Terapia medica del NSCLC in stadio avanzato nel paziente anziano

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1 Terapia medica del NSCLC in stadio avanzato nel paziente anziano Massimo Di Maio Unità Sperimentazioni Cliniche Paolo Maione Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Fondazione G.Pascale, Napoli Az.Osp. S. G. Moscati, Avellino

2 Terapia medica del NSCLC in stadio avanzato nel paziente anziano Scenario: il tumore del polmone nel paziente anziano Quale ruolo per la chemioterapia senza platino? Quale ruolo per la chemioterapia con platino? Quale ruolo per i farmaci a bersaglio molecolare?

3 Terapia medica del NSCLC in stadio avanzato nel paziente anziano Scenario: il tumore del polmone nel paziente anziano Quale ruolo per la chemioterapia senza platino? Quale ruolo per la chemioterapia con platino? Quale ruolo per i farmaci a bersaglio molecolare?

4 Elderly: an increasing population Year Proportion > 65 yrs Projected persons > 65 yrs (ratio) (% population) in in in in Courtesy of A.Rossi, 2012

5 US NSCLC Incidence Age at diagnosis Median age at diagnosis: 71 yrs SEER Cancer Statistics Review National Cancer Institute

6 Fonte: I numeri del cancro in Italia, AIOM AIRTUM 2012

7 Anziani con NSCLC avanzato e comorbidità: dati dei pazienti MILES (n=698) Numero di pazienti Numero di comorbidità Gridelli C et al, J Natl Cancer Inst 2003

8 % of patients Drugs against side-effects Drugs against symptoms Adult patients p*< Drugs against concomitant diseases Elderly patients Di Maio M et al, Supportive care in patients with advanced NSCLC, Br J Cancer 2003, 89(6):

9 Organ function declines with age Cardiovascular function 1 decreased elasticity of arterial system loss of myocytes and atrial pacemaker cells increased fibrosis of cardiac fibrous skeleton Renal function 2 decreased renal blood flow decreased glomerular filtration rate decreased creatinine clearance Hepatic function 3 reduced hepatic blood flow decline in cytochrome P450 system 1 Cheitlin MD. Am J Geriatr Cardiol 2003;12: Muhlberg W, et al. Gerontology 1999;45: Anantharaju A, et al. Gerontology 2002;48:343-53

10 Comprehensive Geriatric Assessment Goals To improve diagnostic accuracy To guide the selection of interventions for restoring or preserving health To recommend an optimal environment for care To predict outcomes To monitor clinical changes over time Salomon D et al. J Am Geriatr Soc 1988

11 Function Comorbidity Performance status (PS) Activities of daily living (ADL) Instrumental activities of daily living (IADL) Advanced activities of daily living (AADL) Comorbidity scales (Charlson; CIRS) Domains of Geriatric Assessment QoL Cognition Disease-specific questionnaires Folstein Minimental Status Emotions Geriatric Depression Scale (GDS) Social support network Polypharmacy Nutrition

12 Domanda interattiva n. 1 Nella pratica clinica, ricorrete all uso di strumenti di valutazione geriatrica (questionari, scale etc.) nella valutazione di un paziente anziano? Mai, perché non mi sono familiari Mai, perché richiederebbero troppo tempo Qualche volta Sempre

13 Terapia medica del NSCLC in stadio avanzato nel paziente anziano Scenario: il tumore del polmone nel paziente anziano Quale ruolo per la chemioterapia senza platino? Quale ruolo per la chemioterapia con platino? Quale ruolo per i farmaci a bersaglio molecolare?

14 Journal of the National Cancer Institute, Vol.91, N.1, January 6, 1999 pp

15 Advanced NSCLC Age > 70 PS 0-2 Random Best supportive care Vinorelbine 30 mg/m 2 d1,8 q21 + Best supportive care Journal of the National Cancer Institute, Vol.91, N.1, January 6, 1999 pp

16 Single-agent vinorelbine vs BSC: ELVIS Journal of the National Cancer Institute, 91: 66-72, 1999

17 Qualità di vita WORSENING IMPROVEMENT physical functioning role functioning emotional functioning cognitive functioning social functioning global health status Estimated effect of vinorelbine with 95% CI Journal of the National Cancer Institute, 91: 66-72, 1999

18 Qualità di vita WORSENING IMPROVEMENT fatigue nausea/vomiting pain insomnia appetite loss constipation diarrhoea financial impact Estimated effect of vinorelbine with 95% CI Journal of the National Cancer Institute, 91: 66-72, 1999

