L asse riproduttivo e la funzione riproduttiva nella donna. La regolazione della funzione gonadica femminile nelle diverse epoche della vita

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1 L asse riproduttivo e la funzione riproduttiva nella donna La regolazione della funzione gonadica femminile nelle diverse epoche della vita Stefano Venturoli Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Bologna Alma Mater Studiorum

2 L asse riproduttivo e la funzione riproduttiva nella donna

3 FUNZIONE RIPRODUTTIVA Asse Riproduttivo: Anatomia e Fisiologia 1) Sistema Nervoso Centrale a) Ipotalamo mediobasale e area preottica b) Corteccia cerebrale (stimoli mondo esterno) c) Sistema limbico (olfatto) d) Tronco cerebrale (fasci noradrenergici e serotononergici) e) Epifisi (stimoli luce/buio) 2) Ipofisi 3) Ovaia 4) Utero e Salpingi 5) Vagina

4 L ipotalamo è sito alla base del cervello, dietro il chiama ottico e costituisce la base del III Ventricolo. E E composto di tessuto nervoso dentro cui sono distinguibili numerosi nuclei, costituiti da grosse cellule che producono i Releasing Factors.. Stimoli nervosi, sangue e il fluido cerebrospinale inviano stimoli chimici all ipotalamo

5 GnRH: : pglu-his HIS-TRP-SER-TYR-GLY GLY-LEU-ARG-PRO-GLY GLY-NH 2 NUCLEO ARCUATO : produzione e rilascio del GnRH, NUCLEO SOPRACHIASMATICO: controllo del rilascio pulsatile

6 Gli studi di Knobil ( ) sui primati portano alla individuazione nel SNC del GnRH pulse generator e alla definizione delle sue modalità di azione

7 Effetti della somministrazione pulsatile o continua di GnRH sulle gonadotropine FSH e LH

8 Ritmo Pulsatile Ultradiano: rilascio di gonadotropine con picchi che si caratterizzano, secondo l età biologica, per una: Frequenza Ampiezza

9 Ritmo Pulsatile Ultradiano Frequenza Ampiezza Andamento nelle 24 ore

10 Pulsazioni di: LH, Estradiolo Estrone Riflesso ed Importanza della secrezione pulsatile ipotalamo/ipofisaria sulla steroidogenesi ovarica

11 Noradrenalina (NA) Dopamina (DA) Serotonina (5HT) Melatonina (MT) β Endorfine (β EP) Leptina (LPT) Acido gamma- aminobutirrico (GABA) Ipotalamo : rappresenta il cardine su cui convergono gli stimoli esterni ed interni. Corteccia cerebrale (stimoli mondo esterno) Sistema limbico (olfatto) Tronco cerebrale (fasci noradrenergici e serotononergici) Epifisi (stimoli luce/buio)

12 NEO- CORTECCIA CEREBRALE gioca un ruolo centrale in meccanismi mentali complicati Memoria Concentrazione Pensiero Linguaggio Coscienza

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15 ADENOIPOFISI La parte più voluminosa della ghiandola (75%), rappresenta il lobo anteriore. Presenta cellule epiteliali disposte in gruppi o cordoni, rinforzati da tessuto connettivo lasso e circondati da ricca rete di vasi capillari sinusoidali.

16 L adenoipofisi presenta due diversi tipi di cellule: 1. Cellule cromofile: acidofile e basofile 2. Cellule cromofobe (di scarsa importanza funzionale)

17 GH PRL TSH FSH - LH ACTH Ossitocina Vasopressina MSH

18 GONADOTROPINE E PROLATTINA FSH- LH Glico-proteine composte da due sub unitàαe β Sub-unità α, aspecifica e comune; sub-unità β specifica, costituita per FSH da 117 aminoacidi e per LH da 121 aminoacidi PRL Singola catena peptidica di 198 aminoacidi

19 RUOLI DELLE GONADOTROPINE FSH e LH inducono specifici effetti selettivi e maturativi sui follicoli, sull ovocita e sul corpo luteo e stimolano la steroidogenesi ovarica

