Malattia Celiaca: Epidemiologia, Presentazione clinica, Diagnosi, Terapia, Follow-up

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1 Malattia Celiaca: Epidemiologia, Presentazione clinica, Diagnosi, Terapia, Follow-up A cura del Dott. Renato Caviglia, MD, PhD Specialista in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Dottore di Ricerca in Scienze Epato-Gastroenterologiche

2 Introduzione La Malattia Celiaca (MD) è un alterazione clinica unica nella sua specie, in quanto è un intolleranza al cibo ma, allo stesso tempo, una patologia autoimmune. La MC è una forma di enteropatia che colpisce il piccolo intestino in soggetti (bambini o adulti) geneticamente predisposti. Si sviluppa a seguito del combinarsi di fattori ambientali (glutine) ed auto-antigeni oramai ben noti [l enzima tissutale transglutaminasi (ttg)]. Il risultato di questa combinazione multifattoriale porta ad un danno intestinale caratterizzato dall appiattimento dei villi intestinali e quindi ad una riduzione della superficie intestinale assorbente, con conseguente malnutrizione. Epidemiologia La prevalenza della MC nella popolazione generale è di circa l 1% (1:100), con un range approssimativo da 1.25% a 0.71% (1:80-1:140). Purtroppo ancora oggi molti casi di MC rimangono non diagnosticati. I familiari di primo grado di pazienti affetti da MC hanno un rischio superiore di essere celiaci rispetto alla popolazione generale, con una prevalenza del 10% circa. La malattia può presentarsi nella forma classica, ad esordio precoce (primi 6-24 mesi di vita), manifestandosi poco dopo lo svezzamento con diarrea cronica, vomito, addome globoso, inappetenza, arresto della crescita o calo ponderale, irritabilità. Tuttavia, la celiachia tende a manifestarsi sempre più spesso nella forma classica ad esordio tardivo o in età adulta, con disturbi intestinali quali dolore addominale ricorrente, stipsi, meteorismo ma soprattutto con manifestazioni extraintestinali. Esiste, inoltre, la forma silente, che è la tipica enteropatia da glutine riscontrata occasionalmente in individui a rischio e geneticamente predisposti e forme potenziali o latenti, in cui si ha la sierologia positiva ma architettura mucosale normale (Figura 1).

3 Figura 1. L iceberg della Malattia Celiaca Genetica La suscettibilità genetica alla MC è confermata dalla presenza di una condizione di omozigosi/eterozigosi per gli alleli DQ2/DQ8 del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (HLA). Questi aplotipi sono espressi sulle cellule presentanti l antigene nella superficie mucosale intestinale; circa il 90% dei pazienti esprime l allele HLA-DQ2 e circa il 7% l HLA-DQ8. Esiste, infine, una forte evidenza che genitori e fratelli di celiaci hanno un aumentato rischio di sviluppare la malattia, con una prevalenza che va dal 6 al 12%. Patogenesi La MC è una patologia autoimmune e l enzima tissutale transglutaminasi è l autoantigene verso il quale si sviluppa un anomala ed abnorme risposta immunitaria. Il glutine, cioè la componente

