La vaccinazione MPRV. G. Gabutti Direttore S.C. Igiene e Sanità Pubblica ASL4 Chiavarese Regione Liguria

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1 La vaccinazione MPRV G. Gabutti Direttore S.C. Igiene e Sanità Pubblica ASL4 Chiavarese Regione Liguria

2 Serbatoio umano Andamento endemico-epidemico Trasmissione aerea e per contatto diretto con lesioni Latenza del virus

3 Risposta immunitaria L infezione naturale induce una risposta immune di lunga durata nei confronti della forma clinica La risposta immunitaria è sia umorale che cellulo-mediata La risposta cellulo-mediata sembra più importante di quella umorale La mancanza di Ab anti-vzv non implica necessariamente suscettibilità, in quanto può persistere la CMI corrispondente

4 Latenza del virus della Varicella L immunità acquisita naturale non previene né la latentizzazione del VZV né la possibile successiva riattivazione (Zoster)

5 Varicella: decorso clinico Generalmente, in bambini sani, la malattia ha decorso benigno. Una maggior severità del quadro clinico ed un incremento dell incidenza di complicanze si verificano nei seguenti soggetti: Adulti normoergici suscettibili Soggetti immunodepressi (linfoma o leucemia, infezione da HIV,.) Neonati da madri con rash comparso nel periodo compreso tra 5 giorni prima e 2 giorni dopo il parto

6 Complicanze della varicella Bambini sani Superinfezione batterica (sepsi, polmonite, osteomielite) (1/3000 casi) Sovrainfezione batterica delle lesioni cutanee (S. aureus or S. pyogenes) (2,6/10000 casi) Aumentato rischio di forme invasive da Streptococco gruppo A (GAS) (5,2/100000) Atassia cerebellare (1/4000 casi) Encefalite (1/ casi) Adulti Polmonite da varicella primaria (1/400 casi) Complicanze associate alla gravidanza Complicanze nei bambini (frequenza maggiore) Pazienti immunocompromessi Polmonite da varicella primaria Coagulazione endovascolare disseminata Complicanze nei bambini (frequenza maggiore) letalità fino al 15-20% e sequele fino al 10-15%

7 Varicella: Complicanze

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10 Gravidanza Possibili e gravi complicanze per madre e prodotto del concepimento: ü 10-20% delle gravide suscettibili infettate sviluppa polmonite (mortalità fino al 40%) ü L infezione nel 3 trimestre può causare una forma clinica più severa nella gestante Varicella congenita E conseguenza di una primo-infezione in gravidanza Il periodo di massimo rischio si estende fino alla 20^settimana di gestazione Può comportare ipoplasia degli arti con cicatrici cutanee, basso peso alla nascita, malformazioni oculari e danni neurologici Il rischio stimato è 2-3% Varicella perinatale Quando la malattia materna si sviluppa tra il 5 giorno prima e le 48 ore successive al parto, la varicella ha una evoluzione grave (letalità fino al 30%)

11 Varicella Aggiornamento epidemiologico Notifiche SPES casi/anno SDO ( ) 1437 ricoveri/anno Registro decessi ( ) 5 decessi/anno Studio di sieroprevalenza

12 Sieroprevalenza per età in Italia Confronto dati e % / / months 1yrs 2-4yrs 5-9yrs 10-14yrs Età 15-19yrs 20-39yrs >40yrs Gabutti G et al, BMCPH 2008

13 Varicella: sieronegatività stratificata per classi di età in Italia, <5aa 5-9aa 10-14aa 15-19aa 20-29aa % 78,3 38,9 18,3 18,1 11,2 %

14 Comparazione del CV% per MPR nei bambini (2002) con Ro stimato e la soglia per l herd immunity per Varicella in Italia Ro Soglia per Herd immunity MPR CV% nei bambini Italia 3,31 69,8 77

15 Vaccino Varicella ceppo Oka Il vaccino anti-varicella è stato messo a punto da Takahashi e coll. al Biken Institute di Osaka, Giappone, all inizio degli anni 70. Vaccini varicella contenenti il ceppo OKA (vivo attenuato) sono attualmente prodotti da varie aziende farmaceutiche Vaccino Merck registrato negli USA nel 1995 (in Italia nel 2001) Vaccino GSK, autorizzato dal 1996 in molti Paesi Europei (tra cui l Italia ) e Asiatici Nel mondo sono state distribuite decine di milioni di dosi confermando l eccellente profilo di sicurezza, tollerabilità ed immunogenicità

