Articolo originale. Ruolo dei trattamenti chemioterapici sequenziali nella terapia delle neoplasie metastatiche del colon-retto

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1 Articolo originale Vol. 1, N. 2, Febbraio 29 Pagg Ruolo dei trattamenti chemioterapici sequenziali nella terapia delle neoplasie metastatiche del colon-retto Davide Tassinari 1, Emiliano Tamburini 2, Federica Carloni 2, Stefania Nicoletti 2, Alberto Ravaioli 2 Riassunto. Razionale. Scopo del nostro lavoro è stato quello di identificare eventuali fattori prognostici o predittivi di risposta in pazienti affetti da neoplasia del colon-retto metastatica candidate ad un trattamento chemioterapico di II-III linea. Metodi. Tutti i pazienti affetti da neoplasia del colon-retto metastatica e già trattati con almeno una linea di chemioterapia ed in progressione dopo trattamento sono stati arruolati nello studio. Risultati. Ventisei di 51 pazienti (51%) potenzialmente eligibili sono stati giudicati eligibili ed arruolati nello studio. Il tempo mediano alla progressione al trattamento di I linea è stato 6,7 mesi con nessuna differenza statisticamente significativa tra i pazienti trattati con FOLFOX e quelli trattati con FOLFIRI (rispettivamente 1 vs 6,7 mesi, p=71). La response rate ai trattamenti di I linea è stata del 57,7%, con nessuna differenza osservata tra pazienti trattati con FOLFOX e pazienti trattati con FOLFIRI (rispettivamente 46,1% e 7%, p=). Un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza è stato osservato per i pazienti responder al trattamento di I linea (rispettivamente 6 e 12 mesi per i pazienti responder e non-responder, p=37) con una correlazione statisticamente significativa con il tempo mediano alla progressione al trattamento (p=41). Non sono state osservate differenze statisticamente significative all analisi multivariata per quanto riguarda il numero di linee chemioterapiche (3 vs 2, p=,3), la sequenza di trattamento in I e II linea (FOLFOX FOLFIRI vs FOLFIRI FOLFOX, p=,94), l età del paziente al momento di entrare nello studio (p=,15), il sesso (p=55), la risposta al trattamento di II linea (p=,987) ed il tempo alla progressione in II linea (p=,151) Conclusioni. I dati a nostra disposizione sembrerebbero suggerire un significato prognostico alla risposta ed al tempo alla progressione, nel trattamento di I linea del carcinoma del colon-retto metastatico. Parole chiave. Cancro del colon-retto, chemioterapia, malattia metastatica. Summary. Role of sequential chemotherapy in the treatment of metastatic colorectal cancer. Background. Aim of our work was to assess the role of prognostic and predictive factors in patients to be treated with II and III line chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Methods. All the patients with metastatic colorectal cancer treated with at least one line of chemotherapy for metastatic disease and progressed after I line chemotherapy were considered eligible and enrolled into the trial. Results. Twenty-six out of 51 consecutive, and potentially eligible patients (51%) were considered eligible and included into the analysis. The median time to progression to I line chemotherapy was 6.7 months with no significant differences between FOLFOX and FOLFIRI (respectively 1 and 6.7 months, p=.71). The I line response rate was 57.7% with no significant differences between FOLFOX and FOLFIRI (respectively 46.1% vs 7%, p=.4). A significant improve in overall survival was observed for I line responder patients (respectively, 6 and 12 months for responder and non-responder patients, p=.37), with a significant correlation with the time to progression to I line chemotherapy (p=.41). No statistical difference was observed for the number of lines of treatment (3vs2, p=.3), the treatment sequence (FOLFOX FOLFIRI vs FOLFIRI FOLFOX, p=.94), patient s age (p=.15), patient sex (p=.55), II line response rate (p=.987) and time to progression to II line chemotherapy (p=.151) in multivariate analysis. Conclusions. Our data seem to suggest a prognostic significance of I line response rate and time to progression in patients with metastatic colorectal cancer. Key words. Chemotherapy, colorectal cancer, metastatic disease. 1 Modulo di Terapie di Supporto e Palliative; 2 Divisione di Oncologia, Ospedale Civile Infermi, Rimini. Pervenuto il 21 gennaio 29.