4 proteica alcol-solubile presente in alcuni cereali quali grano, segale ed orzo, è il solo fattore ambientale in grado di scatenare l attivazione immunitaria e quindi la MC. Il glutine viene metabolizzato poco a livello intestinale a causa dell assenza di enzimi specifici e quindi assorbito solo in modestissime quantità. Il glutine è composta da glutenine e gliadine. Alcune sequenze aminoacidiche delle gliadine possono essere deamidate dall enzima ttg. Grandi peptidi possono contenere una o più sequenze in grado di legarsi ai domini DQ2 e DQ8 del complesso maggiore di istocompatibilità HLA di classe II che si trova sulle APC (cellule presentanti l antigene), con conseguente abnorme attivazione di linfociti CD4 + nella mucosa intestinale. Nella malattia celiaca, la risposta anticorpale è diretta sia contro gli antigeni esogeni del glutine sia contro gli autoantigeni della trans-glutaminasi tissutale (ttg). Nella malattia celiaca, la risposta immunitaria al glutine attiva una reazione infiammatoria caratterizzata dall infiltrazione della lamina propria e dei compartimenti epiteliali da parte di elementi cellulari infiammatori e da una serie progressiva di alterazioni strutturali della superficie mucosale. La conseguenza di questo processo è la perdita di superficie assorbitiva intestinale con progressivo malassorbimento proteico-calorico. La domanda che ci si pone più frequentemente, ma senza un adeguata risposta è: Come e quando si sviluppa la sensibilità al glutine e l inizio del danno autoimmune? Molto poco si sa per quanto concerne i meccanismi iniziali che portano allo sviluppo della MC. E stato ipotizzato che una infezione gastrointestinale (di natura virale) possa determinare una compromissione della barriera epiteliale intestinale e, quindi, causare uno stato infiammatorio permanente a tale livello. Questo permetterebbe a frazioni del glutine parzialemente digerite di essere deamidate e di venire in contatto con il sistema immune di individui geneticamente predisposti perché portatori degli alleli DQ2/DQ8 del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (HLA). Il danno intestinale La conseguenza dell attività infiammatoria immunomediata a livello intestinale è il danno architetturale della mucosa. I cambiamenti istologici a carico della mucosa del piccolo intestino possono andare da una parziale ad una totale atrofia dei villi, con un allungamento delle cripte ed un aumento del numero di linfociti intraepiteliali. In alcuni individui è presente solo quest ultimo aspetto istologico, senza altre alterazioni strutturali della mucosa; in questo caso, la diagnosi di MC deve essere confermata dalla presenza di una sierologia positiva specifica (Tabella 1).

5 Tabella 1. Classificazione di Marsh delle alterazioni istopatologiche del piccolo intestino Stadio Riscontro istologico Stadio 0 Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV Il 5% dei pazienti con DH hanno campioni di biopsia intestinale che sembrano normali Aumento del numero dei linfociti intraepiteliali (IELS) oltre il 30% degli enterociti Iperpalsia delle cripte. In aggiunta alle IELS, vi è un incremento della profondità delle cripte, senza una riduzione in altezza dei villi. L introduzione del glutine può indurre questi cambiamenti, che si vedono nel 20% dei pazienti affetti da dermatite erpetiforme (DH) e con MC non trattati Atrofia dei villi - A parziale; B, subtotale, C, totale. Questa è la classica lesione celiaca. Si trova nel 40% dei pazienti con DH e il 10-20% dei parenti di primo grado di pazienti celiaci. Nonostante i notevoli cambiamenti della mucosa, molte persone sono asintomatiche e quindi classificate come casi con MC subclinica o silente. Questa lesione è caratteristica, ma non è diagnostica di MC, infatti può essere riscontrata anche in forme severe di giardiasi, in alcune forme di ipersensibilità alimentare infantile, nella malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), nei casi di ischemia cronica del piccolo intestino, nella sprue tropicale, nelle carenze di immunoglobuline. Atrofia totale dei villi. Questa può essere considerata la fase finale della lesione in un gruppo molto ristretto di pazienti che non rispondono alla dieta priva glutine e può preludere allo sviluppo di complicanze maligne. Ci può essere la deposizione di collagene nella mucosa e sottomucosa (i.e., sprue collagene, un disturbo che può essere collegata alla MC). I pazienti con lesioni di tipo IV di solito non rispondono al trattamento con steroidi, agenti immunosoppressivi, o la chemioterapia.

