49 CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETA ITALIANA DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA. Osteoporosi grave e paziente geriatrico: nuove linee di trattamento

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1 49 CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETA ITALIANA DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA Firenze 3-7 novembre 2004 Osteoporosi grave e paziente geriatrico: nuove linee di trattamento Emilio D Erasmo DI ROMA

2 Definizione di Osteoporosi L osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da compromessa resistenza ossea che predispone l individuo ad un aumentato rischio di frattura. La resistenza ossea riflette principalmente l integrazione di densità ossea e qualità ossea. Osso normale Osteoporosi DI ROMA NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001

3 Diagnosi di osteoporosi (WHO-1994) La massa ossea viene espressa come BMD in g/cm 2 (Bone Mineral Density) misurata con metodica DXA La riduzione di BMD viene definita come valore rispetto ad una popolazione adulta sana espresso in termini di Standard Deviation (SD) # Diagnosi Normale Osteopenia Osteoporosi Osteoporosi severa T-score (SD) > -1 da -1 a -2,5 < -2,5 < -2,5 con 1 o più fratture #Tali criteri si riferiscono ad una popolazione di razza caucasica femminile ma possono essere applicati anche agli uomini (Pande I & Francis MR. Bailliere s Best Pract Res Clin Rheumatol. 2001) DI ROMA

4 Percentuale di Donne con T-score < -2.5 DS per decade di vita e sito scheletrico % della Popolazione Colonna Lombare Femore Radio 1/3 distale Uno dei 3 siti >80 Totale Gruppi di eta' DI ROMA

5 Rischio Relativo delle Principali Fratture Osteoporotiche RR/-1 Tscore Sito di Misurazione della BMD Radio Prossimale Radio Distale Anca Colonna Lombare Calcagno Tutte Avambraccio Anca Colonna Tutte Sede di Frattura DI ROMA Marshall D. et al. BMJ 1996; 312:1254-9

6 Distribuzione della prevalenza di fratture per livelli di massa ossea Prevalenza fratture osteoporotiche % % < -1 DI ROMA 25% Tra -1 e % > -2.5 BMD T-score

7 Rischio di frattura di femore: interazione fra densità ossea e fattori di rischio RR Uso di anticonvulsivanti 2,8 Difficoltà ad alzarsi dalla sedia 2,1 Storia materna di Fratture 2,0 Storia di ipertiroidismo 1,8 Deficit nella cura di sé stessi 1,7 Scarsa attività fisica 1,7 Uso di benzodiazepine 1,6 Ridotta acuità visiva 1,5 Età 1,5 Consumo eccessivo di caffè 1,3 Incidenza di fratture femorali (per donne / anni) ,6 4,0 27,3 5,6 14,7 1,1 1,1 1,9 9,4 0-2 Inferiore Medio Superiore Terzili di densità ossea del calcagno >5 3-4 Numero dei Fattori di rischio DI ROMA Cummings SR et al, N Engl J Med, 1995

8 RESISTENZA OSSEA E RISCHIO DI FRATTURA DI ROMA Gluer CC. Bailliere s Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2000

9 Age-specific incidence rates for hip, vertebral and distal forearm fractures in men and women Incidence/ person-y Age group (y) DI ROMA from: Cooper C, Melton LJ, 1992

10 La probabilità che una donna di razza caucasica dopo i 50 anni vada incontro, nel corso della sua vita, ad una frattura osteoporotica (lifetime-risk) è di circa il 40% DI ROMA Melton et al. 1992

11 Life expectancy in years for fracture and general population For men, year age group was not subdivided into 5-year ages because of smaller number of fractures, especially hip fractures DI ROMA from: Center JR et al. Lancet 1999

12 Rischio Relativo di fratture Vertebrali Incidenti Presenza vs. Assenza di Fratture Prevalenti 6 Rischio Relativo Black 1999 McClung 1999 Ross 1991 Lindsay 2000 DI ROMA

13 Il numero delle fratture vertebrali prevalenti predice l incidenza di nuove fratture vertebrali Tutte le nuove FV FV moderate/severe 25 % di donne con nuove fratture vertebrali Numero di Fratture Prevalenti DI ROMA Gallagher et al. Calcif Tissue Int. 2003