20 OVAIO organo deputato a svolgere due funzioni primarie 1. FUNZIONE GAMETOGENETICA 2. FUNZIONE STEROIDOGENETICA

21 ARCHITETTURA E CLASSIFICAZIONE DEI FOLLICOLI OVARICI

22 CICLO VITALE DELLE STRUTTURE FOLLICOLARI

23 COLESTEROLO

24 STEROIDOGENESI E VIE STEROIDOGENETICHE nelle ghiandole endocrine e e nell ovaio

25 STEROIDOGENESI OVARICA

26 STEROIDOGENESI OVARICA STRUTTURE FOLLICOLARI NELLA STEROIDOGENESI OVARICA

27 Il flusso mestruale si verifica come conseguenza di una interazione tra l ipotalamo, l ipofisi l e le ovaia, in grado di produrre -l ovulazione e - alterazioni cicliche negli organi bersaglio (endometrio, cervice, e vagina)

28 La regolazione della funzione gonadica femminile nelle diverse epoche della vita

29 OVOCITA/FOLLICOLO: Principale elemento funzionale dell ovaio

30 Il patrimonio Oocitario/Follicolare è una risorsa riproduttiva che segue un processo di esaurimento continuo dalla vita endouterina alla menopausa Contestualmente al processo di esaurimento l unità funzionale oocita/follicolo si sviluppa, matura, si modula ed opera in modo differente nelle differenti fasi della vita per le differenti finalità riproduttive Le regole che guidano i meccanismi funzionali dell oocita/follicolo variano da momento a momento con modalità e priorità differenti secondo le varie epoche biologiche

31 Ovocita/Follicolo Evoluzione durante la vita della donna VITA ENDOUTERINA VITA POSTNATALE 1 Anno di vita Infanzia Pubertà-adolescenza Età fertile Climaterio-menopausamenopausa

32 Processo di Mitosi e Atresia delle cellule germinali

33 20 settimane 6 milioni di cellule germinali 2/3 Oociti primari I^ interfase meiotica 1/3 Oogoni I I ^ interfase meiotica: La meiosi è un processo di divisione mediante il quale una cellula eucariotica con corredo cromosomico diploide dà origine a quattro cellule con corredo cromosomico aploide

34 DALLA 20 SETTIMANA DI VITA INTRAUTERINA IL DEPAUPERAMENTO OOCITARIO E INCESSANTE ED IRREVERSIBILE (Johnson et al ) 20 settimana di sviluppo: 6-7 milioni di oociti ATRESIA Nascita: 1-2 milioni di oociti Dal V mese postnatale cessa la neoformazione di follicoli primordiali Menarca: mila oociti Menopausa: 1-3 mila oociti

35 DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO Dalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausa Te Velde Maturitas,, 1998

36 Summit Nazionale in Medicina della Riproduzione La sterilità di coppia ed il fattore età Siena Aprile 2010 THE PERCENTAGE OF OVARIAN RESERVE REMAINING AT AGES FROM BIRTH TO 55 YEARS Grande variabilitàdella disponibilitàfollicolare alla nascita (2 Milioni/35 mila) 12 % 3 % -Indipendenza dei livelli di fertilitàdalla regolarità mestruale Wallace WH, PLoS One Jan 27;5(1):e8772

37 DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO ETA -CORRELATO PUNTO CRITICO A 37,5 ANNI: FOLLICOLI REGRESSIONE BROKEN-STICK ACCELERATO DECLINO DELLA FERTILITA MENOPAUSA ( 51 ANNI): FOLLICOLI NB: Verosimilmente i follicoli di migliore qualità sono reclutati e selezionati in età più giovane con il passare degli anni aumenta la percentuale di oociti di qualità peggiore (Nikolaou and Templeton, 2003)

