ANTIBIOTICOTERAPIA. Dr. Alessandro Bernardini TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE

Transcript

1 HOME ANTIBIOTICOTERAPIA Dr. Alessandro Bernardini 1 1

2 PRIMA DI TUTTO: SI TRATTA DI INFEZIONE? Prima di iniziare la terapia, è importante prima stabilire con chiarezza la presenza di un processo infettivo, perché diversi stati di malattia (ad esempio, tumori maligni, malattie autoimmuni) e farmaci sono in grado di simulare l'infezione. CONTA LEUCOCITARIA: un aumentato numero di globuli bianchi ( / mm3), con presenza di neutrofili immaturi suggerisce che il midollo osseo stia rispondendo ad un insulto infettivo. FEBBRE: la febbre è una manifestazione comune di infezione, con temperature generalmente per via orale > 38 C. E GRAVE? As es. una sepsi è un'infezione sistemica associata alla presenza di microrganismi patogeni o loro tossine nel sangue ed è associata ad una prognosi grave. La sepsi si instaura prevalentemente in pazienti critici, immunocompromessi e anziani CLASSIFICAZIONE GRAM: Gram-positivi o Gram-negativi, a seconda se la parete cellulare ca mantiene la colorazione di Gram utilizzata per la microscopia, FORMA: bacillo (asta), cocchi (sferici) o spirilli (a spirale). AEROBIOSI/ANAEROBIOSI : Organismi aerobici crescono solo in presenza di ossigeno e specie anaerobiche richiedono l'assenza di ossigeno per la crescita. Organismi facoltativi sono in grado di crescere con o senza ossigeno. MEMBRANA ESTERNA: In generale, è più difficile per gli antici penetrare nella parete cellulare dei Gram-negativi che di quelli Gram-positivi forse perchè i gram-negativi hanno una membrana esterna. 2

3 I Gram-Negativi sono presenti nell ambiente in presenza di umidità; i Gram-positivi sono prevalentemente di origine umana e nell ambiente si limitano a sopravvivere. Il prelievo per coltura e antibiogramma va effettuato antimicrobica QUANDO EFFETTUARE IL PRELIEVO PER LA COLTURA E L ANTIBIOGRAMMA Il campionamento prima di iniziare il trattamento empirico è il minimo requisito, perché la presenza di antici nel campione, o l'effetto del trattamento sul microrganismo, possono inibire in modo sufficiente la coltura da testare tanto da dare risultati negativi o non conclusivi Pathology and Therapeutics for Pharmacists - A basis for clinical pharmacy practice - T h i r d e d i t i o n - Russell J Greene - Norman D Harris 3

4 TEST RAPIDI Colorazione di Gram La colorazione di Gram utilizza la soluzione al cristalvioletto e iodio, che si traduce in colorazione dei gram positivi e gram-negativi (alcuni organismi possono variare). La forma dell'organismo (cocchi, bacilli) risulta evidente con l'uso della colorazione di Gram. Il test siero cida (SBT) Batteri Test colturali e la suscettibilità forniscono l'identificazione finale del patogeno, come pure informazioni riguardanti l'efficacia dei vari antimicrobici. Sebbene questi test forniscano maggiori informazioni rispetto alla colorazione di Gram, essi in genere richiedono da 18 a 24 ore per essere completati. 4

5 L antibiogramma è un test che permette la valutazione del profilo di sensibilità ca in vitro a vari antibiotici; si esegue esponendo concentrazioni standard del microrganismo in esame a una serie di ben definite concentrazioni di farmaci. 9 MIC La minima concentrazione inibente (MIC), intesa come la più bassa concentrazione del farmaco in grado di inibire la crescita in vitro del microrganismo saggiato. I diametri degli aloni di inibizione o le MIC vengono poi rapportati a valori soglia (breakpoint) fissati da alcune Istituzioni scientifiche per le diverse combinazioni microrganismo-antibiotico. Attraverso il confronto con i breakpoint, i risultati ottenuti possono essere tradotti nelle cosiddette categorie di interpretazione: S (sensibile) I (intermedio) R (resistente) 5