16 MPRV GSK vs MPRV Merck: Composizione MPRV GSK MPRV Merck* Schwarz measles* CCID 50 Enders Edmonston CCID 50 RIT 4385 (Jeryl Lynnderived) mumps* CCID 50 Jeryl Lynn-derived CCID 50 Wistar RA 27/3 rubella CCID 50 WIstar RA 27/ CCID 50 Oka varicella pfu Oka/Merck pfu 1995 pfu vs 9772 pfu CCID 50 = median cell culture infective dose; pfu = plaque forming unit * Propagated in chick embryo tissue cultures Propagated in MRC-5 human diploid cells * Varicella Merck UFP contenuto Ag 7 volte inferiore a Varicella in MPRV Merck RCP di MMRV GSK, MMRV Merck, Varicella Merck e Varicella GSK

17 Immunogenicità vaccini MPRV Punti chiave MPRV Merck Altamente immunogeno (sia come SC% che come GMT) in bambini di mesi di età 6 settimane dopo la prima e la seconda dose 1 Altamente immunogeno (sia come SC% che come GMT) quando usato come seconda dose in bambini di 4-6 anni di età precedentemente immunizzati con MPR +V 2 MPRV GSK Elevati tassi di sieroconversione (SC%) e GMT dopo la seconda dose rispetto alla co-somministrazione di vaccino MPR+ V 3 Immunogeno anche se co-somministrato con vaccino esavalente 4 Altamente immunogeno quando usato come seconda dose in bambini di 4-6 anni di età precedentemente immunizzati con MPR 5 Possibilità di utilizzo già a partire dal 9 mese di vita in situazioni epidemiologiche particolari 6 1 Kuter B et al Human Vaccines 2006; 2:5, ; 2 Reisinger et al, Pediatrics 2006; 3 Knuf M et al, 2006; 4 Zepp F et al, 2007; 5 Vesikari T et al, 2007; 6 Goh P et al, 2007

18 Varicella - Impatto clinico - Impatto epidemiologico a breve termine - Impatto epidemiologico a lungo termine - Impatto economico - Vaccini disponibili e loro caratteristiche - Impatto della vaccinazione CONSENSO SULLA VACCINAZIONE UNIVERSALE CONTRO LA VARICELLA IN ITALIA

19 Perché 2 dosi? per completare il ciclo di immunizzazione ridurre il rischio di insuccessi vaccinali

20 Opzione 1 Vaccino Nascita 3 mese 4 mese 5 mese 6 mese mese 13 mese DTP DTaP DTaP DTaP DTaP IPV IPV IPV IPV IPV 14 mese 5aa aa dtap aa HBV HB* HB HB HB Hib Hib Hib Hib MPRV MPRV MPRV Questa schedula non comporta problemi organizzativi o di compliance. Toscana, Veneto, Puglia, Umbria, Basilicata e Calabria hanno già deliberato per l utilizzo del vaccino quadrivalente MPRV prevedendo la 2^ dose a 5-6 anni di età.

21 Opzioni alternative Vaccino Nascita 3 mese 4 mese 5 mese 6 mese mese 13 mese 14 mese MPR MPR MPR VZV V V* 5aa 11-12aa aa A MPR MPRV MPR VZV V* B Vaccino Nascita 3 mese 4 mese 5 mese 6 mese mese 13 mese mese MPRV MPRV MPRV * 5aa aa aa C * Rispettando l intervallo minimo riportato in RCP (4 o 6 settimane in rapporto al vaccino utilizzato)

22 Opzione alternative Queste schedule permetterebbero di ridurre il rischio di casi breakthrough a partire dai 5 anni successivi alla vaccinazione MA andrebbero a complicare il calendario vaccinale, imponendo una modifica rispetto alla schedula attualmente in uso per il vaccino combinato MPR

