PREVENZIONE DEL WHEEZING RICORRENTE

Transcript

1 PREVENZIONE DEL WHEEZING RICORRENTE Michele Miraglia del Giudice Servizio Asma e Fisiopatologia Respiratoria Infantile MAURIZIO MIRAGLIA del GIUDICE Dipartimento di Pediatria Seconda Università di Napoli

2 PREVENZIONE DEL WHEEZING RICORRENTE Chi è il bambino con wheezing ricorrente?

3 Che cosa è il wheezing?..è anatomicamente favorito nel bambino dal ridotto calibro delle vie aeree e dalla maggiore collassabilità delle pareti bronchiali durante la fase espiratoria.. Il wheezing è il sibilo prodotto dalle turbolenze dell aria che passa attraverso vie aeree ristrette.

4 Rational approach to the wheezy infant Nemr S. Eid- Paediatric Respiratory Reviews 2004; 5: S77 S79 Cause di wheezing durante l infanzia INFIAMMAZIONI (asma, fibrosi cistica, displasia broncopolmonare) INFEZIONI (bronchiolite, pertosse, chlamydia), MALFORMAZIONI (anello vascolare, anomalie delle vie aeree, cisti broncogeniche) COMPRESSIONI ESTRINSECHE O INTRINSECHE (corpo estraneo, linfoadenopatia) REFLUSSO GASTROESOFAGEO PATOLOGIE EXTRATORACICHE

5 dal punto di vista clinico... Stridore inspiratorio Si + No Vomito + Wheezing Espiratorio + 1)Anello vascolare 2)Tracheomalacia 3)Anomalie laringee o tracheali GER 1)Fibrosi cistica 2)Asma 3)BPD 4)Anomalie cardiovascolari o bronchiali Infezioni ricorrenti: 1) Immunodeficit 2) Sindrome delle ciglia immobili Annals of Allergy. 1987;59: e

6 Wheezing e asma nell infanzia 51.5 % 1246 neonati sono stati seguiti per 6 anni in uno studio prospettico. Martinez NEJM 1995; 332: % 15 % 13.7 % * * Respiro sibilante persistente: 1-6 anni Respiro sibilante ad insorgenza tardiva: 3-6 anni Respiro sibilante transitorio: 0-3 anni Assenza di respiro sibilante Percentuale di pazienti

7 Development of wheezing disorders and asthma in preschool children Martinez F. Pediatrics 2002; 109: neonati seguiti per 11 anni in uno studio prospettico

8 Lung function (V maxfrc) at infancy and 6 years of age expressed in Z-scores by wheezing group: never wheeze; transient early wheeze; late onset wheeze; persistent wheeze

9 Development of wheezing disorders and asthma in preschool children Martinez F. Pediatrics 2002; 109: FATTORI DI RISCHIO: Vie aeree ristrette Prematurità Fumo materno durante la gravidanza e esposizione postnatale al fumo passivo materno Scolarizzazione precoce

10 Increased incidence of asthma in children of smoking mothers Martinez F. Pediatrics 2002; 89: *P<0.01 I nati da madri che hanno fumato in gravidanza almeno 10 sigarette al giorno sviluppano asma in modo significativamente maggiore rispetto ai figli di madri che hanno fumato meno o per nulla. Il fumo paterno è ininfluente.

11 The effect of maternal smoking on the incidence of asthma or wheezing Strachan D. et Al. Thorax 1998, 53, 742

12 Exposure to siblings and day care during infancy and subsequent development of asthma and frequent wheeze. Ball TM. N Engl J Med 2000;343:538-43

13 Tucson Children s Respiratory Study: 1980 to present M.Taussig. J Allergy Clin Immunol 2003;111: Vie aeree ristrette Prematurità, Scolarizzazione Fumo materno infezioni respiratorie virali (RSV),chlamydia Hypothetical peak prevalence by age for the 3 different wheezing phenotypes.