6 Presentazione clinica La MC può presentarsi priva di sintomi e, probabilmente, questa è la forma più comune soprattutto negli adulti. Attualmente possono riconoscersi 4 tipi di manifestazioni cliniche (Figura 1): 1. Malattia celiaca tipica: è caratterizzata da segni e sintomi a carico dell apparato digerente. I sintomi iniziano generalmente dopo lo svezzamento, con l introduzione di glutine nella dieta (9-24 mesi d età). I sintomi tipici sono diarrea cronica, vomito, addome globoso, inappetenza, arresto della crescita o calo ponderale, irritabilità. La variabilità nell età di presentazione dipende sia dalla quantità di glutine introdotto con la dieta che dalla durata dell allattamento materno. 2. Malattia celiaca atipica: i sintomi e segni a carico dell apparato digerente sono minimi o assenti e sono presenti altre manifestazioni extraintestianali. Sempre un maggior numero di pazienti sono diagnosticati essere affetti da MC in età adulta senza presentare sintomi tipici. In considerazione dell età d insorgenza dei sintomi, la presentazione clinica può essere variabile: nei bambini e negli adolescenti i sintomi gastrointestinali prevalgono determinando riduzione della crescita corporea lineare e ritardo della pubertà. Negli adulti l anemia, il gonfiore addominale e la dispepsia rappresentano i sintomi più frequenti. 3. Malattia celiaca silente: la mucosa del piccolo intestino è danneggiata e l autoimmunità indotta dalla MC è evidenziabile con la sierologia; tuttavia la malattia è paucisintomatica sia per ciò che concerne i sintomi intestinali che quelli extra-intestinali. 4. Malattia celiaca potenziale: i pazienti sono asintomatici e non vi sono danni strutturali della mucosa intestinale. Questi individui presentano una predisposizione genetica alla MC e possono avere una positività anticorpale. In alcuni casi, la MC può presentarsi con tutte le sue caratteristiche con l avanzare dell età.

7 Tabella 2. Principali manifestazioni cliniche della Malattia celiaca Adulti Diarrea cronica (sintomo più comune) Perdita di peso Anemia Distensione addominale Stanchezza e malessere Bambini Ritardo di crescita, perdita di peso, down-shift di peso o di altezza percentile, bassa statura Vomito Diarrea Dolore addominale ricorrente Atrofia muscolare Intestino irritabile Ipoproteinemia Irritabilità e infelicità Tabella 3. Principali manifestazioni cliniche extra-intestinale della Malattia celiaca Dermatite erpetiforme Anemia sideropenica Ritardi di accrescimento staturo-ponderale Ritardo puberale Osteoporosi precoce o/e severa Infertilità ed aborti ricorrenti Ipertransaminasemia da causa non identificata Alopecia areata Stomatite aftosa Ipoplasia dello smalto dentario Disturbi neurologici: epilessia farmacoresistente, atassia, polineuropatie Miocardiopatia dilatativa

8 Diagnosi differenziale La presentazione clinica della MC è spesso stupefacente, anche per il medico più esperto, e può risultare in una iniziale diagnosi errata. I sintomi comunemente riportati sono clinicamente vaghi (es. astenia, depressione, flatulenza, perdita di peso, nausea etc.). Generalmente la MC è caratterizzata da perdita di peso e diarrea, tuttavia, la presenza di stipsi o di un elevato indice di massa corporea non esclude una diagnosi di MC. Infatti, la stitichezza può essere il risultato di una ridotta mobilità intestinale. In uno studio su pazienti affetti da celiachia di lunga durata, il 38% ha segnalato la presenza di alvo stitico ed il 12% era in sovrappeso (BMI: 25-29,9) mentre l 11% risultavano addirittura obesi (BMI 30). Considerando la diarrea come sintomo principale di celiachia si deve, comunque, escludere inizialmente una malattia infettiva od una diarrea farmacoindotta (Tabella 2). L'eziologia della diarrea acuta è nella maggior parte dei casi dovuta ad un'infezione causata da virus, protozoi, batteri o loro tossine e può essere confermata da analisi di laboratorio. L attento controllo dei farmaci utilizzati dai paziente è fondamentale per escludere una diarrea iatrogena. Le patologie che più frequentemente devono essere prese in considerazione come diagnosi differenziale rispetto alla M. celiaca sono: sindrome da intestino irritabile (IBS), Rettocolite ulcerosa, Morbo di Crohn, sprue tropicale, gastroenterite infettiva, o diarrea non altrimenti specificata. Queste condizioni possono addirittura coesistere e condividere una eziologia comune con la MC. Tra di esse, la più comune è la S. dell intestino irritabile, caratterizzata dall assenza di alterazioni patologiche a carico dell intestino e caratterizzata da diarrea e/o stitichezza, gonfiore addominale, disagio, dolore e gonfiore. Tenendo conto dell eterogeneità di questi sintomi, è comprensibile che circa il 36% dei pazienti affetti da MC siano inizialmente diagnosticati con S. dell intestino irritabile. Storia naturale della malattia celiaca La storia naturale della MC clinicamente silente rimane poco chiara, sono necessarie ulteriori ricerche per migliorare la nostra comprensione della storia naturale in pazienti asintomatici. La maggior parte delle attuali conoscenze sulla condizione è legata alla storia naturale ed al decorso clinico di MC clinicamente manifesta in pazienti con diagnosi accertata.se la MC rimane non diagnosticata, può aumentare il rischio di complicazioni pericolose per la vita, che sono difficili da gestire - per esempio, il linfoma intestinale.

