EMBOLIA POLMONARE: FACCIAMO IL PUNTO SU PREVENZIONE, DIAGNOSI E TERAPIA

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1 Rel. 09/ :07 Pagina 81 EMBOLIA POLMONARE: FACCIAMO IL PUNTO SU PREVENZIONE, DIAGNOSI E TERAPIA N. Galiè, M. Palazzini, A. Manes, E. Leci, A. Branzi Istituto di Cardiologia, Università degli Studi di Bologna. L embolia polmonare acuta (EP) e la trombosi venosa profonda (TVP) rappresentano le due manifestazioni cliniche della malattia trombo-embolica venosa. Nel 50% delle TVP può essere identificata una EP spesso asintomatica ed in circa il 70% delle EP può essere diagnosticata una TVP. La EP rappresenta un emergenza cardiovascolare frequente: l occlusione di una porzione variabile del letto arterioso polmonare può determinare infatti uno scompenso acuto e severo (a volte mortale) del ventricolo destro (VD), che è potenzialmente reversibile 1. Dal punto di vista epidemiologico, si stima che casi di EP si verifichino annualmente negli Stati Uniti. Alcune condizioni cliniche sono riconosciute come fattori di rischio per la malattia trombo-embolica venosa (Tabella I) 2 ed in tali circostanze vengono suggeriti specifici protocolli per la profilassi primaria. Per motivi di brevità questo argomento non viene trattato e si rimanda alle specifiche linee-guida dell American College of Chest Physicians 3. La diagnosi di EP spesso non è semplice, per l assenza di sintomi e segni clinici specifici e si avvale di algoritmi appropriati. La diagnosi precoce di EP rappresenta un obiettivo importante perché esistono terapie molto effficaci. A seconda della severità della presentazione clinica, la terapia iniziale può essere rivolta alla ricanalizzazione delle occlusioni emboliche od alla prevenzione delle recidive precoci, che possono essere potenzialmente mortali. La terapia anticoagulante necessaria per la profilassi secondaria dovrà avere una durata appropriata a seconda di fattori clinici e di specifiche indagini di laboratorio. Diagnosi È evidente che per innescare la strategia diagnostica è necessario sospettare la presenza di EP: tale sospetto si basa su diversi elementi, che includono 81

2 Rel. 09/ :07 Pagina 82 Tabella I - Fattori predisponenti della malattia trombo-embolica venosa 2. Fattori predisponenti forti Frattura (anca o gamba) - Sostituzione protesica anca o ginocchio - Chirurgia generale maggiore - Trauma maggiore - Lesione midollo spinale Fattori predisponenti moderati Chirurgia artroscopica del ginocchio - Catetere venoso centrale - Chemioterapia - Insufficienza cardiaca o respiratoria cronica - Terapia estroprogestinica sostitutiva - Malattie neoplastiche - Terapia anticoncezionale orale - Ictus con paralisi - Gravidanza/postpartum Pregressa TVP - Trombofilia Fattori predisponenti deboli Degenza a letto > 3 giorni - Viaggi aerei od in automobile prolungati - Età avanzata - Chirurgia laparoscopica - Obesità - Gravidanza / antepartum - Vene varicose il tipo di presentazione clinica ma anche la cultura e l esperienza del medico. I sintomi ed i segni clinici di EP e le indagini di laboratorio più comuni non consentono di confermare od escludere la diagnosi ma di definirne il livello di probabilità clinica di EP. I sintomi e segni clinici più frequenti sono dispnea (in genere a riposo ma anche da sforzo), dolore toracico, tosse, sincope, tachipnea, tachicardia, segni clinici di TVP, cianosi. Il procedimento diagnostico di un paziente con sospetta EP tiene conto dei seguenti quattro elementi: - livello di probabilità clinica di EP, - severità clinica della EP, - procedure diagnostiche specifiche, - algoritmi diagnostici. Livello di probabilità clinica di EP La valutazione del livello di probabilità clinica pre-test di EP da parte del medico può essere fatta con il giudizio clinico soggettivo od attraverso l ausilio di formule predittive che forniscono punteggi specifici a seconda della presenza di determinate caratteristiche cliniche (Tab. II). La valutazione attraverso il giudizio clinico (soggettivo) del livello di probabilità di EP 4 si avvale della storia clinica, dei sintomi e segni clinici e degli esami