Fisiologia tiroidea materna in gravidanza

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1 FIGLI DI MADRE CON DISFUNZIONE TIROIDEA AUTOIMMUNE IN GRAVIDANZA Giovanna Weber Centro di Endocrinologia dell Infanzia e dell Adolescenza Università Vita-Salute San Raffaele, Milano Fisiologia tiroidea materna in gravidanza Aumento dimensionale della ghiandola tiroidea del 10-20% Aumentata richiesta di iodio Aumentata tolleranza immunologica Modificazioni fisiologiche: Aumento complessivo del 50% della sintesi degli ormoni tiroidei Aumento hcg nella prima fase della gravidanza (picco 10 S); si lega a TSHr con aumento della produzione ormonale e riduzione del TSH. Da SG riduzione progressiva hcg e aumento reciproco TSH Valori di riferimento del TSH TRIMESTRE specifici : I trimestre II trimestre III trimestre 0,1-2,5 miu/l 0,2-3 miu/l 0,3-3 miu/l Thyroid 2011, 21(10):

2 Fisiologia tiroidea fetale in gravidanza L abbozzo tiroideo raggiunge la sua sede intorno alla 7 SG Tessuto tiroideo fetale documentabile a 10 SG Il sistema ipotalamo-ipofisario fetale funzionante a 20 SG, Prima di della 20 SG il feto è dipendente dal passaggio transplacentare di ormoni tiroidei materni (T4) Inizio della produzione di TSH alla fine del 1 trimestre, Progressivo aumento della T4 fino alla 36 SG Dal 3 trimestre gli ormoni tiroidei sono prevalentemente di origine fetale Passaggio transplacentare: Iodio, farmaci anti tiroidei, anticorpi materni (più pronunciato seconda metà della gestazione) es. Trabs (>20 SG) Thyroid 2011, 21(10): Fisiologia tiroidea in gravidanza Patel J et al. Trends Endocrinol Metab May;22(5):

3 SCREENING TSH in GRAVIDANZA Dosaggio TSH nel I trimestre Non universalmente raccomandato Da valutare nella categorie ad alto rischio Pregressa tireopatia Sintomi di distiroidismo Gozzo Anticorpi positivi Infertilità, Aborti ripetuti Familiarità per tireopatie Terapia con amiodarone, litio o recente esposizione a mdc iodati BMI >40 Kg/m 2 Thyroid 2011, 21(10): Outcome ostetrici e neonatali Abortività Ipertensione materna Distacco di placenta Morte intrauterina Parto pretermine Gravidanza Disfunzione tiroidea Positività anticorpi anti tiroide Abortività, parto pretermine Ipertensione materna IUGR Tireotossicosi Complicanze ipotiroidismo Complicanze ipertiroidismo 3

4 Ipotiroidismo in gravidanza e SNC Autore Campione Risultati Pop et al.2003 (Haddow et al.) n=58 n=62 Se ipotiroidismo materno non trattato IQ medio: -7 punti rispetto ai controlli Se ipotiroidismo materno trattato IQ sovrapponibile ai controlli Yuanbin Li n=1268 Ipotiroidismo subclinico, ipotiroxinemia o eutiroidismo con elevati livelli AbTPO predittivi di compormissione dello sviluppo motorio e intellettivo a mesi Henrichs J n=3659 Ipotiroxinemia materna severa associata a ritardo di espressione verbale e cognitivo non verbale a mesi WendyY n=198 Ipotiroxinemia isolata nel secondo trimestre non associata ad un deficit cognitivo, di linguaggio o motorio a 2 anni Ghassabian A n=3139 Elevati titoli di AbTPO materni aumentano il rischio di problemi di Deficit di Attenzione/Iperattività a 3 anni Ipotiroidismo in gravidanza e SNC Lo sviluppo del SNC nel 2 trimestre dipende quasi esclusivamente dall apporto di ormoni tiroidei materni (neurogenesi, migrazione e differenziazione neuronale, crescita assonale e dendritica,sinaptogenesi) Studi su animali: bassi livelli circolanti di FT4 materni nelle prime fasi della gravidanza sono associati ad alterato sviluppo embrionale dell encefalo con alterazioni citoarchitetturali (ippocampo e della corteccia somatosensoriale) ( Lavado-Autric R et al. J Clin Invest Apr;111(7): ) Ipotiroidismo nella prima metà della gestazione Ipotiroidismo nella seconda metà di gestazione Rischio di alterato sviluppo del SNC del feto Rischio di alterata maturazione cerebrale 4

5 Patologie tiroidee in gravidanza IPOTIROIDISMO Prevalenza: TSH aumentato nel 2-3 % delle gravidanze 0,3-0,5 % Franco 2-2,5 % Subclinico IPERTIROIDISMO Prevalenza: 0,1-0,4% in gravidanza Causa principale: morbo di Basedow Causa principale: tiroidite autoimmune DD con Tireotossicosi transitoria gestazionale (prevalenza 2-3%): secondaria all hcg (TRAb negativi). - Risoluzione spontanea entro 20 s.g. - Non richiede trattamento Ipotiroidismo in gravidanza TSH FT4 Ipotiroidismo FRANCO (IF) >2,5 mui/l >10 mui/l Ridotto Qualsiasi Ipotiroidismo SUBCLINICO (IS) 2,5-10 mui/l Normale Ipotiroxinemia isolata Normale Ridotto Più frequente causa di ipotiroidismo in gravidanza Tiroidite autoimmune J Med Screen :