9 Tabella 4. Complicanze della MC non diagnosticata Aumento delle neoplasie in genere Linfomi maligni Neoplasia del piccolo intestino Tumori orofaringei Adenocarcinomi grande intestino Infertilità inspiegata (12%) Osteoporosi (aumento del rischio per i pazienti sintomatici classicamente) Ritardo di crescita Malattie autoimmuni Patologie autoimmuni associate alla celiachia Se la MC sia una malattia infiammatoria, con secondaria risposta autoimmune o se si tratti di una malattia di base autoimmune indotta da un noto fattore esogeno rimane ancora non del tutto chiaro. E però noto che alcune malattie autoimmuni si verificano dieci volte più frequentemente nei pazienti adulti con malattia celiaca rispetto alla popolazione generale. Tali disturbi comprendono: Diabete insulino-dipendente di tipo 1 Le malattie della tiroide La sindrome di Sjögren La Malattia di Addison L epatite autoimmune Cardiomiopatia Disturbi neurologici Quando le malattie autoimmunitarie e la MC si verificano in un paziente, generalmente la celiachia è silente e, di conseguenza, la patologia autoimmune viene diagnosticata prima. Il trattamento standard Il trattamento della MC è incentrato sull astinenza per tutta la vita dall ingestione del glutine (tabella 3). Non esistono farmaci curativi a disposizione per il trattamento della MC tuttavia, diversi farmaci possono essere prescritti per il sollievo dei sintomi. La più piccola briciola di alimenti contenenti glutine può innescare il processo infiammatorio e causare danni al paziente, silenziosamente, sotto forma di carenze vitaminiche, intolleranza al lattosio, anemia, osteoporosi,

10 sviluppo di neoplasie e l'aumento del rischio di ulteriori patologie autoimmuni. Il glutine è presente in molti alimenti e beni di consumo come ad esempio farmaci, aromi, canditi, salse, e addensanti. Se il paziente con MC vive con familiari o altre persone, vi è la necessità di evitare la contaminazione incrociata. Piccole molliche di pane possono rimanere nel tostapane o su un coltello immerso in gelatina, maionese o burro e possono essere sufficienti per causare problemi ai pazienti con MC. Inoltre, leggere l'etichetta è un elemento essenziale di uno stile di vita senza glutine. Infatti, il glutine può essere nascosto in qualunque alimento. Una volta che il paziente ha ricevuto una diagnosi positiva per MC dallo specialista gastroenterologo, lui o lei ha bisogno di essere istruito per quanto riguarda la dieta e lo stile di vita. Il medico deve occuparsi della eventuale carenza di ferro e di folato, della densità ossea ed anche di far eseguire test sierologici ai parenti di primo grado. Tabella 2. Linee guida per una dieta senza glutine Cereali contenenti glutine: da evitare Orzo Malto d'orzo / estratto Crusca Couscous Grano duro Farro Farina Graham farina Kamut Matzo farina / pasto Orzo Segale Seitan Semolino Farro Triticale Grano Crusca Germe di grano Amido di frumento Cereali e amidi senza glutine: permessi Amaranto Grano saraceno Mais Lino Farine a base di fagioli, noci e semi Miglio Fecola di patate Quinoa Riso Crusca di riso Sagù Sorgo soia (soia) Tapioca