38 OVARIAN FOLLICLE NUMBERS: BROKEN-STICK REGRESSION 37,5 ANNI A) numero ridotto B) qualità peggiore

39 Sviluppo e Maturazione del follicolo

40 Dal V mese (e fino alla menopausa) la maturazione follicolare è continua e praticamente tutti gli stadi di sviluppo possono essere osservati (ad eccezione, nel feto) del follicolo ovulatorio)

41 Sviluppo delle cellule germinali della gonade femminile durante la vita intrauterina

42 HISTOLOGICAL ANALYSIS Follicolo primordiale FRESH TISSUE FROZEN/THAWED TISSUE Hum. Reprod. Med. Unit Bologna Italy (Fabbri, 2003)

43 HISTOLOGICAL ANALYSIS Follicolo primario

44 HISTOLOGICAL ANALYSIS Follicolo secondario FRESH TISSUE FROZEN/THAWED TISSUE Hum. Reprod. Med. Unit Bologna Italy (Fabbri, 2003)

45 HISTOLOGICAL ANALYSIS Follicolo secondario avanzato

46 L unità funzionale oocita/follicolo procede nei suoi percorsi maturativi, rispondendo a) in parte a fattori genetici e paracrini b) in parte a fattori endocrini, differenziati sulla base dell et età e della fase di sviluppo della unità funzionale stessa

47 Oogonio Oocita Oocita primario Follicolo primordiale Follicolo primario Follicolo secondario Follicolo terziario precoce Follicolo terziario di Graaf Fase Avvio Fase Fine 16 sett. 6 mesi postnatali 5 mese menopausa Crescita tonica Crescita esponenziale Reclutamento Selezione-Dominanza GONADOTROPINO INDIPENDENTE NON GONADOTROPINO INDIPENDENTE GONADOTROPINO DIPENDENTE

48 SELEZIONE E MATURAZIONE DEL FOLLICOLO DOMINANTE (gonadotropino dipendente)

49 La crescita e maturazione dei follicoli richiede alcuni mesi per passare da follicolo primordiale a maturo

50 SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Vita endouterina Età neonatale Infanzia Pubertà-Adolescenza Età Fertile Climaterio-Menopausa

51 L ipotalamo è sito alla base del cervello, dietro il chiama ottico e costituisce la base del III Ventricolo. E E composto di tessuto nervoso dentro cui sono distinguibili numerosi nuclei, costituiti da grosse cellule che producono i Releasing Factors.. Stimoli nervosi, sangue e il fluido cerebrospinale inviano stimoli chimici all ipotalamo

52 L ipotalamo, l ipofisi e le ovaia interagiscono e si condizionano reciprocamente durante tutta la vita: da quella endouterina fino alla menopausa.

53 FSH E LH NEL SISTEMA IPOTALAMO/IPOFISARIO FETALE Secreti in modo pulsatile dalla 20^ settimana, calano alla 30^ FSH LH 30^ sett. Sensibilità al retrocontrollo steroideo PRINCIPIO del FEED BACK

54 SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Età neonatale

55 LIVELLI PLASMATICI DI FSH, LH, ESTRADIOLO NELLE PRIME SETTIMANE DI VITA FSH 12/24 MESI LH ESTRADIOLO

56 PULSATILITÀ DELLE GONADOTROPINE NEI PRIMI GIORNI DI VITA POSTNATALE FSH LH verosimilmente a causa del drastico calo di estrogeni placentari

57 MORFOLOGIA OVARICA A TRE MESI DI VITA

58 SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Infanzia

59 2-11 ANNI: PAUSA SECRETORIA DELLE GONADOTROPINE FSH-LH TASSO ESTROGENICO indipendente dal feedback degli steroidi ovarici INIBIZIONE CENTRALE (esatta natura sconosciuta) -RIDOTTO RITMO DI MATURAZIONE FOLLICOLARE - BASSA CAPACITA STEROIDOGENETICA

60 SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Pubertà

61 Teoria dell orologio biologico: A metronome is any device that produces a regulated aural, visual or tactile pulse to establish a steady tempo in the performance music. Metronomes may be used by musicians when practing in order to maintain a constant tempo.