19 Qualità di vita dyspnoea cough hemoptysis sore mouth swallowing troub. neuropathy hair loss pain in chest pain in shoulder pain elsewhere analgesics WORSENING IMPROVEMENT Estimated effect of vinorelbine with 95% CI Journal of the National Cancer Institute, 91: 66-72, 1999

20 WJTOG 9904 phase III randomized trial: Vinorelbine vs. Docetaxel 180 pts > 70 yrs R Vinorelbine 25 mg/m², d 1-8, Q3W Docetaxel 60 mg/m², d 1, Q3W Primary endpoint: OS Secondary endpoint: OS, ORR, QoL toxicity OveralSurvival: HR 0.78, 95% CI ; p = 0.13 Regimen No.pts ORR (%) PFS (mos) OS (mos) Toxicity G3 G4 (%) Vinorelbine Neut 82.9 Docetaxel Neut 69.3 Kudoh et al JCO 2006

21 Journal of the National Cancer Institute, Vol.95, N.5, March 5, 2003 pp

22 The MILES trial Vinorelbine 30 mg/m 2 d1,8 q21 Random Gemcitabine 1200 mg/m 2 d1,8 q21 Vin 25 mg/m 2 + Gem 1000 mg/m 2 d1,8 q21 Journal of the National Cancer Institute, Vol.95, N.5, 2003 pp

23 MILES Overall survival Journal of the National Cancer Institute, Vol.95, N.5, 2003 pp

24 Terapia medica del NSCLC in stadio avanzato nel paziente anziano Scenario: il tumore del polmone nel paziente anziano Quale ruolo per la chemioterapia senza platino? Quale ruolo per la chemioterapia con platino? Quale ruolo per i farmaci a bersaglio molecolare?

25 Main retrospective analyses of elderly from phase III randomized trials with platinum based regimens Author Treatment Age No.pts Langer, 2003 Hensing, 2003 Belani, 2005 Ramalingam, 2008 Blanchard, 2011 CDDP+PAC CDDP+TXT CDDP+GEM CBDCA+PAC CBDCA+PAC CDDP+TXT CDDP+VNR CBDCA+TXT CBDCA+PACw CBDCA+PAC CDDP+VNR or CBDCA+PAC > 70 < 70 > 70 < 70 > 65 < 65 > 65 < 65 > 65 < 65 > 70 < 70 > 70 < 70 > 70 < ORR (%) NR NR NR NR NR NR OS (months) * 39 31* 46* Toxicity No differences No differences Elderly experienced slight more toxicity than younger patients A trend toward higher incidence of fatigue, hyperglycemia, and dehydration for elderly over younger pts in both arms Higher grade 3 5 toxicity in elderly pts

26 risk of selection bias? SWOG trials (=>65) US population (=>65) ECOG 5592 (=>70) Hutchins, N Engl J Med 1999; 341: Langer, J Natl Cancer Inst 2002; 94:173-81

27 Cisplatin- and carboplatin-based chemotherapy with special doses or schedule in advanced NSCLC elderly patients Author Drugs N. Pts Feliu, 08 Gridelli, 08 CDDP+TXT* CDDP+VNR# vs CDDP+GEM % OR MS (mos) Feliu, 03 CDDP+GEM* Maestu, 03 CARBO+GEM** Berardi, 03 CDDP+GEM*** Mattioli, 02 CDDP+VNR*** Ohe, 04 CDDP+TXT*** Phase II randomized trial; *CDDP 50 mg/m 2 Q21; ** Carbo AUC 4; ***CDDP 25 mg/m 2 weekly; #CDDP 40 mg/m 2 Q21; CDDP 60 mg/m 2 Q21

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29 MILES 2 phase II randomized trial: Cisplatin + Vinorelbine vs. Cisplatin + Gemcitabine 121 pts > 70 yrs R Cisplatin 40 mg/m², d 1 + Vinorelbine 25 mg/m², d 1 8, Q3W Cisplatin 60 mg/m², d 1 + Gemcitabine 1000 mg/m², d 1 8, Q3W Primary endpoint: Unacceptable toxicity Secondary endpoint: OS, PFS, ORR Regimen No.pts ORR (%) PFS (wks) OS (wks) Toxicity G3 G4 (%) Cisplatin + Vinorelbine Cisplatin + Gemcitabine Gridelli et al J Clin Oncol 2007