6 La resistenza agli antibiotici può esser considerata come la capacità dei microrganismi di alcune specie di sopravvivere, o anche moltiplicarsi, in presenza di concentrazioni di antimicrobici di regola sufficienti per inibire o uccidere microrganismi della stessa specie. La resistenza dei può essere naturale o acquisita. La resistenza acquisita può essere extracromosomica, come per trasferimento di plasmidi tra germi differenti, o cromosomica per mutazioni spontanee. Impiego Cefalosopr.3 generaz Anello betalattamico: presente in penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami Extended spectrum betalattamases (ESBL) 6

7 Un organismo può proteggersi da un antimicrobico in diversi modi: principalmente tramite la degradazione enzimatica dell antimicrobico. Le beta-lattamasi extracellulari tendono a essere prodotte da Gram-positivi, mentre quelle intracellulari si possono trovare nello spazio periplasmatico dei Gramnegativi. Impiego Cefalosopr.3 generaz Cefalosp.3 generaz Anello betalattamico: presente in penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami Extended spectrum betalattamases (ESBL) Cefalosporine di 3 generazione e clavulanato selezionano germi che producono beta-lattamasi ad ampio spettro: in tal caso si deve ricorrere ai carbapenemi Impiego Cefalosopr.3 generaz Anello betalattamico: presente in penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami Extended spectrum betalattamases (ESBL) 7

8 BETA-LATTAMICI Presentano la caratteristica dell anello beta-lattamico Agiscono come cidi bloccando la sintesi della parete dei durante la loro moltiplicazione. Comprendono i segg. gruppi: PENICILLINE (tra cui anche AMINOPENICILLINE, CARBOSSIPENICILLINE e UREIDOPENICILLINE) CEFALOSPORINE CARBAPENEMI MONOBATTAMI 15 Acido clavulanico (presente nell Augmentin/Clavulin), sulbactam (presente nell Unasyn), tazobactam (presente nel Tazocin) si legano alle beta-lattamasi - ma non a tutte - inattivandole. Impiego Cefalosopr.3 generaz Anello betalattamico: presente in penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami Extended spectrum betalattamases (ESBL) 8

9 TERAPIA EMPIRICA I patogeni sospetti dipendono dal presunto sito di infezione, da fattori relativi all ospite e all ambiente, se comunitario od ospedaliero dai germi presenti in quel particolare ospedale. Impiego Cefalosopr.3 generaz Possono essere ostatici o cidi: la differenza può essere dovuta solo alla concentrazione dell antibiotico, come per l eritromicina. Le difese immunitarie completano l opera in caso di un ostatico. Una penicillina è necessario che sia cida in caso di endocardite ca per porre fine a una situazione di pericolo. La tossicità può essere selettiva tra le cellule che e quelle umane dell ospite come nel caso dei betalattamici. Batteriostatici Battericidi 9

10 Meccanismo d azione degli antibiotici BATTERIOSTATICI: Macrolidi, Tetracicline, Sulfamidici BATTERICIDI: Amfotericina B, Aminoglicosidi, Betalattamici*, Chinoloni, Macrolidi, Polimixine, Teicoplanina*, Tetracicline * Inibizione della sintesi della parete cellulare Fonte Bibliogr: Dialogo sui farmaci, pag

11 ANTIMICROBICI :SPETTRO A SPETTRO RISTRETTO: antici prevalentemente efficaci contro un ambito limitato di Gram-positivi o (meno frequentemente) di Gram-negativi AD AMPIO SPETTRO: APPLIED THERAPEUTICS gli antibiotici The Clinical efficaci use of drugs contro - Pathology diversi and Therapeutics tipi for di Pharmacists organismi CEFALOSPORINE Passando dalla prima alla terza generazione si assiste ad una relativa perdita di attività sulle specie gram positive e ad un incremento del potere biologico sulle specie gram negative. (W) Az. cida in funzione del tempo (sono tuttavia associabili con aminoglicosidi, anch essi cidi) Mancata inattivaz. da betalattamasi ad eccezione di betalattamasi da stafilococchi meticillino-resistenti Legame proteico massimo con ceftriaxone Ceftriaxone penetra anche nel SNC, inoltre è eliminato anche per via biliare Per via orale: ci sono alcune cefalosporine, tuttavia ma non sono utili contro infezioni gravi Nefrotossicità Furlanut 22 Indice 11