più comuni come l ECG (comparsa di segni di sovraccarico acuto del VD, di blocco di branca destra, ecc), l Rx del torace (elevazione di un emidiaframma, atelettasia, versamento pleurico, ecc) e la gas-analisi arteriosa (ipoossiemia). Pur essendo bassa la specificità e la sensibilità diagnostica di questi parametri, quando presi singolarmente (in particolare nelle forme meno severe di EP), la loro analisi congiunta può consentire al medico esperto di classificare il paziente con sospetto di EP in diversi livelli di probabilità clinica corrispondenti ad una differente prevalenza di EP. L utilizzo di formule predittive (validate da studi clinici specifici), può semplificare e rendere più obiettiva la valutazione della probabilità clinica, che 82

3 Rel. 09/ :07 Pagina 83 viene classificata in bassa, intermedia ed alta a seconda del punteggio finale ottenuto sommando i singoli punteggi attribuiti alle variabili cliniche presenti. La tabella II fornisce due formule predittive validate 5,6. Tabella II - Formule per definire la probabilità clinica di embolia polmonare acuta. GINEVRA (RIVISTA) 5 WELLS 6 Variabili Punti Variabili Punti Fattori predisponenti Fattori predisponenti Età > 65 anni +1 Pregressa TVP or EP +1.5 Pregressa TVP or EP +3 Chirurgia o immobilizz. recente +1.5 Chirurgia o frattura entro 1 mese +2 Malattia neoplastica +1 Malattia neoplastica attiva +2 Sintomi Sintomi Dolore unilaterale arto inferiore +3 Emottisi +1 Emottisi +2 Sintomi Sintomi Frequenza cardiaca Frequenza cardiaca Da 75 a 94 battiti al minuto +3 > 100 battiti al minuto battiti al minuto +5 Dolore alla palpazione di vena Segni clinici di TVP +3 profonda arto inferiore e edema monolaterale +4 Giudizio clinico Diagnosi alternative meno probabili della EP +3 Probabilità clinica Totale Probabilità clinica (3-livelli) Totale Basso da 0 a 3 Basso da 0 a 1 Intermedio da 4 a 10 Intermedio da 2 a 6 Alto 11 Alto 7 Probabilità clinica (2-livelli) Totale EP improbabile 0-4 EP probabile > 4 Severità clinica della EP La prognosi di un paziente con EP viene attualmente stabilita in base al rischio di mortalità ospedaliera (o mortalità a 30 giorni) analizzando parametri clinici, markers di disfunzione del ventricolo destro e markers di danno miocardico (Tab. III) 1. L analisi completa dei tre gruppi di fattori verrà discussa nel paragrafo riguardante la prognosi. La valutazione iniziale della severità utilizza solo i parametri clinici ed è in grado di distinguere la popolazione in soggetti ad alto rischio (presenza di shock od ipotensione) o non alto rischio (assenza di shock od ipotensione). L ipotensione viene definita come una pressione sistolica < 90 mmhg od una riduzione di pressione 40 mmhg per più di 15 minuti in assenza di aritmie, ipovolemia o sepsi (Tab. III) 1. A seconda del livello di probabilità clinica e di severità clinica della EP potranno essere effettuate diverse indagini specifiche per ottenere la diagnosi finale di EP (Figg. 1 e 2). 83

4 Rel. 09/ :07 Pagina 84 Tabella III - Principali parametri utilizzati per la stratificazione del rischio dell embolia polmonare acuta 1. Parametri clinici Indici di disfunzione del ventricolo destro Indici di danno miocardico Shock, Ipotensione* Dilatazione, ipocinesia o sovraccarico di pressione del ventricolo destro all ecocardiogramma; dilatazione del ventricolo destro alla TC del torace. Aumento dei livelli plasmatici di BNP o NT-proBNP. Aumento dei livelli plasmatici di troponina I o T. Legenda: BNP: brain natriuretic peptide; NT-proBNP: N-terminal probnp; *Ipotensione: viene definita come una pressione sistolica <90 mmhg od una riduzione di pressione 40 mmhg per più di 15 minuti in assenza di aritmie, ipovolemia o sepsi. Indagini diagnostiche specifiche 1 D-dimero Il dosaggio del D-dimero può essere effettuato con test a diversa sensibilità ed è utile, quando negativo, per escludere con ragionevole certezza la presenza di EP. Il dosaggio del D-dimero positivo non è in grado da solo di confermare la diagnosi di EP. In caso si utilizzino test ad alta sensibilità (Vidas D- dimer) il dosaggio del D-dimero negativo