14 RSV bronchiolitis and recurrent wheezing Kneyber MCJ et al. Acta Paediatr., 2000, 89,654

15 Neuro inflammatory interactions and neural remodelling in RSV-infected airway da Piedimonte G RSV EPITELIUM IRRITANT ALLERGENS MEDIATORS Neurotrophin nerve Growthrowth Factoractor SENSORY NERVES NK 1 receptors SUBSTANCE P T cells PMNs Vessels Mast cells Cytokines Chemotaxis Edema LTs inflammation

16 The risk of frequent and infrequent wheeze in children who had mild-moderate RSV LRTI *** infrequent wheeze Children 4 with a history of RSV infection had frequent wheeze *** significantly lower FEV 1, partly reversible by Odds Rations (95% CI) *** ** bronchodilator administration, at age 11 years. * NS 0 Age 6 Age 8 Age 11 Age 13 *** p < 0,001 ** p < 0,01 * p < 0,05 Stein LT. Lancet 1999

17 Differences in total serum IgE (A) and peripheral blood (PB) eosinophil levels (B) during and after the first LRI for children grouped as to their subsequent age 6 wheezing patterns. These data support the possibility that children destined to develop persistent wheezing are already programmed immunologically before the first LRI to respond differently to a respiratory viral infection.

18 Sustained increases in numbers of pulmonary dendritic cells after respiratory syncytial virus infection Marc Beyer-J Allergy Clin Immunol 2004;113: RSV infection results in sustained increases in numbers of mature dendritic In contrast, cells in in the influenza A virus infection lung. numbers of pulmonary DCs were elevated during These might the acute well contribute phase of infection to only,and sensitization the development and airway of inflammation intense were induced exclusively if airway inflammation allergen was and airway administered during this phase. hyperresponsiveness after RSV Infection and to enhancement of subsequent responses to allergen exposure.

19 VIRUS INFECTIONS, WHEEZE AND ASTHMA PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS (2003) 4,

20 Tucson Children s Respiratory Study: 1980 to present M.Taussig. J Allergy Clin Immunol 2003;111: fumo in gravidanza, vie aeree più ristrette infezione respirat da RSV Hypothetical peak prevalence by age for the 3 different wheezing phenotypes.

21 Lung function (V maxfrc) at infancy and 6 years of age expressed in Z-scores by wheezing group: never wheeze; transient early wheeze; late onset wheeze; persistent wheeze

22 Tucson Children s Respiratory Study: 1980 to present M.Taussig. J Allergy Clin Immunol 2003;111: fumo in gravidanza, vie aeree più ristrette infezione respirat da RSV presenza di atopia Hypothetical peak prevalence by age for the 3 different wheezing phenotypes.

23 CRITERI DI RISCHIO DI ASMA Castro-Rodriguez et al., AJRCCM 2000 Major 1) Asma familiare 2) Eczema 3) Atopia ALMENO UNO CRITERI oppure + Minor 1) Rinite allergica 2) Respiro sibilante (in assenza di infezioni respiratorie) 3) Eosinofilia (> 4%) DUE respiro sibilante precoce respiro sibilante precoce frequente (>3 episodi nell anno precedente) 59% rischio di asma 76% sviluppo di asma

24 PREVENZIONE DEL WHEEZING RICORRENTE Chi è il b. con wheezing ricorrente? La prevenzione non farmacologica

25 STRATEGIES FOR PREVENTING WHEEZING AND ASTHMA IN SMALL CHILDREN. Wickman Allergy 2003;58:742 Birth cohort 4089 ch Families who lived according the Swedish primary prevention guidelines: 1.breastfeeding 2.no tabacco smoke 3.good ventilation & reduced dampness *NO=exposed to >2 risk factors RECURRENT WHEEZING AT 2 YRS ,6% 24,1% YES NO* living according to guidelines

26 STRATEGIES FOR PREVENTING WHEEZING AND ASTHMA IN SMALL CHILDREN. Wickman Allergy 2003;58:742 Birth cohort 4089 ch Families who lived according the Swedish primary prevention guidelines: ASTHMA AT AGE 2 1.breastfeeding 2.no tabacco smoke 3.good ventilation & reduced dampness *NO=exposed to >2 risk factors ,9% 6,8% YES NO* living according to guidelines

27 STRATEGIES FOR PREVENTING WHEEZING AND ASTHMA IN SMALL CHILDREN. Wickman Allergy 2003;58:742 Birth cohort 4089 ch Families who lived according the Swedish primary prevention guidelines: REDUCTION OF ASTHMA AT 2 YRS HEREDITY FOR ALLERGIC DISEASES negative positive 1.breastfeeding 2.no tabacco smoke 3.good ventilation & reduced dampness *NO=exposed to >2 risk factors ,3% YES 27,3% 10,5% 9,1% NO* YES NO* living according to guidelines