12 FLUOROCHINOLONI: Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin) e Levofloxacina (Tavanic) Via: sia orale (in part. levofloxacina) che ev Non vanno usati sui bambini e sulle donne gravide; l impiego della ciprofloxacina nei bambini deve essere eccezionale, ove ritenuta indispensabile, per il timore di fenomeni tossici riferibili a modificazioni delle cartilagini in accrescimento. Si sono create già molte resistenze visto l ampio impiego The Medical Letter; Furlanut, GOODMAN, 10a ed; 23 ATT. BATTERICIDA TEMPO O CONCENTRAZIONE DIPENDENTE Attività concentrazione dipendente: maggiore attività con concentrazioni superiori dell antibiotico: Aminoglicosidi e Fluorochinoloni Attività tempo dipendente: non serve aumentare la concentrazione, l uccisione dipende dal mantenere la concentrazione di antibiotico sopra la concentraz. cida minima (MBC): Betalattamici e Glicopeptidi Page, Farmacologia integrata 24 12

13 Batteriostatici Battericidi Tempo dipendenti Concentrazione dipendenti BETALATTAMICI CEFALOSPORINE CARBAPENEMI MONOBATTAMI FLUOROCHINOLONI EFFETTI COLLATERALI FARMACOCINETICA DOSAGGIO POSOLOGIA SITO D INFEZIONE DURATA TERAPIA BARRIERE ANATOMICHE POSOLOGIA COSTI VIE DI ELIMINAZIONE VIA DI SOMMINISTRAZIONE LEGAME PROTEICO PROTESI ASCESSI 25 ALLESTIMENTO FARMACOCINETICA E DOSAGGIO: RAGGIUNGERE IL SITO DI INFEZIONE Anche se l'agente patogeno è sensibile ad un farmaco antimicrobico, il farmaco deve raggiungere il sito di infezione al fine di essere efficace. L'infezione non complicata del tratto urinario richiede basse dosi antimicrobiche a causa delle alte concentrazioni urinarie di farmaco che vengono raggiunte. Al contrario, una infezione più grave sistemica, come la pielonefrite, richiede un incremento dei dosaggi antimicrobici per raggiungere livelli terapeutici del farmaco nel tessuto e nel siero. 26 APPLIED THERAPEUTICS The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B. Joseph Guglielmo - Approaching the Problem 13

14 IL DOSAGGIO ANTIMICROBICO Il peso del paziente è importante, in particolare per gli agenti con un basso indice terapeutico (ad esempio aminoglicosidi, imipenem, flucitosina); questi farmaci devono essere dosati in mg / kg / giorno. 27 APPLIED THERAPEUTICS The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B. Joseph Guglielmo - Approaching the Problem Barriere anatomiche e fisiologiche devono essere considerate anche le barriere anatomiche e fisiologiche nella valutazione di un regime di dosaggio: per esempio, la penetrazione nel sistema nervoso centrale necessita di alte dosi per garantire un'adeguata concentrazione antimicrobica al sito dell'infezione; l'umor vitreo e il ghiandola prostatica sono altri siti in cui le concentrazioni di antimicrobici terapeutiche sono più difficili da raggiungere. 28 APPLIED THERAPEUTICS The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B. Joseph Guglielmo - Approaching the Problem 14