2 74 Recenti Progressi in Medicina, 1, 2, 29 Introduzione Negli anni recenti, l aggiunta di oxaliplatino o irinotecan al 5-fluorouracile (5FU) sembrerebbe aver aumentato in maniera significativa l attesa di vita del paziente con neoplasia del colon in fase metastatica 1-5. Allo stesso modo, la recente registrazione ed il conseguente impiego nella pratica clinica di bevacizumab, cetuximab e panitunumab, sembrerebbero avere ulteriormente contribuito a determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza, ampliando le opzioni terapeutiche a disposizione del clinico Facendo riferimento a trattamenti esclusivamente chemioterapici (comprendenti unicamente irinotecan, oxaliplatino e 5FU), pur essendo state recentemente pubblicate esperienze in cui irinotecan, oxaliplatino e 5FU venivano somministrati contemporaneamente e nella medesima scheda (FOLFOXIRI) 13, l orientamento terapeutico attuale sembrerebbe quello di utilizzare in sequenza le 3 categorie di farmaci (opportunamente combinati in schedule quali FOLFOX, FOLFIRI e/o 5FU ed acido folico secondo lo schema De Gramont) in un approccio che preveda comunque l impiego sequenziale di tutte e 3 le molecole Di fatto, l approccio sequenziale pone comunque una serie di aspetti controversi per la pratica clinica che possono così essere sintetizzati: La identificazione della sequenza da impiegare, ed in particolare quale tra le varie sequenze possa consentire il migliore esito in termini di sopravvivenza, qualità della vita e tollerabilità. La definizione della durata del trattamento dei pazienti in risposta, ed in particolare la definizione del significato clinico del tempo alla progressione nelle varie fasi della storia naturale della malattia. La identificazione dei pazienti candidati ad un approccio sequenziale e quella dei criteri attraverso i quali passare alla seconda ed alla terza linea. I dati della analisi cumulativa di Grothey 14-15, sembrerebbero suggerire una serie di considerazioni che almeno in parte tentano di dare una risposta ai quesiti della pratica clinica: I pazienti trattati con irinotecan, oxaliplatino e 5FU nel corso della storia naturale della malattia hanno un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto ai pazienti non trattati sequenzialmente con tutti e 3 i farmaci. L impiego delle II linee non è in grado di determinare vantaggi significativi in termini di sopravvivenza rispetto a quanto osservato per i trattamenti di I linea. Materiali e metodi Tutti i pazienti affetti da neoplasia del colon in fase metastatica alla diagnosi, o recidivati dopo almeno un anno dal termine del trattamento adiuvante, sono stati considerati potenzialmente eligibili all ingresso nello studio monocentrico prospettico osservazionale. Tutti i pazienti potenzialmente eligibili, in progressione ad un trattamento di I linea e sottoposti ad almeno una somministrazione di un trattamento di II linea (che prevedesse comunque l impiego di oxaliplatino, irinotallo studio ed inclusi nell analisi di esito secondo il principio dell intention-to-treat. Per tutti i pazienti, la scelta della sequenza di trattamento di I-II-III linea con FOLFOX, FOLFIRI o 5FU ed acido folico somministrato secondo lo schema De Gramont è stata lasciata libera al clinico, e registrata al momento della raccolta dei dati. In tutti i pazienti è stata effettuata una stadiazione con TAC toraco-addominale al momento di entrare nello studio. È stata valutata la tossicità mediante la scala WHO ogni 2 settimane e la risposta secondo i criteri RE- CIST ogni 2 mesi. Obiettivo primario dello studio è stato quello di identificare i principali fattori prognostici e predittivi di risposta in pazienti affetti da neoplasia del colon