Sulfoniluree e cancro

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1 Sulfoniluree e cancro Giorgio Grassi SCDU Endocrinologia, Diabetologia e malattie del metabolismo Az. Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista di Torino Le Molinette

2 Sulfoniluree e Cancro Fisiopatologia Epidemiologia Associazione tra terapia con SU e mortalità per tumore e prevalenza della malattia neoplastica Esiste un legame causale?

3 Ricerca su PUBMED

4 Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database Objective: To investigate the risk of incident myocardial infarction, congestive heart failure, and all cause mortality associated with prescription of oral antidiabetes drugs Design: Retrospective cohort study Setting: UK general practice research database, Participants: people with diabetes BMJ 2009;339:b4731

5 Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database Conclusions Our findings suggest a relatively unfavourable risk profile of sulphonylureas compared with metformin for all outcomes examined. BMJ 2009;339:b4731

6 Fisiopatologia Legame Iperinsulinismo-cancro Danno del DNA e sviluppo di neoplasia

7 Epidemiologia Dati derivanti da Trial Studi Osservazionali Studi caso controllo

8 Pazienti seguiti dalla prima registrazione di terapia Ipoglicemizzante orale seguita poi dal trattamento Per almeno 1 anno e per 5 anni, ossservando la mortalità Increased Cancer-Related Per malattia Mortality neoplastica for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin Diabetes Care 29: , 2006

9 Nei 5 anni di osservazione si sono osservati 40 decessi Nel gruppo Metformina (3.3%), 205 (3.6%) nel gruppo terapia combinata con metformina pari a 245 (3,5%) di decessi In tutta la coorte metformina, mentre si sono osservati 162 (4.9%) nel gruppo sulfonilurea (p = 0.001) Ipotesi conclusiva: nella coorte di persone trattate Dall inizio della studio con ipoglicemizzanti orali e seguiti Per 5 anni, si osserva nei soggetti trattati con sulfoniluree un aumento significativo delle morti correlate a neoplasia Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin Diabetes Care 29: , 2006

10 Gruppi comparabili ma la coorte in terapia con Sulfoniluree Significativamente più anziana con prevalenza di uomini entre la coorte con metformina aveva maggior durata di terapia e più probabilità di ricevere insulina, inoltre l 84% della Coorte metformina era in associazione con sulfonilurea Informazioni mancanti: glicemia basale o HbA1c Peso o BMI, abitudine al fumo anche se è difficile Pensare ad una differenza significativa tra le coorti Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin Diabetes Care 29: , 2006

11 Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 2005;330:1304 5

12 Studio retrospettivo di coorte: 62,809 pazienti con eta > 40 anni Divisi in 4 gruppi in base alla terapia The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia (2009) 52: DOI /s

13 Si conferma per il rischio di tumore la progressione da Metformina a terapia insulinica. Ma lo studio osservazionale è esposto all effetto di molteplici Confondenti: Età, durata di malattia, peso, controllo glicemico The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia (2009) 52: DOI /s

14 ACCORD Study N Engl J Med 2008;358:

15 Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Gruppo intensivo: Gliclazide (MR) Durata: mediana 5 anni Nessun effetto significativo sulla mortalità per ogni causa N Engl J Med 2008;358:

16 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes Morti cardiovascolari: 51% SU-Ins Morti per tumore 24.2% La riduzione post-trial nel gruppo Sulfonilureainsulina: Morti correlate al diabete 17% (p=0,01) Metformina Morti per ogni causa: 13% (p=0,01) N Engl J Med 2008;359:

17 iabetes Care 33: , 2010

18 Dati raccolti annualmente: A1c, lipidi, creatinina microalbuminuria, Pressione arteriosa Peso e altezza iabetes Care 33: , 2010

19 Sulfonylurea use was not significantly associated with cancer mortality (0.69 [ ]) nor was insulin use (0.70 [ ]). iabetes Care 33: , 2010

20 Rischio di tumore da Sulfoniluree? Esiste un effetto di classe?

21 Thisted H, Johnsen SP, Rungby J. Sulfonylureas and the risk of myocardial infarction. Metabolism May;55(5 Suppl 1):S16-9. PubMed PMID: Patients with diabetes mellitus have an increased risk of coronary artery diseases such as myocardial infarction. Sulfonylureas are used in the treatment of diabetes mellitus and have been linked with adverse cardiovascular effects due to an apparent effect on myocardial ischemic preconditioning. Individual sulfonylureas differ pharmacologically and may have different effects. Although the hypotheses were stimulated by animal studies and experimental studies using intermediate end points, data on the possible clinical implications in humans remain sparse. However, recent data seem reassuring.

22 Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs. Am J Ther Mar-Apr;13(2): population-based case-control and follow-up study, respectively. A total of 6738 cases of firsttime MI and 67,374 age- and gender-matched population controls were identified from the Hospital Discharge Registry and the Civil Registration System of North Jutland County, Denmark, in the period 1994 through 2002 The risk of MI appeared higher among users of old sulphonylureas (adjusted OR, 2.07; 95% confidence interval (CI), ) than among users of new sulphonylureas (adjusted OR, 1.36; 95% CI, ).

23 Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality Any epidemiological analysis of treatment-related outcomes needs to be considered with caution, because of a prescription bias which cannot be completely eliminated by statistical adjustments for known confounders Acta Diabetol Dec;46(4):279-84

24 Gliclazide, an oral hypoglycemic drug, possesses antioxidant properties because of the aminoazabicyclo-octyl ring grafted onto its sulfonylurea core Evidence has been accumulated that T2DM patients have an increased level of oxidative DNA damage, and their effectiveness of DNA repair is diminished

25 Sulphonylureas and cancer: a casecontrol study The present study does not support the hypothesis that a class effect of sulphonylureas determined an increased risk of cancer Acta Diabetol Dec;46(4):279-84

26 Rischio di tumore aumentato da Sulfoniluree? Risulta però non chiaro se questo rischio aumentato sia correlabile ad un effetto diretto e non favorevole delle SU o ad un effetto protettivo della metformina o ancora dal peso di variabili non misurate nello studio Effetto di classe?