15 Via di Eliminazione La funzione renale può essere stimata tramite raccolta delle urine di 24 ore o con le equazioni come la formula dell equazione di Cockcroft e Gault: Clearance della creatinina = ([140 - età] * [peso in kg]) / (72 * SrCr) Diversi anti-infettivi sono eliminati per via renale. La maggior parte dei β-lattamici sono eliminati per via renale. Ceftriaxone, cefoperazone, e la maggior parte penicilline antistafilococciche (ad esempio, nafcillina, oxacillina, dicloxacillina) vengono eliminati sia per via renale che non-renale. Aminoglicosidi, vancomicina, aciclovir e ganciclovir sono eliminati ampiamente dal rene. Un aggiustamento del dosaggio è raccomandato per questi farmaci nei pazienti con insufficienza renale. Nessun test di funzionalità standard epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina) è stato dimostrato correlare bene con la clearance epatica del farmaco APPLIED THERAPEUTICS The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B. Joseph Guglielmo - Approaching the Problem 29 Effetti collaterali IPERSENSIBILITA : Penicillina (0,7-4% dei cicli di terapia) e altri betalattamici, anche senza precedente esposizione alle penicilline, a causa di cibi di origine animale o funghi produttori di penicillina. COLITE PSEUDOMEMBRANOSA: lincomicina, clindamicina, cefalosporine, penicilline betalattamasi resistenti, ecc. PERDITA DELL UDITO: aminoglicosidi nel 2-4% dei pazienti; in pazienti con endocardite da Pseudomonas NEFROTOSSICITA : aminoglicosidi + altri fattori CRISI EPILETTICHE: le può dare l Imipenem ma non il Meropenem INTOLLERANZA GASTRICA: Eritromicina orale ecc

16 POSOLOGIA Le somministrazioni a dosaggio pieno devono essere effettuate a intervalli regolari secondo la posologia, per os a distanza dai pasti (solitamente) (*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione 31 DURATA DELLA TERAPIA Il ciclo solitamente raccomandato per la maggior parte degli antimicrobici è di 5-10 giorni Nella terapia ragionata (empirica senza possibilità riscontro microbiologico) la terapia va continuata fino alla guarigione con la scomparsa della sintomatologia soggettiva ed obiettiva su cui si era basata la diagnosi. (*) Nella terapia mirata la terapia va continuata fino alla negativizzazione del reperto colturale (*) (*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione (*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione 32 16

17 Legame proteico di antimicrobici La quota di antibiotico libero (cioè non legato) è meglio correlata con l attività antimicrobica piuttosto che i livelli totali del farmaco, la guarigione clinica sembra essere più probabile se le concentrazioni di antibiotico non legato superano le MIC del microrganismo infettante. 33 APPLIED THERAPEUTICS The Clinical use of drugs - Chapter 56 Principles of Infectious Diseases- B. Joseph Guglielmo - Approaching the Problem FATTORI CHE INCIDONO SULLA SPESA SONO: il costo di acquisizione tradizionale Il costo infermieristico l'utilizzo di set IV, sacche infusionali e dispositivi di controllo dell'infusione il monitoraggio dei livelli sierici per gli aminoglicosidi L ospedalizzazione prolungata per terapia inefficace o tossica ecc Batteriostatici Battericidi Tempo dipendenti Concentrazione dipendenti BETALATTAMICI CEFALOSPORINE CARBAPENEMI MONOBATTAMI FLUOROCHINOLONI EFFETTI COLLATERALI FARMACOCINETICA DOSAGGIO POSOLOGIA SITO D INFEZIONE DURATA TERAPIA BARRIERE ANATOMICHE POSOLOGIA COSTI VIE DI ELIMINAZIONE VIA DI SOMMINISTRAZIONE LEGAME PROTEICO PROTESI ASCESSI 34 ALLESTIMENTO 17