30 MILES 02: Summary Results CDDP 40 mg/m 2 + VIN CDDP 60 mg/m 2 + GEM N. Pts # (%) unaccept. Toxicity cyc 1-3 Response rate (95% CI) Median PFS (95% CI) MedianOAS (95% CI) 11/61 (18.1%) 10/60 (16.7%) 36.1% (24.2%-49.4%) 49.4%) 21.1 weeks ( ) 33.1 weeks ( ) 43.3% (30.6%-56.8%) 25.3 weeks ( ) 43.6 weeks ( ) 56.3)

31 JCOG 0803/WJOG4307L phase III randomized trial: Cisplatin + Docetaxel vs. Docetaxel 272 pts > 70 yrs R Cisplatin 25 mg/m² + Docetaxel 20 mg/m², d , Q4W Docetaxel 60 mg/m², d 1, Q3W Primary endpoint: OS Secondary endpoint: PFS, ORR, QoL, toxicity Regimen No.pts ORR (%) PFS (mos) OS (mos) Toxicity (%) Cisplatin + Docetaxel HypoNa 15, Anorexia 11, Infec 8, TD 2.2 Docetaxel Neut 89, Feb Neut 15 Abe et al ASCO 2011

32 JCOG 0803/WJOG 4307L stopped at first planned interim analysis TXT CDDP +TXT N. Pts # Toxic deaths 0 3 Median OS HR (95% CI) Probability CDDP+TXT superior to TXT at final analysis 17.3 mos 1.55 [ ] 13.3 mos 0.966%

33 IFCT Trial: Study scheme NSCLC Stage III-IV Age years PS 0-2 n = 451 R A N D O M Vinorelbine or Gemcitabine* Carboplatin + Paclitaxel^ Erlotinib** 150 mg/d ^CBDCAAUC 6 d1;paclitaxel 90 mg/m 2 d1,8,15/q28 Quoix et al, Lancet 2011 *Choice of the center at the beginning of the study ** In case of PD or excessive toxicity

34 Response rate at 6 weeks (ITT) Single Agent Arm A (n = 211) Doublet Arm B (n = 210) PR 23 (10.9%) 61 (29.05%) <10-5 ST 96 (45.5%) 81 (38.57%) 0.18 DCR (PR + ST) 119 (56.4%) 142 (67.62%) 0.02 PD 46 (21.8%) 15 (7.14%) <10-4 Not reported 15 (7.11%) 20 (9.53%) 0.47 Withdrawal before 1st evaluation* 31 (14.7%) 33 (15.7%) 0.88 p

35 Overall survival (ITT) s u r v i v a l p r o b a b i l i t y Single MST = 10.3 months (95% CI year survival 45.1% (95% CI ) Doublet Single agent MST = 6.2 months (95% CI ) 1-year survival 26.9% (95% CI ) p= Doublet Months Single Doublet

36 Hematological toxicity (418* evaluable pts) Grade 3-4 Arm A Single agent Gem VNR All n=149 n=61 n=210 Neutropenia 7 (4.7%) 23 (37.7%) Febrile neutropenia 0 (0%) Anemia 3 (2.01%) Thrombocytopenia 2 (1.34%) 6 (9.84%) 6 (9.84%) 0 (0%) 30 (14.3%) 6 (2.9%) 9 (4.3%) 2 (1%) Arm B Doublet n= (54.3%) 20 (9.6%) 16 (7.7%) 13 (6.3%) p < *3 patients did not receive any dose of CT

37 Deaths Arm A single agent (n=168) Arm B doublet (n=143) p Toxic deaths 3 (1.83%) 9 (6.62%) Cancer 149 (90.90%) 112 (82.40%) Intercurrent disease 8 (4.88%) 14 (10.30%) Unknown 4 (2.44%) 1 (0.74%) Missing 4 7

38 R N=1725 Phase III PC vs GC Trial: Study Design 1 st line treatment for advanced NSCLC Pemetrexed 500 mg/m 2 + Cisplatin 75 mg/m 2 Q 3 weeks x 6 cycles Gemcitabine 1250 mg/m 2 d 1, 8 + Cisplatin 75 mg/m 2 Primary endpoint: Overall survival (non-inferiority) Secondary endpoints: RR, Response duration, PFS, TTP, TTF, Tox Scagliotti et al. J Clin Oncol PARAMOUNT: Study Design Induction Therapy (4 cycles) Patients enrolled if: Nonsquamous NSCLC No prior systemic treatment for lung cancer ECOG PS 0/1 500 mg/m 2 Pemetrexed + 75 mg/m 2 Cisplatin, d1, q21d Study Treatment Period 21 to 42 Days CR, PR, SD PD Progression Maintenance Therapy (Until PD) 500 mg/m 2 Pemetrexed + BSC, d1, q21d 2:1 Randomization Placebo + BSC, d1, q21d Stratified for: PS (0 vs 1) Disease stage (IIIB vs IV) prior to induction Response to induction (CR/PR vs SD) Folic acid and vitamin B12 administered to both arms Primary objective: progression-free survival (PFS) Secondary Objectives: OS, RR, QOL, Resource utilization & adverse events 38