metastatica, candidati ad un trattamento sequenziale con 3 farmaci antiblastici (oxaliplatino, irinotecan e 5FU); obiettivi secondari sono stati la percentuale di risposte nelle 3 linee di trattamento, la definizione del tempo mediano alla progressione nelle 3 linee di trattamento, la definizione della sopravvivenza mediana e della tollerabilità delle 3 differenti schedule nelle 3 differenti fasi dell approccio terapeutico. ANALISI STATISTICA Scopi del nostro lavoro sono stati quelli di identificare, in senso prognostico e predittivo, eventuali fattori capaci di selezionare le categorie di pazienti potenzialmente responsivi a linee di trattamento successive alla I, e di identificare le sequenze migliori secondo cui trattare il paziente affetto da neoplasia del colon in fase metastatica. Il tempo alla progressione per singolo paziente è stato calcolato dalla data di inizio del trattamento (rispettivamente di I, II e III linea) sino alla evidenza radiologica o clinica di progressione di malattia; la sopravvivenza per singolo paziente è stata valutata dalla data di inizio del trattamento di I linea fino al decesso del paziente. Il tempo mediano alla progressione rispettivamente nelle 3 linee di trattamento e la sopravvivenza mediana sono stati calcolati mediante il metodo di Kaplan Meyer. Il confronto delle sopravvivenze mediane per numero di linee terapeutiche (3 vs 2 linee), tipologia di sequenza (FOLFOX FOLFIRI vs FOL- FIRI FOLFOX) e percentuale di risposta al trattamento di I linea (responder vs non-responder) è stato effettuato mediante il metodo del Log-Rank test. È stata eseguita una analisi multivariata del dato di sopravvivenza includendo, nell analisi, il numero di linee terapeutiche (3 vs 2, variabile categorica), il tipo di sequenza (FOLFOX FOLFIRI vs FOLFIRI FOLFOX, variabile categorica), la percentuale di risposta alla I linea chemioterapica (responder vs non responder, variabile categorica), il tempo mediano alla progressione in I linea (variabile continua) e il tempo mediano alla progressione in II linea (variabile continua).

3 D. Tassinari et al.: Chemioterapici sequenziali nella terapia delle neoplasie metastatiche del colon-retto 75 Nell analisi sono stati inclusi anche l età al momento di entrare nello studio (variabile continua), il sesso (variabile categorica) ed il numero di sedi metastatiche al momento di entrare nello studio (variabile categorica). Un errore α pari al 5% è stato scelto come limite per definire la significatività statistica dei test. Sono state confrontate le percentuali di risposta (risposte complete+risposte parziali) tra FOLFOX e FOLFIRI nei trattamenti di I e II linea utilizzando il test esatto di Fisher ed assumendo un errore α pari al 5% come limite per definire la significatività statistica del test. La tossicità è stata valutata come grado peggiore per paziente secondo la scala WHO; un confronto rispettivamente tra la incidenza di tossicità ematologica di grado IV e la tossicità non ematologica (esclusa l alopecia) di grado III-IV per schedula di trattamento (FOLFOX, FOLFIRI, 5FU-acido folico secondo lo schema De Gramont) e per linea di trattamento (I linea, II linea) è stato effettuato con il test esatto di Fisher. Un errore α pari al 5% è stato scelto come limite per definire la significatività statistica del test. Risultati CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI Cinquantuno pazienti sono stati considerati potenzialmente eligibili, e 26 (51%) sono stati considerati eligibili ed inclusi nell analisi. Le caratteristiche dei pazienti sono illustrate in tabella 1. Nessuno dei pazienti arruolati era stato trattato con oxaliplatino o irinotecan durante il trattamento adiuvante. Undici pazienti (42,3%) sono stati trattati con 3 differenti schedule di trattamento, e 15 (57,7%) con 2. Le risposte ed i dati di attività/efficacia per ogni linea di trattamento sono illustrate nelle tabelle 2 e 3. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra la percentuale di risposta osservata in I e II linea con FOLFOX e FOLFIRI (rispettivamente 46,1% vs 7%, p= e 28,5% vs 22%, p=7). Il tempo mediano alla progressione al trattamento di I linea è stato di 6,7 mesi, con 21 pazienti (8,7%) liberi da progressione a 3 mesi (figura 1 a pagina 77). Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nel tempo mediano alla progressione tra i pazienti che erano stati trattati in I linea con FOLFOX e quelli trattati con FOLFIRI (1 vs 6,7 mesi, p=,71). Il tempo mediano alla progressione al trattamento di II linea è stato di 3,9 mesi, con 17 pazienti (65,3%) liberi da progressione a 3 mesi (figura 2 a pagina 77). Il tempo mediano alla progressione al trattamento di III linea è stato di 3 mesi, con 8 pazienti (3,7%) liberi da progressione a 3 mesi. Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti e dei trattamenti eseguiti. Pazienti potenzialmente eligibili 51 Pazienti arruolati nello studio (%)* 26 (51) Età media (range) 62 (45-74) Sesso Uomini (%)** 16 (61,5) Donne (%)** 1 (38,5) Malattia metastatica alla diagnosi (%)** 1 (38,5) Trattamento adiuvante (%)** 16 (61,5) Numero delle sedi metastatiche all ingresso nello studio Una (%)** 17 (65,3) Due (%)** 7 (26,9) Tre (%)** 2 (7) Interessamento metastatico d organo Fegato (%)** 16 (61,5) Polmone (%)** 1 (38,5) Altri organi (%) 11 (42,3) Trattamento di I linea FOLFOX (%)** 13 (5) FOLFIRI (%)** 1 (38,5) 5FU/AF [De Gramont] (%)** 3 (11,5) Trattamento di II linea FOLFOX (%)** 9 (34) FOLFIRI (%)** 11 (42,3) 5FU/AF [De Gramont] (%)** 6 (23,1) Trattamento di III linea FOLFOX (%)** 2 (7,7) FOLFIRI (%)** 5 (19) 5FU/AF [De Gramont] (%)** 1 (38,5) Nessun trattamento (%)** 9 (34) Legenda: *: sul totale dei pazienti potenzialmente eligibili; **: sul totale dei pazienti arruolati; FOLFOX: 5FU + acido folico + oxaliplatino (vedi testo); FOLFIRI: 5FU + acido folico + irinotecan (vedi testo); 5FU/AF [De Gramont]: 5FU + acido folico secondo lo schema De Gramont (vedi testo). ANALISI DI SOPRAVVIVENZA E CARATTERIZZAZIONE PROGNOSTICA DEI PAZIENTI Al 31/12/27, dopo un follow up mediano pari a 26 mesi, 19 pazienti (73,1%) sono deceduti per progressione di malattia. La sopravvivenza mediana è stata di 27 mesi, con 18 pazienti (69%) vivi ad 1 anno, e 14 pazienti (53%) vivi a 2 anni (figura 3 a pagina 77). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella sopravvivenza mediana dei pazienti trattati con 3 linee chemioterapiche rispetto a quelli trattati con 2 linee chemioterapiche (31 mesi vs 18 mesi, p=,3: figura 4 a pagina 77) all analisi univariata, e nella sopravvivenza mediana dei pazienti trattati in I linea con FOLFOX e quelli trattati con FOLFIRI (28 mesi vs 21 mesi, p=,94). È stato invece osservato un incremento della sopravvivenza mediana statisticamente significa- Tabella 2. Indicatori di attività nei trattamenti di I, II e III linea. I linea II linea III linea Risposte complete (%) 5 (19) 1 (3) () Risposte parziali (%) 1 (38,5) 3 (11,5) 2 (7,7) Stazionarietà di malattia (%) Tempo mediano alla progressione (mesi)* * Non significativo al Log-Rank test. 7 (26,9) 4 (15) 3 (11,5) 6,7 3,9 3

