Mutazioni cromosomiche

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1 Mutazioni cromosomiche strutturali numeriche Esistono 5 tipi principali di mutazione della struttura dei cromosomi Esistono 2 tipi di variazioni nel numero dei cromosomi delezione duplicazione inversione traslocazione (reciproca e non reciproca) trasposizione eteroploidia a. poliploidia 3n, 4n,5n b. aploidia n aneuploidia a. iperdiploidia 2n + 1 o più cromosomi (Es. polisomia) b. ipodiplodia 2n - 1 o più cromosomi (Es. monosomia, nullisomia) 1

2 Delezione: Parte del cromosoma (e quindi delle basi del DNA) viene perduta. Tutti i geni contenuti nella parte interessata dalla delezione vanno perduti. Una delezione in omozigosi è (quasi) sempre letale; in eterozigosi può causare uno squilibrio genetico. Possono derivare da: errori nella duplicazione; imperfetta ricombinazione meiotica; esposizione a raggi X o altri agenti che rompono lo scheletro del DNA È possibile caratterizzare una delezione con una sonda di DNA (ibridazione in situ) I marcatori presenti nell ansa vengono ereditati come unità singola perché non possono ricombinare mai (frequenza di ricombin. = 0) 2

3 Duplicazione: Aumento del numero di copie di una regione cromosomica. I geni contenuti nella parte interessata sono duplicati. Perciò la cellula contiene tre o più copie di ciascun gene. In qualche caso ciò può danneggiare la cellula in quanto i sistemi di regolazione possono essere alterati Possono derivare da: rotture cromosomiche; riparazione errata; errori nella duplicazione; crossing over ineguale; esposizione a raggi X o altri agenti che rompono lo scheletro del DNA 3

4 Inversione: In seguito ad una rottura, una parte del cromosoma viene riunita in posizione invertita. A parte i geni che si possono trovare nel punto di rottura, non ci sono gravi conseguenze per la cellula. Tuttavia non può avvenire crossing over in questa regione in quanto essa non si appaia con quella del cromosoma omologo 4

5 Conseguenze di una inversione PERIcentrica durante la gametogenesi Conseguenze di una inversione PARAcentrica durante la gametogenesi Crossing over Profase I Crossing over Profase I Anafase I Completamento di entrambe le divisioni meiotiche Gamente normale: tutti i geni presenti Rottura casuale del ponte dicentrico Perdita dell acentrico Gamete invertito: tutti i geni presenti Anafase II Gameti ricombinanti: con delezioni/duplicazioni Prodotti deleti 5 Prodotti completi

6 Traslocazione: In seguito ad una rottura, una parte del cromosoma si stacca e viene inserito in un cromosoma diverso (non omologo). Le traslocazione possono rendere complicato l appaiamento dei cromosomi durante la meiosi Si distinguono in: Intracromosomiche Intercromosomiche: - Non Reciproche scambio ineguale tra cromosomi non omologhi - Reciproche parti di due cromosomi non omologhi si scambiano di posto reciprocamente (traslocazione bilanciata) Traslocazione intracromosomica Traslocazione intercromosomica non reciproca Traslocazione intercromosomica reciproca 6

7 Traslocazione bilanciata 46,XX,t(3;9)(q22;q34) 7

8 Conseguenze di una traslocazione reciproca nella gametogenesi (semisterilità e pseudo-linkage) Anafase 1 Tre possibili alternative Alternata: nel 50%dei casi i centromeri alternati vanno ai poli opposti Adiacente1: nel 50% dei casi centromeri adiacenti non omologhi vanno ai poli opposti Adiacente2: rara i centromeri adiacenti omologhi vanno allo stesso polo (non disgiunzione dei centromeri omologhi) Piastra metafasica gameti vitali delezioni/duplicazioni 8 rari-non vitali

9 Risultati di una traslocazione reciproca nella gametogenesi 9

10 Traslocazioni Robertsoniane 45,XX,t(13;14) Derivano da rotture vicino ai centromeri di due cromosomi acrocentrici. Danno origine a un grande cromosoma sub o metacentrico e un cromosoma più piccolo 10

11 Origine delle traslocazioni 11

12 12

13 Meiosi in portatori di una traslocazione robertsoniana 13

14 14

15 Meiosi in portatori di una traslocazione bilanciata 15

16 Trasposizione: spostamento di piccoli segmenti di DNA - entità conosciute come trasposoni - da una posizione all altra del genoma. Gli elementi trasponibili possono causare mutazioni inserendosi all interno di un gene Due trasposoni possono formare un grande trasposone composto e causare lo spostamento di geni che si trovano in mezzo crossing-over ineguale tra elementi trasponibili: i TE possono causare riordinamenti cromosomici 16

17 Aneuploidia: Perdita o acquisizione di uno o più cromosomi che porta ad avere un numero di cromosomi che non è esattamente un multiplo del numero aploide (n) diploide 2n = 4 trisomia del cromosoma 1 tetrasomia del cromosoma 2 monosomia del cromosoma 1 2n + 1 = 5) (2n + 2 = 6) 2n - 1 = 3 17