14 La severità delle fratture vertebrali prevalenti predice l incidenza di nuove fratture vertebrali 30 Tutte le nuove FV RR = 3.55 (P<0.01) FV moderate/severe % di donne con nuove fratture vertebrali RR = 6.75 (P<0.01) 0 Nessuna FV o FV lieve FV moderata FV severa Nessuna FV o FV lieve Grado della frattura vertebrale prevalente FV moderata FV severa DI ROMA Gallagher et al. Calcif Tissue Int. 2003

15 CONSEGUENZE CLINICHE DELLE FRATTURE Principali conseguenze della frattura di femore nell anziano Incremento del 15% della mortalità nei primi 6 mesi dopo l evento fratturativo Il 20-30% dei pazienti non è più autosufficiente Un ulteriore 20% dei pazienti necessita di una prolungata assistenza sanitaria Insorge la paura di nuove cadute Le donne con precedente frattura di femore hanno un rischio raddoppiato di frattura del femore controlaterale La frattura del femore nell'anziano rappresenta, dopo la demenza, la causa principale di ricovero nelle case di cura. DI ROMA

16 Rischio di morte per frattura di femore vs altre patologie nel sesso femminile Una donna di 50 anni presenta un lifetime risk di morire di frattura di femore uguale a quello per cancro alla mammella e superiore a quello per cancro endometriale Frattura di femore: 2.8% Cancro alla mammella: 2.8% Cancro dell endometrio: 0.7% DI ROMA Cummings et al. Arch Intern Med 1989; 149:

17 Rischio relativo di morte dopo fratture cliniche Fracture Intervention Trial (FIT)* Qualunque sito Sintomatica Non-vertebrale Anca Colonna Avambraccio Altre 7 9 *6459 postmenopausal women ages 55-81, years followed for an average of 3.8 years Rischio relativo aggiustato per l età (95% CI) DI ROMA Adapted from Cauley JA et al. Osteoporos Int 11:556-61, 2000

18 Necessità nella pratica clinica di un nuovo trattamento per l osteoporosi Anche se le terapie attualmente disponibili con gli inibitori del riassorbimento osseo riducono il rischio di fratture, molte pazienti rimangono ad alto rischio per nuove fratture anche durante il trattamento DI ROMA

19 Nell osteoporosi severa è necessario disporre di nuove opzioni terapeutiche che consentano di: a) ridurre l incidenza di nuove fratture b) ricostituire il patrimonio osseo perduto DI ROMA

20 Azione del PTH sull osso Il paradosso paratiroideo : - Effetto catabolico - Effetto anabolico DI ROMA

21 PTH: Mode of Delivery Determines Bone Activity Intermittent doses via daily injection of bovine or human PTH are anabolic and lead to increased bone apposition whereas continuous exposure to b/hpth leads to increased bone resorption and a net decrease in trabecular bone volume region is responsible for anabolic effect of hpth. DI ROMA Tam et al. Endocrinology 1982

22 Effetto della somministrazione di hpth(1-34) continua vs. intermittente su osteoblasti e osteoclasti in ratti maschi Perimetro dell osso trabecolare % * Osteoblasti Veicolo SC 1 h/die 2 h/die Continuo *p<0.05, p<0.01, p<0.001 vs Veicolo Osteoclasti DI ROMA Adapted from Dobnig and Turner. Endocrinology 1997

23 PTH Una volta/die Continuo apoptosi osteoblasti lining cells ossee cbfa1 (pre-ob) RANKL OPG numero/funzione osteoblasti osteoclasti Formazione ossea Riassorbimento osseo massa/resistenza ossea Ca ++ sierico DI ROMA Dobnig H and Turner RT Endocrinology 1995 Hock J Musculoskel Neuron Interact 2001 Jilka J Clin Invest 1999 Ma YL Endocrinology 2001

24 PTH - Mechanism of Action PTH binds to cell surface G protein-coupled receptor Decreased apoptosis of osteoblasts Stimulates differentiation of bone lining cells and preosteoblasts to osteoblasts Net increase in number and action of bone forming osteoblasts DI ROMA

25 Studio FACT Markers ossei di neoformazione e riassorbimento Media ± ES (variazione % verso il basale) * Teriparatide PINP NTX DI ROMA * * * Mesi * Alendronato * P<0.01 variazione dal basale P<0.001 tra gruppi di trattamento * * * McClung et al. Osteoporos Int *