4 76 Recenti Progressi in Medicina, 1, 2, 29 Tabella 3. Indicatori di efficacia e caratterizzazione prognostica. Discussione Sopravvivenza mediana (mesi) 27 Pazienti vivi a 1 anno (%) 18 (69) Pazienti vivi a 2 anni (%) 14 (53) Sopravvivenza mediana in pazienti trattati con 3 linee chemioterapiche (mesi)* Sopravvivenza mediana in pazienti trattati con 2 linee chemioterapiche (mesi)* Sopravvivenza mediana in pazienti trattati con FOLFOX FOLFIRI in I-II linea (mesi)* Sopravvivenza mediana in pazienti trattati con FOLFIRI FOLFOX in I-II linea (mesi)* tivo nei pazienti responder al trattamento di I linea rispetto ai pazienti non-responder (6 mesi vs 12 mesi, p=37, figura 5). Alla analisi multivariata, è stato evidenziato un significato prognostico per il tempo alla progressione in I linea (p=41). ANALISI DELLA TOSSICITÀ Tutte le schedule di trattamento (FOLFOX, FOL- FIRI e 5FU-acido folico secondo De Gramont) sono state nel complesso ben tollerate sia in prima linea sia nelle linee successive alla prima. Nella tabella 4 è illustrata l incidenza di tossicità ematologica di grado IV, o non-ematologica di grado III-IV (per linea terapeutica secondo la scala WHO, esclusa l alopecia). A questo proposito, riguardo alla incidenza di tossicità ematologica di grado IV, e tossicità non ematologica di grado III-IV in I e II linea, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra FOLFOX e FOLFIRI. 31,5 18,1 28,7 21,5 Sopravvivenza mediana in pazienti responder alla I linea (mesi)** 6 Sopravvivenza mediana in pazienti non-responder alla I linea (mesi)** 12 Legenda: *: Non significativo al Log-Rank test; **: p=37 al Log-Rank test (vedi testo); FOLFOX: 5FU + acido folico + oxaliplatino (vedi testo); FOLFIRI: 5FU + acido folico + irinotecan (vedi testo). I dati a nostra disposizione, seppure estratti da un campione di dimensione ridotta e gravati da importanti bias di selezione, presentano una serie di spunti interessanti per la pratica clinica. Il dato di sopravvivenza mediano superiore ai 24 mesi (ed in linea con quello osservato nei maggiori trial sull argomento) rafforza il concetto del significato della chemioterapia con combinazioni contenenti oxaliplatino, irinotecan e/o 5FU nelle neoplasie del colon metastatiche. La mancata significatività statistica in termini di impatto sulla sopravvivenza, e la assenza di differenze statisticamente significative nella tossicità ematologica di grado IV, o non ematologica di grado III-IV, della sequenza FOL- FOX FOLFIRI vs FOLFIRI FOLFOX confermano quanto ormai noto dai dati di letteratura riguardo alla equivalenza delle 2 schedule in I linea e lasciano al clinico (ed anche al paziente, in un rapporto reciproco di informazione medico-paziente) la scelta della sequenza da preferirsi nell approccio terapeutico alla malattia metastatica Il dato originale, che nel complesso appare più interessante, è peraltro forse quello relativo al significato prognostico dell esito del trattamento di prima linea quale fattore favorente un guadagno complessivo di sopravvivenza nel paziente candidato alla chemioterapia per una malattia metastatica. Tabella 4. Tossicità. Tossicità ematologica grado IV WHO FOLFOX FOLFIRI 5FU/AF (De Gramont) I linea (%) 1 (3) () () II linea (%) () 4 (15,3%) () Tossicità non-ematologica grado III-IV WHO (%) I linea (%) 4 (15,3) 4 (15,3) () II linea 3 (11,5) 2 (7) () Legenda: FOLFOX: 5FU + acido folico + oxaliplatino (vedi testo); FOLFIRI: 5FU + acido folico + irinotecan (vedi testo); 5FU/AF (De Gramont); 5FU + acido folico secondo lo schema De Gramont. Due considerazioni di carattere metodologico meritano di essere fatte a questo proposito: La significatività in senso prognostico del tempo mediano alla progressione in I linea rappresenta un dato molto interessante per la pratica clinica: tanto più lungo è stato l intervallo libero da progressione, tanto maggiore potrà essere il beneficio che il paziente potrà ottenere da linee successive alla prima nel prosieguo del trattamento in una ottica di approccio sequenziale.