18 L'infezione di materiale protesico (ad esempio, con cateteri IV, nella sostituzione protesica dell'anca, con valvole cardiache meccaniche e innesti vascolari) è difficile da estirpare senza rimuovere la protesi. Nella maggior parte dei casi, l'intervento chirurgico è necessario. Analogamente alla rimozione di protesi, prima grandi di iniziare ascessi la terapia non drenati sono difficili, se non impossibili, da trattare con la terapia antibiotica. Queste infezioni in genere richiedono il drenaggio chirurgico per la buona riuscita. Batteriostatici Battericidi Tempo dipendenti Concentrazione dipendenti BETALATTAMICI CEFALOSPORINE CARBAPENEMI MONOBATTAMI FLUOROCHINOLONI EFFETTI COLLATERALI FARMACOCINETICA DOSAGGIO POSOLOGIA SITO D INFEZIONE DURATA TERAPIA BARRIERE ANATOMICHE POSOLOGIA COSTI VIE DI ELIMINAZIONE VIA DI SOMMINISTRAZIONE LEGAME PROTEICO PROTESI ASCESSI 35 ALLESTIMENTO PROTESI LA PROTESI VIENE PERCEPITA DAI FAGOCITI COME CORPO ESTRANEO I FAGOCITI SONO MENO EFFICACI (e possono contenere da loro protetti) I BATTERI ADESI ALLE PROTESI SONO RESISTENTI all azione dei farmaci cidi DI SOLITO IN CASO DI INFEZIONE OCCORRE LA RIMOZIONE DELLA PROTESI GOODMAN 10a ediz. 18

19 VIA DI SOMMINISTRAZIONE Nei pazienti che appaiono "settici", il flusso di sangue è spesso deviato lontano dal mesentere e dalle estremità, con conseguente biodisponibilità inaffidabili dal tratto GI o dei muscoli. Pertanto, i pazienti emodinamicamente instabili dovrebbero ricevere antimicrobici per via IV per assicurare i livelli terapeutici antimicrobici. Batteriostatici Battericidi Tempo dipendenti Concentrazione dipendenti BETALATTAMICI CEFALOSPORINE FARMACOCINETICA CARBAPENEMI SITO D INFEZIONE MONOBATTAMI BARRIERE ANATOMICHE FLUOROCHINOLONI VIE DI ELIMINAZIONE LEGAME PROTEICO In anatomia, il mesentere (o mesenterio) è una parte del peritoneo che connette l'intestino mesenteriale (digiuno ed ileo), con la parete addominale posteriore EFFETTI COLLATERALI DOSAGGIO POSOLOGIA DURATA TERAPIA POSOLOGIA COSTI VIA DI SOMMINISTRAZIONE PROTESI ASCESSI 37 ALLESTIMENTO Batteriostatici Battericidi Tempo dipendenti Concentrazione dipendenti BETALATTAMICI CEFALOSPORINE CARBAPENEMI MONOBATTAMI FLUOROCHINOLONI EFFETTI COLLATERALI FARMACOCINETICA DOSAGGIO POSOLOGIA SITO D INFEZIONE DURATA TERAPIA BARRIERE ANATOMICHE POSOLOGIA COSTI VIE DI ELIMINAZIONE VIA DI SOMMINISTRAZIONE LEGAME PROTEICO PROTESI ASCESSI 38 ALLESTIMENTO 19

20 Allestimento e infusione La dissoluzione dell antibiotico va fatta al momento dell uso e l infusione deve avvenire in genere rapidamente (vedere però indicazioni specifiche del farmaco) per evitare problemi di instabilità dei farmaci in soluzione (ad eccezione che nelle endocarditi, impiegando farmaci stabili). La diluizione degli antibiotici va fatta in soluzione tamponata (soluzione contenente sostanze che impediscono le variazioni di ph): il glucosio contiene acido gulonico a ph acido, in genere incompatibile con gli antibiotici. Amoxicillina Potassio clavulanato (Augmentin) Augmentin iniezione ev. le soluzioni devono essere somministrate entro 15 minuti dalla ricostituzione Le soluzioni per infusione ev devono essere somministrate completamente al paziente entro 60 minuti dalla ricostituzione. Augmentin 2000 mg/200 mg dovrebbe essere somministrato con infusione endovenosa tra i 30 e 40 minuti (attuale RCP o scheda tecnica). 20

21 Vancomicina (Vancocina) Essa dove essere diluita e infusa LENTAMENTE ev nell arco di ALMENO 60 minuti per evitare reazioni avverse (reazioni eritematose, rossore, tachicardia e ipotensione) Indice 21