26 Teriparatide Fracture Prevention Trial (postmenopausal women) DI ROMA

27 Fracture Prevention Trial Disegno dello studio Fase di trattamento in doppio cieco Fase di pratica con l iniezione Calcio e vitamina D TPTD40 (n=552) TPTD20 (n=541) Placebo (n=544) [Interruzione precoce] Mesi DI ROMA

28 Fracture Prevention Trial Criteri di inclusione Le donne incluse nello studio erano: pazienti ambulatoriali in postmenopausa da almeno 5 anni portatrici di fratture vertebrali atraumatiche: > 2 fratture moderate > 2 fratture lievi + BMD T-score della colonna o del femore < frattura moderata + BMD T-score della colonna o del femore < -1.0 DI ROMA Neer et al. N Engl J Med 2001

29 Fracture Prevention Trial Caratteristiche basali (media ± SD) Placebo TPTD20 TPTD40 n=544 n=541 n=552 Età (anni) 69 ± 7 70 ± 7 70 ± 7 Anni in postmenopausa 21 ± 9 21 ± 9 22 ± 8 Pregresse terapie per OP (%) BMD della colonna (mg/cm 2 ) 821 ± ± ± 172 T-score della colonna No. di fratture vertebrali 2.3 ± ± ± 1.8 DI ROMA Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001

30 Effect of rhpth(1-34) on BMD % Change from Baseline to Last Visit ( + SD ) rhpth 20 rhpth 40 Lumbar Spine 9.7 ± 7.4* 13.7 ± 9.7* Femoral Neck 2.8 ± 5.7* 5.1 ± 6.7* Total Hip 2.6 ± 4.9* 3.6 ± 5.4* *p <0.001 vs. Placebo DI ROMA Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

31 Effect of rhpth(1-34) on the Risk of New Vertebral Fractures RR 0.31 ( 95% CI, 0.19 to 0.50 )* Risk Reduction (RR) 0% 25% 50% 75% 100% Placebo (n=448) RR 0.35 ( 95% CI, 0.22 to 0.55 )* rhpth 20 (n=444) *p <0.001 vs. Placebo 65% 69% rhpth 40 (n=434) % of Women No. of women who had > 1 fracture DI ROMA Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

32 Fracture Prevention Trial Effetto di Teriparatide sul rischio di nuove fratture vertebrali multiple 5 4 % di donne con >1 frattura RR = rischio relativo vs. placebo *P vs. placebo RR 77%* RR 86%* 0 Placebo (22 / 448) TPTD20 (5 / 444) TPTD40 (3 / 434) DI ROMA Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001

33 Effect of rhpth(1-34) on the Risk of Nonvertebral Fragility Fractures % of Women RR 0.46 (95% CI, 0.25 to 0.86)** RR 0.47 (95% CI, 0.25 to 0.88)* 53% 54% Placebo rhpth 20 rhpth 40 (n=544) (n=541) (n=552) * p = 0.02 vs. Placebo ** p = 0.01 vs. Placebo No. of women who had > 1 fragility fracture DI ROMA Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:

34 Fracture Prevention Trial Effetto di Teriparatide sul rischio di fratture non-vertebrali da fragilità (tempo alla prima frattura) 8 % di donne *P <0.05 vs. placebo * Placebo TPTD20 TPTD Mesi dalla randomizzazione DI ROMA Percentuale di donne che hanno sviluppato una o più fratture non-vertebrali da fragilità durante lo studio Neer et al. N Engl J Med 2001

35 Fracture Prevention Trial Teriparatide riduce le fratture non-vertebrali da fragilità % di donne RR 53%* RR 54% * Placebo TPTD20 TPTD40 *P< 0.05 vs. placebo RR= rischio relativo vs. placebo 1 0 Tutte Radio/ Polso DI ROMA Piede/ Coste Omero Anca Pelvi Altre Caviglia

36 Fracture Prevention Trial Summary of Once-daily Teriparatide Reduced risk of new vertebral fractures by 65-69% Reduced risk of moderate or severe vertebral fractures by up to 90% Reduced risk of nonvertebral fragility fractures by 53-54% DI ROMA Neer et al. N Engl J Med 2001