11 Nuove strategie terapeutiche Il vaccino anti-celiachia Durante il Congresso Internazionale di Celiachia che si è svolto nel settembre 2008 a Genova con la partecipazione dei massimi esperti mondiali della malattia, ha fatto molto scalpore l annuncio che entro la fine del 2008 un gruppo di ricercatori australiani di Melbourne avvierà la sperimentazione sull'uomo di un vaccino rivoluzionario che dovrebbe avere il compito di prevenire gli effetti collaterali della celiachia e addirittura di inibirli. Il vaccino, che verrà testato su 12 pazienti, avrà più precisamente il compito di riprogrammare il sistema immunitario per far sì che i pazienti riescano a tollerare il glutine e quindi di far regredire la celiachia. A margine del Convegno, il direttore del Centro di Ricerca sulla Celiachia dell Università del Maryland a Baltimora, Prof. Alessio Fasano, ha affermato che Il vaccino, attraverso un metodo molto complesso, intende bloccare la reazione autoimmune tipica della celiachia che porta alla produzione di citochine dannose per l'intestino. Il vaccino riesce a presentare i pezzettini di glutine alle cellule del sistema immunitario in maniera speciale: in questo modo rieduca le cellule, riprogrammandole perché tollerino il glutine e non producano citochine. A fronte dell ampio risalto che la stampa ha dato alla notizia, l Associazione Italiana Celiachia si è affrettata a precisare che i tempi forniti sulle effettive aspettative dei ricercatori sul vaccino anticeliachia sono da intendersi con la massima cautela, anche se si può oggi affermare che la speranza della comunità dei celiaci di avere un alternativa alla dieta e un trattamento farmacologico capace di inibire la manifestazione della celiachia si è trasformata oggi in una concreta aspettativa, anche se sui tempi non si possono avere certezze. Va specificato che esiste anche un vaccino più classico, in grado di prevenire la comparsa della celiachia nelle persone a rischio, attualmente in sperimentazione sull uomo: il vaccino anti- Rotavirus dovrebbe eliminare uno dei fattori che accelerano la comparsa della malattia nei soggetti predisposti, agendo contro un virus responsabile della malattia infiammatoria gastroenterica, il Rotavirus, appunto.

12 La pillola anti-celiachia La speranza per i celiaci di convivere serenamente con la malattia, arriva anche dall annuncio, nel medesimo convegno, di una pillola che va assunta prima dei pasti, il cui scopo è bloccare l effetto tossico del glutine e consentire ai celiaci di poter mangiare ciò che desiderano. La pillola, che si dice possa essere commercializzata entro 5 anni a partire dal 2008 (ma sui tempi, vale quanto sopra riportato), rappresenterebbe una soluzione semplice ed efficace per tutti coloro che oggi hanno difficoltà ad osservare rigorosamente una dieta senza glutine; si pensa soprattutto agli adolescenti per i quali le tante restrizioni alimentari possono essere anche fonte di problemi di ordine psicologico. I ricercatori, nel 2005, hanno sperimentato su un campione di ratti diabetici un farmaco inibitore della zonulina (una proteina intestinale). Il risultato è che i piccoli animali presi in esame, hanno mantenuto intatta la barriera intestinale senza produrre gli autoanticorpi che scatenano la reazione immunitaria. Da questo risultato è proseguita quindi la ricerca per arrivare alla formulazione di un farmaco per l uomo e in soli tre anni la sperimentazione condotta su un centinaio di pazienti, ha già dato esito positivo. Altri test più approfonditi, sono stati programmati per la fine del 2008, su un numero maggiore di pazienti. Il farmaco individuato dal gruppo di ricercatori italiani e sviluppato dalla Alba Therapeutics (compagnia spin-off dell'università del Maryland) è in grado di bloccare l'aumento della permeabilità intestinale indotto dal glutine inibendo la zonulina che regola il passaggio tra una cellula e l altra nell intestino. La pillola anti-celiachia, assunta prima di pasti potrebbe quindi impedire il passaggio del glutine nel corpo e frenare la conseguente reazione immunitaria, con i già citati probabili danni alla mucosa intestinale. Anche in questo caso, così come per il vaccino, è in sperimentazione un altro farmaco in grado di rendere il glutine innocuo per i celiaci: una proteasi capace di smantellare completamente il glutine, digerendolo del tutto e rendendolo perciò non tossico per i pazienti.