28 Eighteen-month outcomesof of house dust mite avoidance and dietary fatty acid modificationin in the Childhood Asthma Prevention Study (CAPS) MihrshahiJACI 2003;111: pregnant women were were randomized to to an an HDM HDM avoidance intervention, comprising the the use use of of impermeable mattress covers covers and and an an acaricideor or control and and the the use use of of an an oil oil supplement, margarines, and and cooking oils oils containing high high levels levels of of omega-3 fatty fatty acids acidsor or control. Atopic Atopic status status was was measured by by skin skin prick prick testing. Symptoms, diagnoses, and and medication histories were were elicited by by means means of of parental interviews. Outcomes were were assessed at at months % REDUCTION OF ANY WHEEZE IN OIL SUPPLEMENTED -9.8 P =0.02

29 PREVENZIONE DEL WHEEZING RICORRENTE Chi è il b. con wheezing ricorrente? La prevenzione non farmacologica La prevenzione farmacologica antistaminici

30 CETIRIZINE IN IN THE PREVENTION OF ASTHMA IN IN CHILDREN WITH ATOPIC DERMATITIS Warner WarnerJO JO JACI JACI 2001; 2001; 108: 108: Probability for developing Risk of developing asthma in children with AD and IgE for grass pollen p= placebo.cetirizine treatment mo follow up mo (0.25 mg/kg x2)

31 CETIRIZINE IN IN THE PREVENTION OF ASTHMA IN IN CHILDREN WITH ATOPIC DERMATITIS Warner WarnerJO JO JACI JACI 2001; 2001; 108: 108: Probability for developing Risk of developing asthma in children with AD and IgE for mites p=0.04.placebo.cetirizine (0.25 mg/kg x2) treatment mo follow up mo

32 Prevention of of asthma with ketotifenin in preasthmatic children: a three-year follow-up study. BustosGJ. Clin ClinExp Allergy. 1995;25: In this double-blind, placebo-controlled, parallel study, 100 infants with a family history of major allergy and elevated serum IgE levels, but with no history of bronchial obstruction, were treated with either ketotifen (n = 50) or placebo (n = 50) over a 3-year period % of Ch.. WITH ASTHMA P=0,003 9% 4/45 Ketotifen 35% 14/40 Placebo

33 PREVENZIONE DEL WHEEZING RICORRENTE Chi è il b. con wheezing ricorrente? Quando iniziare la prevenzione? La prevenzione non farmacologica La prevenzione farmacologica antistaminici corticosteroidi

34 Effectiveness of prophylactic inhaled steroids in childhood asthma: A systemic review of the literature Calpin JACI JACI 1997; 100: 100: From 1966 to studies on ICS vs placebo Symptoms - 50 % β 2 use - 37 % Systemic steroids - 68 % (L) Mean increase in PEFR (L)

35 Persistent wheezing in infants with an atopic tendency responds to inhaled fluticasone. Chavasse Arch Dis Dis Child. 2001;85:

36 Bronchoalveolar lavage findings suggest two different forms of childhood asthma. Stevenson EC. Clin Exp Allergy 1997;27: This This study has has investigated the the cellular constituents of of BAL BAL fluid in in children with with a history of of atopic asthma, non- asthmatic atopic children or or viral viral associated wheeze. RESULTS: : during relatively asymptomatic periods there is is on-going airways inflammation, as as demonstrated by by eosinophil and and mast cell cell recruitment, in in children with with asthma and and atopy but but not not in in children with with viral viral associated wheeze or or atopy alone. Eosinophil (P < or = 0.005) and mast cell (P < or = 0.05) numbers were significantly elevated in the group with atopic asthma

37 Inhaled steroids for epidosodic viral wheeze of childhood McKean The Cochrane Library, Issue 1, 2001 Dati di 5 trials clinici in età pediatrica O R 1 Richiesta di steroidi per os 0.53 Alte dosi al bisogno di CSI ( mg/die) 0.82 Basse dosi di mantenimento di CSI (400 µg/die) Alte dosi al bisogno di CSI rappresentano una strategia parzialmente efficace per la terapia del wheezing virale di tipo episodico-lieve Non c è alcuna dimostrazione di efficacia della terapia di mantenimento con CSI a basse dosi

38 Ipotetica efficacia dei CSI nei 3 fenotipi di wheezing fumo in gravidanza, vie aeree più ristrette infezione respirat da RSV presenza di atopia No Si No Ni Si No Si Si Si Ni Si Ni Si Ni Si Ni Si Hypothetical peak prevalence by age for the 3 different wheezing phenotypes.