37 18 Fracture Prevention Trial Efficacia antifratturativa simile nei diversi gruppi di età % di donne cn 1 fratture vertebrali incidenti 12 6 Placebo TPTD20 TPTD40 P = treatmentby-age interaction P < 0.05 among treatment groups 0 DI ROMA <65 aa aa. >75 aa. Marcus et al. J Bone Miner Res 2003

38 Fracture Prevention Trial Proporzione di donne con fratture vertebrali incidenti sulla base dei terzili del 25 * BMD T-score basale % di donne con fratture vertebrali incidenti Placebo TPTD20 TPTD40 P = treatmentby-baseline T-score *P < 0.05 comparison among treatment groups 0 < -3.3 da -3.3 a -2.1 > -2.1 BMD T-score vertebrale DI ROMA Marcus et al. J Bone Miner Res 2003

39 Fracture Prevention Trial La riduzione delle nuove fratture vertebrali è indipendente dal numero delle fratture verterbali prevalenti Tutte le nuove FV Nuove FV moderate/severe 25 RR 68% % di donne con nuove fratture vertebrali Placebo TPTD20 RR 56% RR 63% Numero di fratture vertebrali prevalenti DI ROMA * ** * ** * P<0.05, **P <0.001 vs. placebo RR = rischio relativo vs. placebo Gallagher et al. Calcif Tissue Int * RR 100% RR 78% RR 92%

40 Fracture Prevention Trial La riduzione delle nuove fratture vertebrali è indipendente dalla severità delle fratture vertebrali prevalenti Tutte le nuove FV Nuove FV moderate/severe 30 RR 80% % di donne con nuove fratture vertebrali RR 68% * RR 50% * RR 95% RR 94% RR 62% Lievi Moderate Severe Lievi Moderate Severe Placebo TPTD20 DI ROMA Grado delle fratture vertebrali prevalenti *P<0.05, P <0.001 vs. placebo RR = rischio relativo vs. placebo Gallagher et al. Calcif Tissue Int. 2003

41 Fracture Prevention Trial Dolore dorso-lombare nuovo o in peggioramento Placebo TPTD20 TPTD40 # di donne (%) 123 (23) 91 (17)* 87 (16)** Perdita di altezza associata alle fratture Placebo TPTD20 TPTD40 Centimetri persi ** 0.31* * P<0.05 vs. placebo **P<0.01 vs. placebo DI ROMA Neer et al. N Engl J Med 2001

42 Fracture Prevention Trial Incrementi del calcio sierico 4-6 ore dopo l iniezione La concentrazione sierica di calcio raggiunge un picco 4-6 ore dopo l iniezione di teriparatide per ritornare ai valori basali entro ore > 1 rilevazione di Ca elevato Calcio elevato ad una successiva valutazione Placebo (n=544) N (%) 8 (2) 1 (0.2) TPTD20 (n=541) N (%) 60 (11)* 16 (3)* TPTD40 (n=552) N (%) 153 (28)* 53 (10)* *P<0.001 vs. Placebo Non è richiesto un monitoraggio routinario del calcio durante la terapia. Se viene effettuato un prelievo ematico alla paziente, il campione deve essere prelevato almeno 16 ore dopo l ultima iniezione di teriparatide. DI ROMA Neer et al. N Engl J Med 2001

43 Fracture Prevention Trial Follow-up Study Median Total Follow-up Period (50 months) Baseline BMD x-ray Fracture Prevention Trial DI ROMA Follow-Up (77% enrolled) Visit 1 (+6 months) Visit 2 (+18 months) Visit 3 (+30 months) BMD BMD BMD Endpoint x-ray (median 20 months) BMD x-ray Lindsay et al. Endo Soc 2002

44 Studio di follow-up del Fracture Prevention Trial Curva di Kaplan-Meier per le fratture non-vertebrali da fragilità 0.16 Probabilità di frattura Placebo TPTD20 TPTD Fracture Prevention Trial Studio di follow-up DI ROMA Mesi dalla randomizzazione * *mostrato fino ad un follow-up mediano di 50 mesi Log rank P-value = 0.009

45 Teriparatide Therapy in Men with Osteoporosis DI ROMA

46 Teriparatide Trial in Men Study Design Prospective, randomized, double-blind, blind, placebo-controlled controlled trial At 37 sites in 11 countries 437 men with: - idiopathic osteoporosis (223) - hypogonadal osteoporosis (214) Spine or hip T-score T < -22 SD DI ROMA Orwoll et al. JBMR 2003

