Recettore per l interleuchina 6

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1 Recettore per l interleuchina 6 Corso di Immunologia molecolare A.A Cinzia Martinengo

2 Caratteristiche generali IL-6Rα (CD126) gp130 sil-6r / sgp130 Boulanger M. J. et al, Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/IL-6 -Receptor/gp130 Complex, Science, 300:2101,2003

3 IL-6Rα / sil-6rα Lega in modo specifico IL-6 Non svolge ruoli nella trasduzione del segnale IL-6Rα è espresso negli epatociti, monociti, neutrofili, linfociti T e B Il complesso sil-6r/il-6 è responsabile del transsignaling CBM IG-like FNIII FNIII D2 D3 TM IL-6Rα D1 Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003 Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol, 195:173,2006 Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005

4 Produzione del sil-6r Splicing alternativo Contiene una sequenza specifica al C-terminale Non si conoscono ancora chiaramente stimoli e inibizioni Nel plasma degli individui sani circola prevalentemente questa isoforma Shedding Taglio proteolitico del IL-6R α in membrana Famiglia delle metalloproteasi ADAM Proteine C-reattive, IL-8, riduzione del colesterolo cellulare Inibitori delle metalloproteasi, metalloproteasi inibitrice per TNF-α (TAPI) Entrambe le isoforme sembra che possano essere prodotte dalle cellule IL-6R α + Il rilascio delle isoforme è influenzata in gran parte dall età, dallo stato infiammatorio e dallo stadio della malattia Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002

5 Produzione del sil-6rα ADAM 17 / ADAM10 Differencial splicing Proteolitic cleaveage. Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002

6 gp130 / sgp130 CBM Box1 IG-like FNIII E il recettore comune di questa famiglia di citochine (IL-11, OSM, CNTF, CT-1, LIF, CLC, NPN, IL-27, IL-31) E espresso in modo ubiquitario La forma solubile blocca solo il transsignaling FNIII FNIII FNII D3 D4 D5 FNIII gp130 D1 Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003 Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol, 195:173,2006 D2 D6 TM Box2

7 gp130 Fa parte delle subunità β dei recettori transmembrana di tipo I per le citochine La forma solubile è prodotta per splicing alternativo o per shedding Gli embrioni omozigoti per gp130 knockout muoiono in utero tra il 15.5 e 18.5 giorno con evidenti malformazioni alla placenta, mentre topi gp130flox mostrano difetti neurologici, cardiaci, ematopoietici, immunologici, epatici e polmonari ESC con attivazione costitutiva di gp130 non vanno incontro a differenziazione Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004 Stuhlmann-Laeisz C. et al, Forced Dimerization of gp130 Leads to Constitutive STAT3 Activation, Cytokine-independent Growth, and Blockade of Differentiation of Embryonic Stem Cells, Molecular Biology of the Cell,17:2986,2006

8 Il complesso IL-6/IL-6Rα/gp130 Interfaccia di legame tra IL-6/IL-6RαD2 e gp130d1 Lega il CBM di IL-6Rα Interfaccia di legame tra IL-6/IL-6RαD3 e gp130d3 Legame non covalente ma costitutivo con JAK La presenza di cisteine e altre interazioni permette l irrigidimento di questi domini dopo il legame con IL-6/IL-6Rα Müller-Newen G., The Cytokine Receptor gp130: Faithfully Promiscuous, Sci. STKE, pe40,201, 2003 Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005

9 Ricapitolando Boulanger M.J. et al., Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/ IL-6 Receptor/ gp130 Complex, Science

10 Un altra possibilità Solo nel caso del complesso IL-6/sIL-6Rα Schroers A. et al,dynamics of the gp130 cytokine complex: a model for assembly on the cellular membrane, Protein Sci., 14:783, 2005

11 Transsignaling Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006

12 Transsignaling Cellule sensibili: staminali embrionali, HSC, linfociti T, cellule nervose, endoteliali, della muscolatura liscia Processi in cui è coinvolto: Ematopoiesi Rigenerazione del fegato Artrite Reclutamento dei leucociti Differenziazione e sopravvivenza delle cellule nervose Mieloma multiplo Cancro al colon e sindrome di Crohn Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006 Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002

13 Modello sperimentale di cancro al colon Scheller J. et al., Interleukin-6 Trans-Signalling in Chronic Inflammation and Cancer, Scan.J.Imm., 63,:321,2006

14 Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J.,

15 Spegnimento del segnale Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004

16 Bibliografia Boulanger M.J. et al., Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/ IL-6 Receptor/gp130 Complex, Science 300:2101,2003 Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004 Dimitrov S. et al., Sleep enhances IL-6 trans-signaling in humans,faseb J.,20:E1599,2006 Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003 Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002 Müller-Newen G., The Cytokine Receptor gp130: Faithfully Promiscuous, Sci. STKE, pe40,201, 2003 Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006 Scheller J. et al., Interleukin-6 Trans-Signalling in Chronic Inflammation and Cancer, Scan.J.Imm., 63,:321,2006 Schroers A. et al,dynamics of the gp130 cytokine complex: a model for assembly on the cellular membrane, Protein Sci., 14:783, 2005 Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005 Stuhlmann-Laeisz C. et al, Forced Dimerization of gp130 Leads to Constitutive STAT3 Activation, Cytokine-independent Growth, and Blockade of Differentiation of Embryonic Stem Cells, Molecular Biology of the Cell,17:2986,2006

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