18 L aneuploidia è il risultato della non-disgiunzione meiotica: - durante la prima divisione meiotica: i due omologhi anziché separarsi, migrano entrambi nella stessa cellula figlia, due dei gameti aploidi che si formano conterranno un cromosoma in meno, mentre gli altri due conterranno un cromosoma in più. \ / Meiosi 1 (2n) n-1 n+1 Meiosi 2 I gameti n+1 contengono entrambi i cromosomi omologhi della coppia che non ha disgiunto (cromosomi diversi) gameti Dopo la fecondazione un tipo di zigote avrà 1 solo cromosoma dei due, l altro 3 cromosomi omologhi. Monosomia (2n-1) Trisomia (2n+1) 18

19 non-disgiunzione durante la seconda divisione meiotica: solo due dei gameti aploidi che si formano saranno aneuploidi. Meiosi 1 (2n) I gameti n+1 contengono entrambi i cromosomi materni o paterni (cromosomi identici) n+1 \ / n-1 Meiosi 2 gameti Dopo la fecondazione un tipo di zigote avrà 1 solo cromosoma dei due, l altro 3 cromosomi omologhi. Gli altri due zigoti saranno diploidi Trisomia (2n+1) Monosomia (2n-1) Diploide (2n) 19

20 Per quel che riguarda gli autosomi, nella specie umana nessuna monosomia di un autosoma permette lo sviluppo dell embrione L unico tipo di trisomia autosomica compatibile con la sopravvivenza è quella del cromosoma 21 (il più piccolo?). Altre trisomie a carico di cromosomi piccoli (18, 13) comportano mortalità precoce (entro un anno) La trisomia del 21 determina la sindrome di Down 20

21 La sindrome di Down È di gran lunga la malattia genetica più frequente nell uomo (uno ogni 700 nati) Le persone affette dalla SD libera, hanno 47 cromosomi e nonostante il cromosoma 21 sia quello con meno geni, la sua trisomia altera notevolmente il fenotipo Tratti caratteristici del volto Bassa statura Difetti cardiaci Ritardo mentale Senescenza precoce Predisposizione alla leucemia e alla malattia di Alzheimer L età media era inferiore ai 30 anni, ora è in aumento. Alcuni dei geni che predispongono a queste patologie sono stati localizzati sul cromosoma 21 21

22 La sindrome di Down si può originare da una traslocazione (non è necessario che il cromosoma 21 sia presente isolatamente in triplice copia per generare il fenotipo Down) Eterozigote per una traslocazione robertsoniana 14q21q 22

23 Poliploidia: acquisizione di uno o più assetti cromosomici aploidi (n) che porta ad avere un numero di cromosomi che è esattamente un multiplo del numero aploide diploide (2n= 4) triploide (2n= 6) tetraploide (2n= 8) Triploidia: tre genomi completi per nucleo Origine: 1. per fusione di un gamete diploide non ridotto, con un gamete aploide, 2. in seguito a doppia fecondazione (polispermia), 3. nell uomo, in cui la meiosi II, (nelle ), viene completata dopo la fecondazione, anche per mancata emissione del globulo polare II La triploidia è comune nelle piante, rara negli animali. Esempi di specie animali sono Drosophila, salamandre. Nell uomo si ritrova solo negli aborti spontanei 23

24 Mutazioni nel numero dei cromosomi sessuali La non-disgiunzione dei cromosomi sessuali umani provoca varie malattie da aneuploidia. Nonostante il cromosoma X sia tra i più grandi sembra che l aneuploidia degli eterocromosomi causi un minor perturbamento dell equilibrio genetico XO: fenotipicamente femmine tuttavia gli organi sessuali non maturano alla pubertà e i caratteri sessuali secondari non si sviluppano. XXX: fenotipo non molto diverso da quello delle normali femmine XX ma hanno fertilità ridotta XXY: fenotipicamente maschi con testicoli più piccoli del normale. Sterili e a volte con caratteri sessuali femminili. XYY: Indistinguibili dai maschi XY. Tendono ad avere altezza maggiore e caratteri maschili più sviluppati 24

25 Simboli in uso nella descrizione del cariotipo x il segno di moltiplicazione x è usato per indicare il numero di copie di un cromosoma anomalo. Esempio: 46,XY,dup(5)(p14)x2 indica che i due cromosomi n.5 presentano una duplicazione della banda p14. Esempio: 47,XY,t(10;14)(p11.2;q12),del(22)(q12.3)x2, + 17 indica una traslocazione 10;14, entrambi i cromosomi n.22 hanno delezione q12.3, ed un cromosoma 17 è soprannumerario. 25

26 Abbreviazioni e simbologia nella compilazione del cariotipo Terminologia per indicare i cromosomi e le loro parti 1-22 numerazione progressiva delle coppie di autosomi A-G lettere che indicano i 7 gruppi in cui i 22 autosomi sono distribuiti cen centromero chr cromosoma cht cromatide h eterocromatina costitutiva, regione eteromorfica mat origine materna pat origine paterna p braccio corto pter fine del braccio corto q braccio lungo qter fine del braccio lungo s satellite sct costrizione secondaria stk stalk. ter terminale v (var) regione variabile 26

27 27

28 Delezione 28

29 29

30 Duplicazione: Aumento del numero di copie di una regione cromosomica. Ciò può danneggiare la cellula in quanto i sistemi di regolazione possono essere alterati Possono derivare da: rotture cromosomiche; riparazione errata; errori nella duplicazione; crossing over ineguale; esposizione a raggi X o altri agenti che rompono lo scheletro del DNA 30

31 31

32 Sindrome di Down 47, XY +21 Sindrome di Patau 47, XX

33 Sindrome di Edwards 47, XY

34 34

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