39 PREVENZIONE DEL WHEEZING RICORRENTE Chi è il b. con wheezing ricorrente? Quando iniziare la prevenzione? La prevenzione non farmacologica La prevenzione farmacologica Antistaminici Corticosteroidi Antileucotrieni

40 Increased production of IFN- γ and cysteinyl leukotrienes in virus-induced induced wheezing Schaik et al J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2000; 103:630-6 Concentrazione dei cisteinil leucotrieni nelle secrezioni respiratorie di soggetti con wheezing virus indotto e nei soggetti controllo Le colonne rappresentano il valore medio della concentrazione dei leucotrieni in soggetti con infezioni delle vie aeree superiori, un episodio primario di bronchiolite o wheezing ricorrente

41 Increased production of IFN- γ and cysteinyl leukotrienes in virus-induced induced wheezing Correlazione tra la concentrazione di IFN-γ e cisteinil LT nelle secrezioni respiratorie di soggetti con wheezing virus indotto Schaik et al - J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2000; 103:630-6 La concentrazione di IFN- γ può aumentare il rilascio di cisteinil LT l IFN- γ attiva e prolunga la sopravvivenza degli eosinofili e aumenta il rilascio di LT da queste cellule

42 Montelukast nella Prevenzione degli Episodi di Riacutizzazione Asmatica in Bambini dai 2 ai 5 Anni Valutare l effetto del trattamento per 12 mesi con Montelukast, rispetto al placebo, sulla frequenza degli episodi di riacutizzazione in bambini asmatici di età compresa tra 2 e 5 anni Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171:

43 Episodio di Riacutizzazione Asmatica Definito come: 3 giorni consecutivi con: - Sintomi diurni (punteggio medio delle risposte a 4 domande giornaliere sui sintomi diurni 1 ogni giorno) e - 2 trattamenti con beta-agonisti ogni giorno oppure Ricorso ai corticosteroidi per via inalatoria ( 3 giorni consecutivi) o ai corticosteroidi per via orale ( 1 giorno) oppure Ospedalizzazione per asma Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171:

44 Età 2 5 anni Prestudio Criteri di Inclusione Asma intermittente scatenato da infezione delle vie aeree superiori (anche raffreddore comune) Assenza di sintomi e di utilizzo di beta agonisti nei periodi intercorrenti Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171:

45 Disegno dello Studio Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: Periodo I Periodo II Placebo (run-in) Placebo Montelukast 4 mg (o 5 mg a seconda dell età)* Settimana Visita *Se i pazienti compivano il 6 anno di età durante lo studio veniva loro somministrato Montelukast 5 mg (compresse masticabili)

46 Frequenza delle Riacutizzazioni Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: p % 2.34 Frequenza di 2 riacutizzazioni (numero/anno) Montelukast 4 mg (n=265) Placebo (n=257)

47 Tempo di Comparsa della Prima Riacutizzazione Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: Tempo medio alla prima riacutizzazione: 206 giorni con Montelukast, 147 giorni con il placebo Percentuale di pazienti senza riacutizzazioni p=0.024 Montelukast (n=265) Placebo (n=257) Stima di Kaplan-Meier. Analisi Intention-to-Treat Mesi

48 Ricorso ai Corticosteroidi (Inalatori+Orali) Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: Cicli di trattamento con 1.5 corticosteroidi p= % Montelukast 4 mg (n=265) Placebo (n=257) p= % 1.10 p= Totali (via inalatoria e via orale) Via Inalatoria Via Orale

49 Stagionalità delle Riacutizzazioni Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: Montelukast 4 mg Placebo Inverno Primavera Estate Autunno % Pazienti con riacutizzazione GEN FEB MAR APR MAG GIU LUG AGO SET OTT NOV DIC Mesi (Emisfero Nord)