62 AVVIO DELLA MATURAZIONE DELLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA E il risultato finale di una sequela di complessi cambiamenti organici e funzionali articolati su due processi fondamentali 1) la scomparsa della inibizione centrale della funzione riproduttiva, tipica del infanzia 2) la progressiva acquisizione da parte delle strutture riproduttive (ipotalamo-ipofisi-ovaio) della capacità di lavorare insieme in modo sincrono e ciclico

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67 Progressiva maturazione ed attivazione del: feed back positivo degli estrogeni

68 Maturazione puberale avanzata con presenza di picchi di LH ancora inadeguati per indurre l ovulazione e in assenza di ciclo mestruale

69 L acquisizione del picco ovulatorio e della capacita` ovulatoria e` il coronamento finale del processo maturativo stesso, in virtu` della acquisita capacita` di tutte le strutture coinvolte di lavorare in modo sincrono

70 SINTESI DEL PROCESSO MATURATIVO RIATTIVAZIONE MESSAGGIO PULSATILE IPOTALAMICO FREQUENZA PULSATILE DEL GnRH AMPIEZZA PULSAZIONI NOTTURNE DI LH PRODUZIONE STEROIDEA PICCO LH-OVULAZIONE (Feedback positivo) coronamento finale del processo maturativo (necessari anche 5 anni)

71 SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Pubertà-Adolescenza

72 CICLO MESTRUALE E OVULAZIONE

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77 PERFEZIONE E CONTINUITÀ DELL EVENTO OVULATORIO E ben noto che la perfezione e la continuità dell evento ovulatorio spesso si raggiunge in un periodo variabile dal menarca, così come i cicli possono mostrare a lungo un ritmo irregolare Con la perfezione dell evento ovulatorio inizia l Età Fertile Matura e Adulta

78 ANOVULATORIETA CRONICA DELLA ADOLESCENZA Condizione clinica del periodo adolescenziale caratterizzata da anovulatorietà persistente, ovulatorieta saltuaria, e/o da ricorrente inadeguatezza della fase luteale Condizione spesso parafisiologica!!!!?????

79 SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Età fertile

80 COMPLETA MATURAZIONE DELL ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI SINCRONISMO FUNZIONALE DELL ASSE OVULAZIONE COSTANTE E PERIODICA

81 VARIAZIONI DELL AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

82 SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Età fertile/premenopausa

83 Transizione dall Et Età Fertile alla Subfertile fino alla Menopausa

84 INVECCHIAMENTO RIPRODUTTIVO deplezione ovarica di follicoli primordiali disorganizzazione del fuso meiotico oocitario

85 SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Perimenopausa Stages of Reproductive Aging 7 STAGES: - five that precede and - two that follow the final menstrual period

86 EZIOPATOGENESI DELLE MODIFICAZIONI PERIMENOPAUSALI L esatta natura e la sequenza clinica dei cambiamenti non sono ben conosciuti La produzione ovarica di Inibina B (agente inibitore dell FSH) con l aumentare della età e di pari passo con la riduzione del numero di follicoli La ridotta produzione di Inibina B e di Estradiolo rimuovono il feedback inibitorio sul sistema ipotalamo/ipofisi determinando un compensatorio delle gonadotropine

87 1^ fase 2^ fase PERIMENOPAUSA Aumentano i livelli di FSH nella fase follicolare iniziale I livelli di Estradiolo possono essere normali o elevati La ciclicità mestruale è normale e l ovulazione l è presente anche se diminuisce il progesterone Aumentano anche i livelli di LH e continua l incremento l del FSH I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi I cicli mestruali sono più brevi o compare qualche irregolarità 3^ fase I livelli di LH e l FSH l continuano ad aumentare I livelli di Estradiolo sono bassi La ciclicità mestruale è assente

88 Pulsatilità delle gonadotropine in menopausa In assenza del retrocontrollo steroideo sull ipotalamo e sulla ipofisi il sistema iperfunziona in modo compensatorio aumentando le pulsazioni di FSH e LH ma non la produzione di Estradiolo

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