47 Change in Spine BMD in Women and Men Change in spine BMD (g/cm²) Women Men TPTD Months DI ROMA Satterwhite et al. ACR 2001

48 Teriparatide Trial in Men Effects on Hip BMD Mean % change from baseline ± SE Placebo Total hip 1.17 TPTD * TPTD Femoral neck 1.53 Placebo TPTD * TPTD40 *P<0.001, P=0.029, P=0.074, vs. placebo DI ROMA Orwoll et al. JBMR 2003

49 Teriparatide Trial in Men Summary In men with osteoporosis, teriparatide therapy increased spine and femoral neck BMD and total body BMC Effects of teriparatide therapy on BMD in men are similar in magnitude to effects demonstrated in women DI ROMA

50 Teriparatide e indici strutturali Analisi quantitativa-variazioni significative Volume dell osso trabecolare P<0.001 Structure model index P<0.05 Densità di connettività P<0.05 Spessore corticale P<0.05 DI ROMA Eriksen et al. ACR 2002 Jiang et al. JBMR 2003

51 Effetto di Teriparatide 20µg Basale Follow-up Patient 1124 DI ROMA Donna, 65 anni Durata del trattamento: 637 giorni (circa 21 mesi) Jiang et al. ASBMR 2002

52 Terapia con Teriparatide Indicazione EMEA: -Donne affette da osteoporosi Postmenopausale accertata (severa) DI ROMA

53 Terapia con Teriparatide: pazienti eleggibili Pazienti polifratturate (2 o più) Pazienti che continuano a perdere massa ossea o a fratturarsi in corso di terapia con farmaci antiriassorbitivi Pazienti in trattamento con glucocorticoidi* Pazienti di sesso maschile** DI ROMA *non ancora approvato dalle Agenzie Regolatorie **approvato dall FDA

54 In conclusione, possiamo affermare che il teriparatide rappresenta un opzione terapeutica innovativa per il medico e per il paziente con osteoporosi severa DI ROMA

55 DI ROMA

56 Trattamento per OP in dimessi con frattura di femore (n=382) DISTRIBUZIO N E PERCEN TUALE X TRATTAMENTO Ottimale 6,6% Sub- Ottimale 4,2% NO 89,2% DI ROMA A cura del Servizio Farmaceutico Territoriale-Ulss 16 Pd

57 Mean % change from baseline ± SE Teriparatide Trial in Men Effects on Lumbar Spine BMD *P<0.001 vs placebo * * * * Months Placebo TPTD20 TPTD40 * * DI ROMA Orwoll et al. JBMR 2003

58 Teriparatide Trial in Men Baseline Patient Demographics Placebo TPTD20 TPTD40 (N = 147) (N = 151) (N N = 139) Age (years( ± SD) 59 ± ± ± 13 Prior osteoporosis treatment T-score Lumbar spine Femoral Neck Total Hip DI ROMA 12% 15% 18% Spine BMD (g/cm 2 ) 0.85 ± ± ± 0.1 BMI (Kg/m 2 ) 25 ± 4 25 ± 4 25 ± 4 No differences in smoking, alcohol, dietary Ca, previous fractures or type of osteoporosis Orwoll et al. JBMR 2003

59 Prevalence of osteoporosis at the age intervals shown in Sweden using female-derived threshold values from the young population DI ROMA from: Kanis JA et al. Bone. 2000

60 Prevalenza di Osteopenia ed Osteoporosi Popolazione femminile Studio Esopo Tutti prevalenza relativa Normale Osteopenia Osteoporosi % 20% 40% 60% 80% 100% DI ROMA

61 Osteoporosi e rischio di frattura RR di frattura ridotta BMD ipertensione frattura ictus iperct infarto Deviazioni standard di BMD DI ROMA Marshall D et al, BMJ 1996

62 PREVALENCE OF VERTEBRAL DEFORMITY Reference Method Prevalence(%) Group Melton et al. 15 % 26 Women 50 years Eastell et al. Black et al. 3 SD 4 SD 20 % PM women 2992 women O Neill et al. 3 SD women SOF 3 SD years EVOS men CaMos 3 SD 4 SD DI ROMA women 1820 men