esclude la diagnosi di EP in soggetti con probabilità clinica bassa o intermedia. Se si utilizzano test a moderata sensibilità (simplired, Tinaquant) il dosaggio del D-dimero negativo esclude la diagnosi di EP solo in soggetti con probabilità clinica bassa. Il dosaggio del D-dimero è di scarsa utilità nei soggetti ospedalizzati, perché può risultare positivo anche in assenza di EP. Ultrasonografia venosa degli arti inferiori con compressione Tale indagine è in grado di identificare la presenza di trombosi venosa prossimale solo in circa il 20% dei soggetti con EP. È utile per aumentare la sensibilità diagnostica in caso si utilizzi una tomografia computerizzata (TC) del torace a singolo detettore o come alternativa alla TC del torace in soggetti in cui si voglia evitare l uso del mezzo di contrasto. Scintigrafia polmonare ventilo-perfusionale Una scintigrafia polmonare perfusionale negativa è in grado di escludere la diagnosi di EP. La scintigrafia ventilo-perfusionale ad alta probabilità conferma la diagnosi di EP, anche se ulteriori indagini di conferma potrebbero essere richieste in casi con concomitante bassa probabilità clinica. TC del torace con mezzo di contrasto La documentazione di un trombo fresco a livello delle arterie polmonari (sino a quelle segmentarie) con l uso di TC del torace sia a detettore singolo sia multiplo è considerata diagnostica per EP. In caso di soggetti con EP a probabilità clinica non alta, solo una TC del torace a detettore multiplo negativa esclude ragionevolmente la presenza di EP. In caso di negatività della TC 84

5 Rel. 09/ :07 Pagina 85 del torace, in soggetti con alta probabilità clinica, è consigliabile effettuare ulteriori indagini. Angiografia polmonare Tale indagine è considerata invasiva ed è attualmente poco utilizzata. Può essere considerata in caso di risultati equivoci delle indagini non-invasive. Ecocardiografia I segni ecocardiografici di EP (dilatazione ed ipocinesia del VD) sono complessivamente poco sensibili perché compaiono solo nelle forme moderate e severe. L esame ecocardiografico del paziente a letto è utile nei reparti di terapia intensiva come complemento diagnostico. In soggetti con shock od ipotensione, l assenza di segni ecocardiografici di EP esclude tale evento come causa delle alterazioni emodinamiche. L ecocardiogramma è utile per la stratificazione prognostica dei soggetti con EP non ad alto rischio, ovvero in soggetti a rischio intermedio o basso. Strategie diagnostiche 1 Le strategie diagnostiche sono differenti in caso ci si trovi di fronte ad un soggetto con sospetta EP ad alto rischio (Fig. 1) o sospetta EP non ad alto rischio (Fig. 2). Sospetta EP ad alto rischio (shock od ipotensione) TC torace disponibile immediatamente* No Sì Ecocardiogramma (sovraccarico VDx) No Sì TC disponibile e paziente stabile TC torace Altri test non disponibili# o paziente instabile Positiva Negativa Ricerca altre cause (trombolisi od embolectomia non giustificate) Trattamento specifico della EP giustificato: (considerate trombolisi od embolectomia) Ricerca altre cause (trombolisi od embolectomia non giustificate) Fig. 1. Algoritmo diagnostico proposto per pazienti con sospetta embolia polmonare ad alto rischio (presenza di shock od ipotensione). Legenda: * La TC del torace viene considerata non immediatamente disponibile anche in caso le condizioni cliniche del paziente consentono solamente indagini diagnostiche a letto. # L ecocardiogramma trans-esofageo è in grado di identificare trombi nelle arterie polmonari in un significativo numero di soggetti con sovraccarico del VD ed EP confermata dalla TC del torace. La conferma di TVO con ecografia venosa con compressione può facilitare la conferma diagnostica della EP. 85