50 A Randomized Trial of Montelukast in Respiratory Syncytial Virus Postbronchiolitis Bisgaard - Am J Respir Crit Care Med Vol 2003;167: I bambini spesso sviluppano iperreattività delle vie aeree dopo bronchiolite da virus respiratorio sinciziale (RSV) I Cysteinyl-leukotrieni leukotrieni (cys-lt) sono rilasciati durante l infezione da RSV e possono contribuire all infiammazione

51 A Randomized Trial of Montelukast in Respiratory Syncytial Virus Postbronchiolitis Bisgaard - Am J Respir Crit Care Med Vol 2003;167: bambini tra 3 e 36 mesi ospedalizzati con bronchiolite acuta da RSV sono stati randomizzati in uno studio in doppio cieco Il trattamento con montelukast riduce i sintomi polmonari dovuti 2 gruppi in alla terapia per 28 giorni entro una settimana dalla scomparsa dei sintomi: - montelukast 5mg -placebo alla bronchiolite da RSV

52 MONTELUKAST Riduzione degli eosinofili nell espettorato indotto Variazione % degli eosinofili nell espettorato indotto % variazione dal basale Placebo Montelukast * * p=0.026, basato sul modello ANCOVA, confrontato con il placebo Pizzichini et al. Eur Resp Journal 1999;14:12-18

53 PREVENZIONE DEL WHEEZING RICORRENTE Chi è il b. con wheezing ricorrente? Quando iniziare la prevenzione? La prevenzione non farmacologica La prevenzione farmacologica Antistaminici Corticosteroidi Antileucotrieni La prevenzione del wheezing: : quando iniziare?

54 A LONGITUDINAL, POPULATION-BASED, COHORT STUDY OF CHILDHOOD ASTHMA FOLLOWED TO ADULTHOOD.Sears NEJM 2003;349: newborn (April 1972-March 1973); Assessed at 3 yrs, every 2 yrs up to 15 yrs than at 18, 21, amd 26 yrs of age; Questionnaire; Lung function; SPT, sige; Methacholine ch WHEEZING: % dei soggetti all età di 26 anni 72.6 Almeno 1 volta 51.4 Più di 1 volta 26.9 persistente

55 A LONGITUDINAL, POPULATION-BASED, COHORT STUDY OF CHILDHOOD ASTHMA FOLLOWED TO ADULTHOOD. Sears NEJM 2003;349: newborn (April 1972-March 1973); Assessed at 3 yrs, every 2 yrs up to 15 yrs than at 18, 21, amd 26 yrs of age; Questionnaire; Lung function; SPT, sige; Methacholine ch % dei soggetti all età di 26 anni 12.5% HAD REMISSION FOLLOWED BY RELAPSE BY AGE del 26.9% con wheezing persistente

56 A LONGITUDINAL, POPULATION-BASED COHORT STUDY OF CHILDHOOD ASTHMA FOLLOWED TO ADULTHOOD Sears NEJM 2003; 349: 1414 Age at assessment (yr) Classification Persistent wheezing from 9 yrs of age Persistent wheezing from onset Remission Relapse Intermittent wheezing Transient wheezing No wheezing ever Patterns of wheezing (shaded bars) in childhood reported by study members or their parents, illustrating definitions of persistent wheezing, remission, relapse, intermittent wheezing, transient wheezing, and no wheezing ever.

57 A LONGITUDINAL, POPULATION-BASED COHORT STUDY OF CHILDHOOD ASTHMA FOLLOWED TO ADULTHOOD Sears NEJM 2003; 349: 1414 A) Male study members B) Female study members The slopes of change in FEV 1 : FVC were similar in each group, indicating that impairment of lung function occurred in early childhood, before our first measurements at the age of nine years. Mean (+SE) FEV 1 : FVC ratios measured at 9, 11, 13, 15, 18, 21 and 26 years in male (panel A) and female (panel B) study members according to the pattern of wheezing.

58 Only the paediatrician has the possibility to cure the disease. Spahn JD. J All Clin Immunol 2002

59 Arrivederci al THESIS 2005 New Europe Hotel dicembre 2005