6 Ipotiroidismo in gravidanza-trattamento Trattamento con LT4 Quando Ipotiroidismo FRANCO (IF) Ipotiroidismo SUBCLINICO (IS) Ipotiroxinemia isolata Sì Sempre +/- Valutare se AbTPO + No Necessari incrementi significativi della dose di l-tiroxina in pazienti già in trattamento (50-100% nei casi di atireosi; 30-60% nelle tiroiditi autoimmuni) TARGET RANGE TSH tra mu/l Thyroid 2011, 21(10): nel neonato 6

7 Disfunzioni tiroidee fattori eziologici Unità materno feto-placentare Prematurità Stato di malattia Iodio (deficienza o eccesso) Resistenza centrale Alterato sviluppo embriogenetico Fattori genetici Peter F et al. Pediatr Clin North Am Oct;58(5): , ix Valori di riferimento Gruters A, Diagnostics of endocrine function in children and adolescents; Karger 2003 Età TSH (mu/l) < 1 mese mese 1 anno > 1 anno De Boer and LaFranchi J, Ped Endocrinol Metab 2008; 21, Età TSH (mu/l) < 2 anni <8.2 > 2 anni <5.7 7

8 Valori di riferimento Verburg FA et al. Horm Metab Res 2011; 43: Valori di riferimento Take home messages Necessità di utilizzo di valori di riferimento per TSH, FT4, FT3 etàcorrelati soprattutto in epoca neonatale e nei primi anni di vita Campione dello studio ampio (n= 656) TSH molto elevato nei primi 3 giorni di vita Ampia variabilità dei valori di TSH, FT4, FT3 fino ai 4 anni di vita Dai 4 anni riduzione progressiva dei valori di TSH, FT4, FT3 fino al raggiungimento dei valori dell età adulta a circa 18 anni Non differenze tra i due sessi rilevate Verburg FA et al. Horm Metab Res 2011; 43:

9 Figli di madre con tiroidite autoimmune Studio longitudinale prospettico HSR (Aprile 2003-Maggio 2006) Pazienti e metodi: N=129 (61 F, 68 M) neonati nati da madri con tiroidite autoimmune Valutazione della funzionalità tiroidea materna durante la gravidanza e della terapia con l-tiroxina (nessuna con FT4 inferiore ai limiti di norma in corso di gravidanza) Screening neonatale per IC effettuato in 3-4 giornata di vita Dosaggio su siero di TSH, FT4, TPOAb secondo il seguente schema di follow up: 3-4 gg di vita TSH FT4 15 gg di vita TSH Ft4 TPOAb 30 gg di vita TSH FT4 3 e 6 mesi TSH FT4 TPOAb a 6 ms Se TPOAb + o alterazioni TSH, FT4 Se necessità di tp con l-tiroxina ulteriori indagini con ecografia tiroidea, dosaggio AbTSHr e ioduria + valutazione sviluppo neuropsicologico (scala Griffith) tra i 6-12 mesi Rovelli R, Weber G. Ital J Pediatr Mar 10; 36:24 FIGLI DI MADRE CON TIROIDITE AUTOIMMUNE Studio longitudinale prospettico HSR Presenza di lievi alterazioni del TSH nel primo mese di vita Spontanea normalizzazione nella maggior parte dei casi Necessità di trattamento in una piccola percentuale di casi (2.2%) Non relazione tra presenza TPOAb e alterazione del TSH Non relazione con posologia terapia materna con L-Tiroxina in gravidanza Rovelli R, Weber G. Ital J Pediatr

10 Figli di madre con tiroidite autoimmune FOLLOW-UP consigliato: Screening neonatale in 3 giornata e in giornata di vita + Se screening pos. // TSH > 8 su siero: Se nella norma: non ulteriori controlli nel neonato -TSH ed FT4 su siero a breve - dosare Ab anti TG, TPO e rtsh - eventuale ecotiroide e invio a Centro di Riferimento - TSH ed FT4 su siero a 1 mese Figli di madre con disfunzione tiroidea DATI ANAMNESTICI DA INDAGARE madre con tiroidite Storia ostetrica precedente (aborti spontanei, parto pretermine, ipertensione ) Prematurità, gemellarità, fecondazione assistita Consanguineità Funzionalità tiroidea durante la gravidanza Positività degli anticorpi anti tiroide e titolo Terapia con l-tiroxina e dosaggio Tipo di parto Uso di sostanze iodate Farmaci (metilxantine, cortisonici, anticomiziali, trasfusioni.) Malattie intercorrenti ( sepsi, distress respiratorio 10

