe essere visto come il risultato finale comune ad una serie di complesse interazioni patologiche derivanti dall immaturità di numerosi organi ed apparati, tipica dell età neonatale. Al fine di presentare schematicamente questo intricato quadro eziopatogenetico entro un modello già noto e in qualche modo familiare al lettore, verranno riproposti i tre momenti causali un tempo considerati classici nel determinismo della NEC, e cioè l alterazione nella vascolarizzazione dell intestino, l alterazione nella barriera mucosa e l alterazione nella flora batterica endoluminale con conseguente traslocazione intraparietale, sottolineando però a chiare lettere come questi tre aspetti non debbano essere considerati l uno conseguente cronologicamente e etiologicamente all altro (modello lineare ), ma piuttosto come interagenti in una perversa sinergia esitante nella perforazione intestinale (modello circolare ). Alterazioni nella vascolarizzazione intestinale La vascolarizzazione intestinale è controllata da due meccanismi, uno estrinseco e l altro intrinseco. L attenzione è stata sinora posta essenzialmente sul primo meccanismo, cui sono da attribuire tutte le modificazioni nella distribuzione dell apporto ematico derivanti da fattori esterni alla parete intestinale, in primis quelli conseguenti al diving reflex. Ancora ad alterazioni nel meccanismo estrinseco sono probabilmente da ascrivere l aumentata incidenza di NEC nei neonati da madri che hanno fatto uso di cocaina in gravidanza (effetto vasocostrittore mediato dalla norepinefrina) (Kilic et al., 2000) e nei prematuri affetti da cardiopatie congenite (Pickard et al., 2009). Nell ambito dei meccanismi estrinseci infine può essere in qualche modo ricondotta una particolare situazione anatomica che probabilmente giustifica l aumentata localizzazione di NEC a carico dell ileo distale-cieco. Quest area è infatti stata definita come uno spartiacque fra l area vascolarizzata dall arteria mesenterica superiore tramite l arcata di Riolano e quella irrorata da rami provenienti dalla mesenterica inferiore; i circoli anastomotici in questa sede sono meno ricchi e sviluppati che negli altri segmenti, e pertanto quest area sarebbe più prona a subire insulti ischemici (Fig. 2). Sembra invece sia il secondo meccanismo, quello intrinseco, ad essere maggiormente chiamato in causa nello sviluppo di una NEC. Il flusso vascolare a livello della parete intestinale è infatti regolato da un interazione dinamica tra stimolo di costrizione mediato da endotelina-1 (ET-1) - un peptide vasoattivo e mitogenico prodotto principalmente dall endotelio - e stimolo di dilatazione mediato da ossido nitrico (NO), il più potente vasodilatatore nella circolazione intestinale neonatale. Nella tipica lesione della parete intestinale della NEC la vasocostrizione ha sicuramente un ruolo patogeneticamente di rilievo; quanto non risulta ancora ben chiaro è se il fattore patogenetico primario sia un ischemia con conseguente lesione della mucosa da cui il rilascio di citochine infiammatorie, od il processo opposto per cui uno stato infiammatorio determinerebbe il rilascio di citochine da cui vasocostrizione e lesione della mucosa (Nowicki, 2005). Alterazioni nella barriera mucosa La mucosa intestinale è composta da un singolo strato di cellule epiteliali che costituiscono una sorta di interfaccia fra i contenuti tossici endoluminali e le strutture subepiteliali. Tale barriera blocca la traslocazione dei batteri dal lume intestinale alla circolazione attraverso barriere anatomiche e difese biochimiche ed immunitarie. Le barriere anatomiche sono costituite da uno spesso strato di mucina che ricopre le cellule strettamente interconnesse fra loro (tight Figura 2. Segmento intestinale resecato in NEC stadio III-B: le lesioni più marcate sono a carico dell ileo distale, francamente necrotico, del cieco e dell ascendente. È riconoscibile in basso a sinistra l appendice. 63

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