6 Rel. 09/ :07 Pagina 86 Sospetta EP non ad alto rischio (assente shock od ipotensione) Valuta probabilità clinica di EP (valutazione clinica o formula predittiva) Probabilità clinica bassa o intermedia o EP improbabile Probabilità clinica alta o EP probabile D-dimero Negativo no trattamento* Positivo TC torace multidetettore TC torace multidetettore No EP no trattamento EP trattamento* No EP no trattamento* o ulteriori indagini# EP trattamento Fig. 2. Algoritmo diagnostico proposto per pazienti con sospetta embolia polmonare non ad alto rischio (assenza di shock od ipotensione). L uso di test per il dosaggio del D-dimero a moderata sensibilità dovrebbe essere limitato a soggetti con bassa probabilità di EP od EP improbabile. Test ad alta sensibilità possono essere usati sia in soggetti con bassa ed intermedia probabilità di EP. Il dosaggio del D-dimero è di scarsa utilità nei soggetti ospedalizzati. Legenda: *: Terapia anticoagulante per embolia polmonare. : TC del torace è considerata diagnostica se il trombo più prossimale è almeno a livello di un arteria polmonare segmentaria. Se una TC del torace a detettore singolo è negativa, è richiesta l associazione di una ecografia venosa degli arti inferiori con compressione, per escludere con certezza una EP. #Se una TC del torace multidetettore è negativa, in soggetti ad alta probabilità clinica di EP ulteriori indagini cliniche potrebbero essere richieste (ecografia venosa, scintigrafia polmonare, angiografia polmonare) prima di decidere di non intraprendere la terapia per la EP. Prognosi La valutazione prognostica di un paziente con EP viene completata parallelamente o successivamente alle procedure diagnostiche ed è indispensabile per successive scelte terapeutiche. Come abbiamo visto in precedenza, la prognosi di un paziente con EP viene stabilita in base al rischio di mortalità ospedaliera (o mortalità a 30 giorni). Una prima distinzione prognostica viene fatta in base ai parametri clinici (vedi sopra) che identificano soggetti ad alto rischio (mortalità ospedaliera >15%) o non ad alto rischio (Tab. IV). Aggiungendo a questa valutazione gli indici di disfunzione del VD e gli indici di danno miocardico (Tab. III), possiamo distinguere i soggetti non ad alto rischio in pazienti a rischio intermedio (mortalità 3-15%) e pazienti a rischio basso (mortalità < 1%) (Tab. IV). 86

7 Rel. 09/ :07 Pagina 87 Tabella IV - Stratificazione del rischio di mortalità precoce (entro 30 giorni) per embolia polmonare acuta 1 (confronta con Tab. III). Fattori di rischio Rischio di mortalità Potenziali precoce per Clinici Disfunzione Danno implicazioni embolia polmonare (shock o del ventricolo miocardico terapeutiche ipotensione) destro non alto alto + (+)* (+)* trombolisi o >15% embolectomia 3-15% intermedio basso < 1% ricovero e trattamento ospedaliero dimissione precoce e terapia a domicilio * In presenza di shock o ipotensione non è necessario confermare la presenza di disfunzione del ventricolo destro od il danno miocardico per confermare l alto rischio di mortalità precoce. Ulteriori parametri indicativi di prognosi infausta sono: l età avanzata, il sesso maschile, la presenza di cancro, scompenso cardiaco congestizio, patologia polmonare, tachicardia, pressione sistolica < 100 mmhg, frequenza respiratoria > 30/min, ipotermia, disorientamento, letargia, coma, saturazione arteriosa < 90% 7. Terapia La terapia anticoagulante svolge un ruolo fondamentale nel trattamento del paziente con EP. In particolare, l eparina non frazionata (ENF), le eparine a basso peso molecolare (EBPM) o il fondaparinux dovrebbero essere iniziate senza ritardo in paziente con diagnosi confermata di EP o nei soggetti con probabilità clinica intermedia od alta di EP, mentre si svolge l iter diagnostico di conferma. Le EBPM od il fondaparinux dovrebbero essere scelti come terapia iniziale eccetto che nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento o con insufficienza renale rilevante (clearance della creatinina < 30 ml/min). L approccio terapeutico iniziale è differente a seconda ci si trovi di fronte un paziente con EP ad alto rischio od EP non ad alto rischio. EP ad alto rischio Nei soggetti con shock od ipotensione è indicato l uso di farmaci inotropi positivi (per esempio dobutamina e dopamina) e la somministrazione di ossigeno in caso di ipossiemia. Raramente è indicata la ventilazione invasiva, mentre non è consigliabile la somministrazione eccessiva di liquidi. L ENF per via endovenosa è la modalità di trattamento anticoagulante iniziale raccomandato (da somministrare senza ritardo), per mancanza di studi con EBPM o fondaparinux, in caso di EP ad alto rischio. L ENF può essere rapidamente antagonizzata in caso di necessità (sanguinamenti, interventi chirurgici, ecc). La dose di ENF andrà regolata con l utilizzo di normogrammi specifici in modo da prolungare l aptt tra 1.5 e 2.5 volte il valore basale 8. 87