23 Schemi ipotizzabili per la vaccinazione antivaricella nel periodo di transizione Suscettibili alla varicella 1a dose Varicella 2a dose Varicella 5-6 aa cha hanno già fatto la 1a dose di MPRV o MPR +V 5-6 aa che hanno già fatto la 1a dose di MPR 11-12aa che NON hanno fatto MPR 11-12aa che hanno già fatto la 1a dose di MPR 11-12aa che hanno già fatto due dosi di MPR Adolescenti >12aa e adulti MPRV o MPR+V a 5-6aa di età MPRV o MPR+V a 11-12aa di età MPRV o MPR+V a 11-12aa di età V a 11-12aa di età V 1a dose alla prima occasione opportuna MPRV o MPR+V a 5-6aa di età V ad almeno 4-6 settimane MPRV o MPR+V ad almeno 4-6 settimane V ad almeno 4-6 settimane V ad almeno 4-6 settimane V 2a dose ad almeno 4-6 settimane

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25 PNPV

26 PNPV codice sito: 4.10/2011/68 Obiettivi Offerta attiva della vaccinazione antivaricella agli adolescenti suscettibili (11-18 anni) e alle donne suscettibili in età fertile e ai soggetti a elevato rischio individuale e professionale Raggiungimento e mantenimento di coperture vaccinali per 1 dose di vaccinazione antivaricella >95% entro i 2 anni di età, a partire dalla coorte 2014 Raggiungimento e mantenimento di coperture vaccinali per 2 dosi di vaccinazione antivaricella >95% nei bambini di 5-6 anni di età e negli adolescenti, a partire dalla coorte 2014

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28 PNPV La vaccinazioni indicate per i soggetti ad alto rischio Vaccinazione contro la varicella

29 In ordine di priorità: a. Adolescenti suscettibili (11-18 anni); b. Persone suscettibili, che vivono con immunodepressi, quali persone con AIDS o altre manifestazioni cliniche dell infezione da HIV, neoplasie che possano alterare i meccanismi immunitari con deficit dell immunità cellulare, o con ipogammaglobulinemia, disgammaglobulinemia o in trattamento con farmaci immunosoppressori di lunga durata; c. Persone senza precedenti di varicella con patologie ad elevato rischio quali: leucemia linfatica acuta in remissione, insufficienza renale cronica, patologie per le quali è programmato un trapianto d organo, infezione da HIV senza segni di immunodeficienza e con proporzione di CD4 > 200/µl; d. Donne in età fertile senza precedenti di varicella; la vaccinazione va praticata procrastinando la possibilità di intraprendere la gravidanza per 3 mesi; e. Persone suscettibili che lavorano in ambiente sanitario. Prioritariamente la vaccinazione dovrebbe essere eseguita dal personale sanitario che è a contatto con neonati, bambini, donne gravide o con persone immunodepresse; f. Lavoratori suscettibili che operano nei seguenti ambienti (in ordine di priorità): asili nido, scuole materne, scuole primarie, scuole secondarie

30 Le vaccinazioni per gli operatori sanitari Vaccinazione anti-varicella La presenza di fasce di suscettibilità alla varicella tra gli adulti (età nella quale l infezione può assumere caratteri di maggiore gravità) e la descrizione dell insorgenza di diverse epidemie nosocomiali rende necessario proporre attivamente questa vaccinazione a tutti gli operatori sanitari suscettibili (in questo caso ci si può affidare al ricordo di aver già avuto la malattia in passato). La vaccinazione va effettuata in due dosi distanziate di almeno 4 settimane.

31 Argomenti in discussione Sicurezza dei vaccini MPRV Valutazione dell impatto della UMV

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35 MPRV Merck Studio CDC Studio Merck Età alla somministrazione (mesi) Arco di tempo postvaccinale (giorni) Numero di soggetti vaccinati MPRV Tasso di convulsioni febbrili MPRV Numero di soggetti vaccinati MPR+V Tasso di convulsioni febbrili MPR+V ,5/ / ,2/ ,2/10000

36 Canale Verde MPRV GSK Canale Verde Età alla somministrazione (mesi) Arco di tempo post-vaccinale (giorni) Numero di soggetti vaccinati MPRV Tasso di convulsioni febbrili MPRV anno 2009 anno ,3/ ,3/ Numero di soggetti vaccinati MPR+V Tasso di convulsioni febbrili MPR+V non disponibile non disponibile non disponibile non disponibile