5 D. Tassinari et al.: Chemioterapici sequenziali nella terapia delle neoplasie metastatiche del colon-retto 77 1, 1 1, 2 Tempo alla Progressione Tempo alla Progressione , 1, 3 4 Sopravvivenza cumulativa Sopravvivenza cumulativa : 3 combinazioni : 2 combinazioni , 5 Sopravvivenza cumulativa 15 : Responder (Risposte Complete+Risposte Parziali); : Non-Responder (Stazionarietà+Progressioni di malattia) 3 45 Figura 1. Tempo alla progressione al trattamento di I linea. Figura 2. Tempo alla progressione al trattamento di II linea. Figura 3. Sopravvivenza globale. Figura 4. Sopravvivenza per numero di combinazioni eseguite Figura 5. Sopravvivenza per risposta alla prima linea

6 78 Recenti Progressi in Medicina, 1, 2, 29 La significatività della percentuale di risposte al trattamento in I linea alla analisi univariata, seppure non confermata alla analisi multivariata, sembrerebbe correlata al significato clinico del tempo alla progressione: sarebbe infatti quest ultimo parametro (che di fatto porta insito quello della risposta al trattamento) a determinare l impatto sulla sopravvivenza, e a favorire l effetto confondente osservato alla analisi univariata Nel complesso, quindi, il significato prognostico del tempo mediano alla progressione e della percentuale di risposta in I linea sembrerebbero rappresentare un utile strumento nel processo decisionale della pratica clinica; alcuni aspetti, a tale proposito, meritano comunque di essere sottolineati: il significato prognostico della percentuale di risposta e del tempo mediano alla progressione in I linea sembrerebbe suggerire la opportunità di un impiego di schedule particolarmente attive in I linea, riservando trattamenti a minore attività per le linee successive alla I, linee in cui il significato della risposta appare relativamente modesto. La equivalenza in termini di sopravvivenza tra FOLFOX e FOLFIRI in I linea, associato al significato del tempo alla progressione in I linea, potrebbe suggerire l opportunità di un trattamento di combinazione in I linea con oxaliplatino, irinotecan e 5FU quale il FOLFOXIRI, data la maggiore attività della schedula nei confronti delle singole combinazioni FOLFOX e FOLFIRI, nella ipotesi di un maggiore impatto sul guadagno complessivo di sopravvivenza rispetto alle schedule tradizionali 5. Il significato prognostico del tempo alla progressione in I linea, associato al mancato significato delle risposte o del tempo alla progressione in II e III linea, di fatto potrebbe orientare il clinico o lo sperimentatore anche nella scelta delle molecole biologiche recentemente introdotte nella pratica clinica: se, infatti, è la I linea (ed in particolare la durata della risposta alla I linea) a determinare l impatto sulla sopravvivenza del paziente, saranno allora i trattamenti capaci di impattare la I linea a determinare il beneficio per il paziente, con un beneficio secondario in termini di sopravvivenza nelle linee successive alla prima 6,71. La nostra esperienza, per quanto apparentemente ricca di spunti per la pratica clinica, presenta notevoli limiti di carattere metodologico e clinico. La popolazione, numericamente ridotta, presenta notevoli bias di selezione, e riporta l esito di pazienti selezionati ed a buona prognosi. La inclusione di pazienti trattati con sola chemioterapia non consente di trarre, se non indirettamente, spunti riguardo all impiego dei farmaci biologici nella neoplasia del colon metastatica (in particolare bevacizumab, cetuximab o panitunumab); Quanto emerge, in definitiva, è che la I linea rappresenta il momento fondamentale in cui viene determinato il futuro del paziente in termini prognostici: conseguentemente, la scelta di schedule ad elevata attività, capaci di determinare un elevato numero di risposte ed un prolungato tempo alla progressione, rappresenta la opzione primaria in un approccio terapeutico sequenziale nel paziente con neoplasia del colon metastatico. La ridotta numerosità campionaria nelle analisi per sottogruppi ha un modesto significato statistico, rendendo il valore ed il significato delle analisi, nel loro complesso, unicamente descrittivi. Il dato delle risposte, apparentemente superiore, in termini numerici, a quello osservato in letteratura è verosimilmente legato alla selezione di pazienti a buona prognosi prevista nello studio, non determinando comunque, nel suo complesso, una distorsione del suo significato in termini prognostici. Allo stesso modo, l assenza di un significato prognostico