39 Domanda interattiva n. 2 In un paziente con NSCLC avanzato senza comorbidità severe, buon PS, normale funzionalità d organo e con età compresa tra 70 e 75 anni (anziano fit ), utilizzi: MonoCT Doppietta Carbo based Doppietta Cis based a dosi standard Doppietta Cis based con Cis a dosi ridotte

40 Domanda interattiva n. 3 In un paziente con NSCLC avanzato con comorbidità moderate (ipertensione e/o BPCO e/o diabete per es.), buon PS, normale funzionalità d organo ma con età > 75 anni, utilizzi: MonoCT Doppietta Carbo based Doppietta Cis based a dosi standard Doppietta Cis based con Cis a dosi ridotte

41 Terapia medica del NSCLC in stadio avanzato nel paziente anziano Scenario: il tumore del polmone nel paziente anziano Quale ruolo per la chemioterapia senza platino? Quale ruolo per la chemioterapia con platino? Quale ruolo per i farmaci a bersaglio molecolare?

42 Retrospective analyses of Bevacizumab based therapy in non squamous NSCLC elderly patients Author Ag e Treatment No.pts OR R (%) PFS (mos) OS (mos) Toxicity Ramalingam, 2008 > 70 CBDCA+PAC+BEV 15 mg/kg vs CBDCA+PAC TD 6.8% and 1.8% in BEV and placebo arms. Higher toxicity with BEV in elderly Leighl, 2010 > 65 CDDP+GEM+BEV 7.5 mg/kg or CDDP+GEM+BEV 15 mg/kg vs CDDP+GEM HR 0.71 HR 0.84 HR 0.84 HR 0.88 Only grade > 3 PLT more frequent in BEV arms Laskin, 2012 < 65 > 65 BEV+CT 1, TTP No differences

43 Erlotinib as first line treatment for elderly (> 70 yrs) patients with advanced NSCLC Therapy No.pts ORR (%) TTP (mos) OS (mos) Toxicity G3 G4 (%) Erlotinib Jackman, et al J Clin Oncol 2007

44 INVITE phase II randomized trial: Gefitinib vs. Vinorelbine 196 pts > 70 yrs R Vinorelbine 30 mg/m², d 1 8, Q3W Gefitinib 250 mg/d Primary endpoint: PFS Secondary endpoint: ORR, OS, QoL, toxicity Regimen No.pts ORR (%) PFS (mos) OS (mos) Toxicity G3 G4 (%) Vinorelbine Gefitinib Crinò L et al J Clin Oncol 2008

45 1-line Gefitinib in advanced NSCLC EGFR M+ elderly patients : phase II NEJ 003 trial Median age 80 (75-87) OR 74 % on 31 pts DCR 90% PFS 13.8 mos Minegishi Y et al, ASCO 2010 Well tolerated Favourable comparison with phase III data in general patient population

46 Terapia medica del NSCLC in stadio avanzato nel paziente anziano Studi ongoing Conclusioni

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49 Domanda interattiva n. 4 Avendo a disposizione, per i pazienti anziani con NSCLC avanzato, uno studio randomizzato di confronto tra monoct e doppietta contenente platino: Non parteciperei, perché convinto dell efficacia del platino Non parteciperei, perché somministro sempre la monoct Parteciperei e randomizzerei la maggior parte dei pazienti eleggibili Parteciperei e randomizzerei solo una minoranza di pazienti potenzialmente eleggibili

50 Conclusioni I pazienti anziani con NSCLC avanzato rappresentano una popolazione specifica, per la quale sono necessari studi clinici dedicati. La mono-chemioterapia con agente di terza generazione rimane un opzione ragionevole. La terapia con platino (cis- a dosi ridotte, carbo-) può essere considerata un opzione ragionevole in pazienti selezionati per PS e patologie concomitanti Gefitinib ed erlotinib non richiedono particolari cautele nel paziente anziano L utilizzo di CT con bevacizumab richiede particolare cautela, a causa delle comorbidità del paziente anziano con NSCLC