37 MPRV GSK vs MPRV Merck: Composizione MPRV GSK MPRV Merck* Schwarz measles* CCID 50 Enders Edmonston CCID 50 RIT 4385 (Jeryl Lynnderived) mumps* CCID 50 Jeryl Lynn-derived CCID 50 WIstar RA 27/3 rubella CCID 50 WIstar RA 27/ CCID 50 Oka varicella pfu Oka/Merck pfu 1995 pfu vs 9772 pfu CCID 50 = median cell culture infective dose; pfu = plaque forming unit * Propagated in chick embryo tissue cultures Propagated in MRC-5 human diploid cells * Varicella Merck UFP contenuto Ag 7 volte inferiore a Varicella in MPRV Merck RCP di MMRV GSK, MMRV Merck, Varicella Merck e Varicella GSK

38 MMRV GSK

39 Convulsione febbrile - epidemiologia Le convulsioni febbrili rappresentano la forma più comune di disturbi convulsivi dell infanzia con una prognosi uniformemente eccellente. Dipendono dall età e raramente avvengono prima dei 9 mesi e dopo i 5 anni; il picco d insorgenza è tra i mesi e l incidenza raggiunge il 4-5% dei bambini piccoli Le convulsioni febbrili raramente si trasformano in epilessia e inoltre scompaiono spontaneamente senza una terapia specifica Esistono spesso anamnesi familiare positiva per convulsioni febbrili in fratelli, sorelle, e genitori Gli studi sull animale suggeriscono che il sistema argininavasopressina possa essere un importante mediatore nella patogenesi delle convulsioni indotte da ipertermia Nelson Trattato di Pediatria, XV Edizione, Ed. Minerva Medica 1997; Brown et al Curr Opin Neurol 2007; Capovilla et al Task Force della Lega Italiana contro l epilessia, Epilepsia 2009

40 SDO 2005

41 L esperienza di utilizzo del vaccino MPRV GSK in Italia Regioni che utilizzano MPRV GSK UMV Veneto, Toscana, Puglia, Basilicata, Calabria, Sicilia Tot.: nuovi nati Co-payment ASL Abruzzo, ASL Campania, ASL Lazio, ASL Sardegna Ø dosi di vaccino distribuite da settembre 2008 a novembre 2011 fonte: GlaxoSmithKline S.p.A

42 MPRV GSK: Rete Nazionale di Farmacovigilanza periodo novembre 2011 da settembre 2008 a novembre 2011 sono state segnalate 27 convulsioni febbrili per MPRV GSK 76% delle convulsioni febbrili segnalate provengono dal Veneto fonte: GlaxoSmithKline S.p.A

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45 La maggiore frequenza di segnalazioni di convulsioni febbrili in seguito a somministrazione di MPRV potrebbe essere in linea con quanto previsto nel RCP.. Novembre 2011

46 "Gentili Colleghi, in riferimento alla riportata di seguito, si ritiene opportuno fare alcune precisazioni. Come già comunicato al competente ufficio deii'aifa, fatto salvo il ruolo indiscutibile dell'aifa stessa nel fornire pareri ed avvisi sulla sicurezza dei vaccini, vanno rispettati ruolo e competenza di questo Ministero che, di concerto con I'ISS e le Regioni, provvede all'elaborazione delle strategie vaccinali, per l'attuazione delle quali si deve opportunamente tener conto di diversi fattori, tra cui, indubbiamente, la sicurezza dei prodotti disponibili, ma anche la sostenibilità organizzativa e logistica dell'offerta vaccinale e la non interruzione dell'offerta stessa. Si raccomanda, pertanto, di svolgere normalmente le attività in corso, come programmate. Nel frattempo provvederemo, con gli altri organi tecnico-scientifici deputati, all'elaborazione delle opportune indicazioni. Nel ringraziarvi della collaborazione, vi saluto cordialmente. M. Grazia Pompa"

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49 % riduzione ospedalizzazioni <1aa 1-4aa 5-9aa 10-14aa Totale % riduzione ospedalizzazioni <1aa 1-4aa 5-9aa Totale aa % riduzione ospedalizzazioni

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52 in 2004 there were about 60,600 new cases of varicella in Veneto, while the estimated number 2008 dropped to 23,600. In 2008 we estimated the number of prevented cases to be about 37,000. Tasso di Ospedalizzazione / nella classe 1-4aa 44,3 nel ,8 nel ,7 nel 2008

53 Considerazioni finali Abbiamo evidenze solide a sostegno della UMV per varicella; Nelle aree dove l'umv è già in atto sono disponibili o si stanno accumulando dati a supporto dell'impatto dell'umv stessa; Dobbiamo essere tutti pronti affinchè nel 2015 si possa partire con la UMV senza se e senza ma

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