per la attività dei trattamenti in II e III linea sembrerebbe togliere ai trattamenti di II e III linea un reale significato nel determinismo dell attesa di vita del paziente, favorendo scelte più mirate al miglioramento della qualità della vita o al controllo dei sintomi, piuttosto che all ottenimento di risposte obiettive. In questo contesto, bene si inserisce la esperienza di Tol et al. 22, recentemente apparsa sul New England Journal of Medicine e commentata nell editoriale di Mayer 23 : se l aggiunta di cetuximab ad un trattamento di I linea con oxaliplatino, capecitabina e bevacizumab non determina un guadagno in termini di intervallo libero da progressione, questo non si tradurrà in un miglioramento della sopravvivenza attesa, limitando conseguentemente il significato di un supertrattamento di combinazione (comprendente i farmaci biologici cetuximab e bevacizumab, oltre che la chemioterapia), rispetto alla sola chemioterapia con schedule ad elevata attività attesa (FOLFOX FOLFIRI. FOLFIRI FOLFOX o FOLFOXIRI associato eventualmente a bevacizumab). D altro canto, analisi allargate di esito su popolazioni omogenee saranno necessarie per potere meglio definire quanto suggerito dai nostri dati e da quelli recentemente apparsi in letteratura 22, ed andranno valutati sia il significato dell impiego dei nuovi farmaci biologici nell approccio sequenziale (bevacizumab, cetuximab e panitunumab), sia la possibilità di intensificare l approccio in I linea (FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXI- RE ± bevacizumab), alleggerendo poi l intensità dell approccio nelle linee successive, dopo la progressione al trattamento di I linea.

7 D. Tassinari et al.: Chemioterapici sequenziali nella terapia delle neoplasie metastatiche del colon-retto 79 Bibliografia 1. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version Saltz LB. Metastatic colorectal cancer: is there one standard approach? Oncology 25;19: Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2; 355: Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 24; 22: Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2; 343: Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 24; 35: Kelly H, Goldberg RM. Systemic therapy for metastatic colorectal cancer: current options, current evidence. J Clin Oncol 25; 23: Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E32. J Clin Oncol 27; 25: Van Cutsme E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 27; 25: 4a. 1. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 28; 26: Purdie DM, Berlin JD, Flynn PJ, et al. The safety of long-term bevacizumab use: Results from the BRi- TE observational cohort study (OCS). J Clin Oncol 28; 26: 413a. 12. Berry SR, Van Cutsem E, Kretzschmar A. Final efficacy results for bevacizumab plus standard first-line chemotherapies in patients with metastatic colorectal cancer: First BEAT. J Clin Oncol 28; 26: 425a. 13. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 27; 25: Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 24; 22: Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single agent therapy is used first line. J Clin Oncol 25; 23: Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico dell Italia Meridionale. J Clin Oncol 25; 23: Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. Optimox1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer. A GERCOR study. J Clin Oncol 26; 24: Buyse M, Thirion P, Carlson RW, et al. Relation between tumour response to first-line chemotherapy and survival in advanced colorectal cancer: a metaanalysis. Meta-Analysis Group in Cancer. Lancet 2; 356: Louvet C, De Gramont A, Tournigand C, et al. Correlation between progression free survival and response rate in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer 21; 91: Johnson KR, Ringland C, Stokes BJ, et al. Response rate or time to progression as predictors of survival in trials of metastatic colorectal cancer or non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 26; 7: Au H, Karapetis D, Jonker D, et al. Quality of life in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab: results of the NCIC CTG and AGITG CO.17 trial. J Clin Oncol 27; 25: 42a. 22. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 29, 36: Mayer RJ. Targeted therapy for advanced colorectal cancer. More is not always better. N Engl J Med 29; 36: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Davide Tassinari cpn Santarcangelo di Romagna (Rimini) dtassinari@rimini.com