8 Rel. 09/ :07 Pagina 88 La terapia trombolitica (Tab. V) è raccomandata nei casi di EP ad alto rischio in assenza di controindicazioni assolute (Tab. VI). La terapia trombolitica può essere considerata anche in caso di trombi flottanti in ventricolo destro. In pazienti con controindicazioni assolute all uso dei farmaci trombolitici (Tab. VI) od in coloro in cui la terapia trombolitica è stata inefficace nel migliorare le condizioni emodinamiche, l embolectomia chirurgica rimane la terapia di scelta. In caso tale risorsa non sia disponibile, può essere presa in considerazione l embolectomia o la frammentazione dei trombi tramite catetere, anche se l efficacia e la sicurezza di tali procedure non sono state ancora adeguatamente documentate. EP non ad alto rischio I soggetti normotesi con EP hanno generalmente una prognosi a breve termine favorevole. Nella maggior parte dei casi di soggetti con EP non ad alto rischio e senza insufficienza renale rilevante è raccomandato l uso di EBPM o di fondaparinux per via sottocutanea, aggiustando le dosi in base al peso corporeo e senza necessità di monitoraggio. L uso routinario della terapia trombolitica in questo gruppo di pazienti non è raccomandato. I pazienti con EP a rischio intermedio (Tab. IV) costituiscono un gruppo di soggetti con apparente stabilità emodinamica, ma con segni di disfunzione del VD e/o segni di danno miocardico. In tali pazienti l uso della terapia trombolitica potrebbe essere considerato, avendo escluso tutti i casi con fattori di rischio emorragico (Tab. VI). L efficacia della terapia trombolitica in pazienti con EP a rischio intermedio è attualmente in corso di valutazione in uno studio clinico controllato (PEITHO). La terapia trombolitica non deve essere usata nei soggetti con EP a basso rischio. Dopo aver valutato anche i fattori di rischio non-specifici (vedi sopra), tali pazienti possono essere considerati per una dimissione precoce e gestione ambulatoriale della terapia anticoagulante. Filtri cavali L uso routinario di filtri cavali in soggetti con EP è sconsigliato. L im- Tabella V - Protocolli approvati di terapia trombolitica 1. Streptochinasi Protocollo rapido Urochinasi Protocollo rapido rtpa* UI di dose carico in 30 min, seguita da UI/ora per ore 1.5 milioni di UI in 2 h 4400 UI/kg di dose carico in 10 min, seguita da 4400 UI/kg/ora per h 3 milioni UI in 2 ore 100 mg in 2 ore o 0.6 mg/kg in 15 min (dose massima 50 mg) *rtpa: recombinant tissue plasminogen activator. 88

9 Rel. 09/ :07 Pagina 89 Tabella VI - Controindicazioni alla terapia trombolitica 9. Controindicazioni assolute* Ictus emorragico o ictus non ulteriormente definibile a qualsiasi distanza di tempo Ictus ischemico nei 6 mesi precedenti Neoplasie o lesioni del sistema nervoso centrale Trauma maggiore/chirurgia maggiore/lesione al capo recenti (entro le precedenti 3 settimane) Sanguinamenti del tratto gastrointestinale entro il mese precedente Sanguinamento conosciuto in atto Controindicazioni relative Attacco ischemico transitorio nei 3 mesi precedenti Terapia anticoagulante orale Gravidanza o post-partum (entro una settimana) Punture di vasi non comprimibili Rianimazione con massaggio cardiaco prolungato Ipertensione arteriosa refrattaria (Pressione arteriosa sistolica >180 mmhg) Malattia epatica grave Endocardite infettiva Ulcera peptica attiva *Controindicazioni alla trombolisi che sono considerate assolute possono diventare relative in caso di embolia polmonare ad alto rischio e condizioni emodinamiche molto deteriorate, tali da configurare un decesso in tempi brevi. pianto di filtri cavali può essere considerato in caso di controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante (per esempio nei periodi immediatamente successivi ad interventi neurochirurgici o di chirurgia maggiore) e concomitante alto rischio di recidiva del tromboembolismo venoso. I filtri rimovibili non dovrebbero essere lasciati in sito per più di due settimane, quando auspicabilmente può essere iniziata la terapia anticoagulante. Terapia anticoagulante a lungo termine (profilassi secondaria) 1 Il trattamento con anticoagulanti parenterali va proseguito per almeno 5 giorni. Nei pazienti trattati con ENF o EBPM (non con fondaparnux) è consigliato il monitoraggio della conta piastrinica per evidenziare la possibile piastrinopenia indotta da questi preparati. La terapia anticoagulante parenterale va quindi generalmente embricata con il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK). Tale trattamento va iniziato il prima possibile, in modo da raggiungere in pochi giorni un valore di INR tra 2.0 e 3.0. Le eparine parenterali possono essere sospese dopo che l INR è in range terapeutico per 2 giorni consecutivi. Nei soggetti con fattori di rischio per malatttia tromboembolica venosa (Tab. I) la durata raccomandata della terapia con AVK è di 3 mesi. Se i fattori di rischio per tromboembolia venosa sono assenti (EP non provocata ), la durata deve essere di almeno 3 mesi ed in caso di basso rischio emorragico e stabilità dei valori di INR può essere considerata la terapia anticoagulante a lungo termine. In caso di recidiva di EP non provocata, la terapia anticoagulante a lungo termine è d obbligo. Nei soggetti con terapia anticoagulante a lungo termine, il rapporto rischio/beneficio di tale strategia dovrebbe essere ri- 89

10 Rel. 09/ :07 Pagina 90 considerato periodicamente. Nei soggetti con malattie neoplastiche, la terapia con EBPM dovrebbe essere protratta per 3-6 mesi e dopo tale periodo potrebbe essere continuata o sostituita dagli AVK per tempo indefinito o quando la malattia di base possa essere considerata guarita. Il range di INR da mantenere durante l uso di AVK è quello tradizionale ( ) qualunque sia la durata del trattamento. BIBLIOGRAFIA 11) Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galie N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJB, Ferreira D, Janssens U, Klepetko W, Mayer E, Remy-Jardin M, Bassand JP, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Document Review, Zamorano JL, Andreotti F, Ascherman M, Athanassopoulos G, De Sutter J, Fitzmaurice D, Forster T, Heras M, Jondeau G, Kjeldsen K, Knuuti J, Lang I, Lenzen M, Lopez-Sendon J, Nihoyannopoulos P, Perez Isla L, Schwehr U, Torraca L, Vachiery JL. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29(18): ) Anderson FA Jr., Spencer FA. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation 2003; 107(90231):I-9 13) Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW. Prevention of Venous Thromboembolism*. Chest 2008; 133(6 suppl):381s-453s 14) Musset D, Parent F, Meyer G, Maitre S, Girard P, Leroyer C, Revel MP, Carette MF, Laurent M, Charbonnier B, Laurent F, Mal H, Nonent M, Lancar R, Grenier P, Simonneau G. Diagnostic strategy for patients with suspected pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study. Lancet 2002; 360(9349): ) Le GG, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H, Perrier A. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006; 144(3): ) Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Ginsberg JS, Kearon C, Gent M, Turpie AG, Bormanis J, Weitz J, Chamberlain M, Bowie D, Barnes D, Hirsh J. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000; 83(3): ) Aujesky D, Roy PM, Le Manach CP, Verschuren F, Meyer G, Obrosky DS, Stone RA, Cornuz J, Fine MJ. Validation of a model to predict adverse outcomes in patients with pulmonary embolism. Eur Heart J 2006; 27(4): ) Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996; 156(15): ) Van De WF, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA, Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C, Underwood SR, Vahanian A, Verheugt FW, Wijns W. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003; 24(1):