11 Figlio di madre ipertiroidea Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento Propiltiuracile (PTU) Metimazolo (MMI) ß Bloccanti Effetti collaterali Insufficienza epatica materna e fetale Malformazioni cutanee ( 1 su 4,000-10,000 gravidanze) (aplasia cutis) e atresia coane ( rischio x 17 vv) e esofagea (dubbia associazione con farmaco o stato ipertiroidismo) IUGR Se utilizzati durante fase più avanzata della gravidanza possibile ipoglicemia neonatale transitoria, apnea, e bradicardia Quando Primo trimestre Dal secondo trimestre e allattamento Uso limitato a poche settimane PER I FARMACI ANTITIROIDEI UTILIZZARE IL DOSAGGIO MINIMO EFFICACE Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:

12 Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento Con il progredire della gravidanza possibile riduzione del dosaggio dei farmaci antitiroidei con possibile sospensione nel 30% dei casi (ma possibile aumentato rischio di recidiva nel post partum) Se Trattamento riduzione del rischio di malformazioni neonatali (6%) e ritardo di crescita (>20%) associato a ipertiroidismo attivo in gravidanza Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6 Figli di madre con disfunzione tiroidea DATI ANAMNESTICI DA INDAGARE madre con ipertiroidismo Storia ostetrica precedente (aborti spontanei, parto pretermine, ipertensione ) Pregressa storia di morbo di Graves, terapia chirurgica e terapia con radioiodio Funzionalità tiroidea durante la gravidanza Positività degli anticorpi anti tiroide e titolo Terapia con farmaci anti tiroidei e dosaggio Sospetto di ipertiroidismo neonatale (FC, crescita, movimenti fetali, crescita ossea) Manifestazioni analoghe nei fratelli 12

13 Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento Monitoraggio Dosaggio funzionalità tiroidea mensile e titolo TRAbs (rischio di ipertiroidismo fetale se x 2-4 vv) Ipertiroidismo fetale: monitoraggio fetale di FC (>160 bpm dopo 20 SG), crescita (accelerazione maturazione nucleo di ossificazione femorale) dimensioni tiroide (comparsa di gozzo) idrope e aumento dei movimenti fetali, insufficienza cardiaca Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6 Figli di madre con morbo di Basedow Ampio spettro di manifestazioni Fattori determinanti: presenza di anticorpi anti rtsh (soprattutto III trimestre) e titolo, dose di farmaci antitiroidei, funzionalità tiroidea materna Ipertiroidismo neonatale Per passaggio transplacentare di TRAb (x 500 vn) Ipotiroidismo primario Transitorio per passaggio transplacentare di farmaci antitiroidei (7-10 giorni) o TRAb inibenti (3-6 mesi) Persistente per disgenesia tiroidea (insufficiente TSH inibisce la crescita tiroidea) Ipotiroidismo ipotalamico-ipofisario passaggio transplacentare di ormoni tiroidei che interferiscono con la maturazione dell asse tiroideo (remissioneverso all 8 mese ) 13

14 Ipertiroidismo neonatale Si manifesta nell 1-2% dei casi dei figli di madre con Basedow Presentazione clinica: tachicardia ipereccitabilità scarso incremento ponderale esoftalmo gozzo Nei casi più severi: ittero trombocitopenia epatosplenomegalia craniostenosi insufficienza cardiaca Ipertiroidismo neonatale Epoca di comparsa (settimane di vita) delle manifestazioni cliniche Settimane di vita /- Tp con Remissione entro 1-4 mesi con clerance TRAb Madre NON in tp Madre in tp Attento monitoraggio per possibili gravi complicanze neonatali Kratzsch J, Pulzer F. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab Feb;22(1):

15 Figli di madre con ipertiroidismo autoimmune FOLLOW-UP ( suggerimenti ) In 3 gg screening neonatale + dosaggio serico TSH, FT3, FT4, (Ab anti rtsh, anti TG e anti TPO ) Se esami normali: Controllo clinico a 7-10 giorni di vita (FC, Se esami alterati peso, tremori, irritabilità ) eventuale dosaggio TSH, FT3 ed FT4 Inizio della terapia anti-tiroidea Screening spot TSH a 14 giorni di vita + clinica (FC, peso, tremori, irritabilità ) ed eventuale dosaggio TSH, FT3 ed FT4 Visita cardiologica ed ECG Controllo clinico a giorni Monitoraggio di FC e PA Ipertiroidismo neonatale - prognosi Se terapia precoce buona prognosi Fattori determinanti: gravità ipertiroidismo fetale, titolo TRAb alla nascita e tasso di clearance neonatale Alcuni pazienti possono presentare un QI inferiore alla media in età scolare Possibili sequele a lungo termine descritte in letteratura: Ritardo di crescita Craniostenosi e accelerazione maturazione scheletrica Iperattività Disturbi comportamentali e di sviluppo Una condizione di ipertiroidismo fetale o neonatale può associarsi ad un alterato sviluppo del SNC Poco chiara la correlazione tra sequele a lungo termine e adeguatezza del trattamento Daneman D et al. J Pediatr 1980 Aug;97(2):

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