63 Teriparatide Trial in Men Study Design and Overview Screening and Run-in Phase Calcium plus vitamin D Double-blind Treatment Phase TPTD40 (n=139) TPTD20 (n=151 [Early Termination] Placebo (n=147) Month 24 DI ROMA

64 Teriparatide Trial in Men Study Design Treatment randomized, placebo-controlled, double- blinded teriparatide 20 µg, 40 µg, or placebo by once-daily subcutaneous self-injection calcium (1000 mg/d) and vitamin D ( IU) supplements Treatment was prematurely discontinued after a median of 11 months of therapy DI ROMA Orwoll et al. JBMR 2003

65 Nuove linee di trattamento: agenti anabolici dell osso Teriparatide (1-34 PTH) DI ROMA

66 Effetto delle fratture vertebrali prevalenti sul rischio delle successive fratture vertebrali Primo anno di studio Incidenza di nuove fratture vertebrali(%) RR=7.3 (4.4, 12.3) RR=5.1 (3.1, 8.4) RR=2.6 (1.4, 4.9) No. di fratture vertebrali prevalenti 2725 donne in postmenopausa randomizzate a placebo DI ROMA Adapted from Lindsay R et al. JAMA 285:320-23, 2001

67 Numero di Fratture Vertebrali Prevalenti e Rischio Relativo di Fratture Vertebrali Incidenti RR vs Assenza di Fratture Prevalenti Numero di Fratture Prevalenti DI ROMA Black D. 1999

68 Rischio di morte per frattura di femore vs altre patologie nel sesso femminile Una donna di 50 anni presenta un lifetime risk di morire di frattura di femore uguale a quello per cancro alla mammella e superiore a quello per cancro endometriale Frattura di femore: 2.8% Cancro alla mammella: 2.8% Cancro dell endometrio: 0.7% DI ROMA Cummings et al. Arch Intern Med 1989; 149:

69 Terapia con Teriparatide: pazienti eleggibili Pazienti affette da osteoporosi postmenopausale severa (BMD T-score - 2,5 DS e presenza di una o più fratture da fragilità) Altre indicazioni potenziali Pazienti che continuano a perdere massa ossea o a fratturarsi in corso di terapia con farmaci antiriassorbitivi Pazienti in terapia con glucocorticoidi* DI ROMA *non ancora approvato dalle Agenzie Regolatorie

70 PTH continuo vs. intermittente: effetti differenti sui geni associati al riassorbimento osseo Risposta correlata alla dose di PTH di OPG e RANKL dopo infusione continua Andamento nel tempo dell effetto di PTH su OPG e RANKL dopo iniezione singola % di valore massimo OPG RANKL Sham PX+PTH (mg/100 gm/6h) % of Maximal Value OPG RANKL Tempo post - PTH (h) [8 mg/100 gm, SC] DI ROMA Ma YL et al. Endo 2001

71 CONSEGUENZE CLINICHE DELLE FRATTURE La sindrome da frattura vertebrale: -Dolore intenso a livello della frattura (da 2 settimane a 3 mesi) -Peggioramento con la stazione eretta -Interessamento radicolare molto raro -Riduzione dell altezza -Cifosi dorsale -Riduzione dei volumi polmonari (ridotta tolleranza allo sforzo) -Protrusione addominale (senso precoce di sazietà, perdita di peso) -Dolore vertebrale cronico (spondiloartrosi secondaria) -Perdita dell autostima, distorsione dell immagine corporea, depressione -Dipendenza dagli analgesici DI ROMA

72 Variazione media dell altezza (mm) La perdita di altezza è correlata al grado della frattura vertebrale * ** Nessuna Lieve Moderata Severa DI ROMA Frattura * P<0.05 vs. lieve e nessuna frattura ** P<0.05 vs. nessuna frattura Genant, ACR 2000

73 Fracture Prevention Trial Eventi avversi Placebo (n=544) N (%) TPTD20 (n=541) N (%) TPTD40 (n=552) N (%) Vertigini 33 (6) 50 (9)* 44 (8) Nausea 41 (8) 51 (9) 98 (18) Cefalea 45 (8) 44 (8) 72 (13) * Crampi alle gambe 6 (1) 17 (3) * 13 (2) Sospensione per EA 32 (6) 35 (7) 59 (11) * P<0.05, P<0.01, P<0.001 vs. Placebo DI ROMA Neer et al. N Engl J Med 2001