Innovazioni terapeutiche in Oncologia Medica Direttore Prof Giovanni Mantovani. Sessione 1: le terapie a target molecolare

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1 Innovazioni terapeutiche in Oncologia Medica Direttore Prof Giovanni Mantovani Sessione 1: le terapie a target molecolare Imatinib Mesilato in Ematologia

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3 TARGET MOLECOLARI C-kit P- 190 P- 210 PDGFR

4 Fosforilazione di proteine bersaglio da parte di BCR-ABL Bcr-Abl ATP P P P Proteina P Tir Proteina P Tir Trasduzione del segnale

5 Meccanismo d azione del Gleevec (STI 571) Bcr-Abl STI Proteina Tir ATP P P

6 STI 571: malattie ematologiche Leucemia Mieloide Cronica Leucemia Acuta Linfoblastica Ph+ Sindrome Ipereosinofilia Leucemia MIelomonocitica Cronica

7 Imatinib Mesilato Leucemia Mieloide Cronica

8 STI 571: phase 1 trial HEMATOLOGIC RESPONSES

9 STI 571: phase 1 trial Cytogenetic Responses

10 IRIS study: phase III trial Cytogenetic Response Response Imatinib N=553 IFN+Ara-C N=553 Major ( 35 Ph + )* 457 (83%) 112 (20%) Complete (0% Ph + )* 375 (68%) 41 ( 7%) Partial (1-35% Ph + ) 82 (15%) 71 (13%) *p<0.001

11 OVERALL SURVIVAL OF COMPLETE CYTOGENETIC RESPONDERS TO IMATINIB BY SOKAL SCORE N yrs surv 89% 74% 42% Low Int High June

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13 Log Reduction at 12 Months versus Time to Progression - Imatinib % 96% 80 % without progression No CCyR within 12 months (n=128) <3 log reduction (n=103) 3 log reduction (n=135) Months since randomization

14 88% of Imatinib patients in CCyR for 15 months have 3 log reduction in BCR-ABL Undetectable BCR-ABL in 3-6% of patients treated with Imatinib 3 log reduction after 12 months of treatment with Imatinib may be a marker of stable response A 3 log reduction in BCR-ABL is achieved at 12 months by an estimated 38% (Imatinib) vs 2% (IFN+A)

15 IMATINIB MESILATO L esperienza di Cagliari

16 CML No Of Patients 69 B.M.T. 22 CHT Autologous 1 Allogenic 21 STI 571 STI571 IFN-α H.U. NO Late phase Chronic phase Accelerated phase 13 2 new diagnosis Chronic phase 17 B.M.T. relapse 3

17 STI 571: CML late chronic phase 1995 /2004 Overall Response to Therapy: may 2005 Response Imatinib Complete hematologic 13(100) response n=13(%) Cythogenetic response Complete 11(84,6) Partial 1(7,7) Minor 1(7,7) Complete=Ph neg100% Partial=Ph neg 66-99% Minor=Ph neg 34-65%

18 STI 571: new diagnosis 2001/2005 Overall response to therapy: may 2005 Response Imatinib (n=17)(%) Complete hematologic 17(100) Response Response by Sokal Risk Group No. Of Cytogenetic response Risk group Patients Complete Partial Minor Cytogenetic response 14(100) Complete 11(78,5) Partial 2(14,2) Minor 1(7,1) Low Intermediate / Poor Cytogenetic response Complete = Ph neg 100% Partial = Ph neg 66-99% Minor = Ph neg 34-65% Sokal R.R. : Low <0,8 Intermediate >0,8; <1,2 Poor >0,8

19 Opzione: Imatinib BMT Risposta Imatinib Rischio Malattia Rischio BMT Diagnosi Terapia frontline con Imatinib 70-80% CCR PFS / OS > 90% Life expec. > 10yy Risposta adeguata Donatore HLA-compatibile Donatore HLA-compatibile NO SI SI Proseguimento terapia con Imatinib * per pazienti < 60 anni Perdita di risposta Trapianto allogenico con regime convenzionale o a intensità ridotta Risposta inadeguata NO Peggs K et al. NEJM 2003;348:11-13 Incremento dosaggio di Imatinib combinato con terapia convenzionale o con i più recenti nuovi farmaci

20 STI 571: new diagnosis 2001/2005 Overall response to therapy: may 2005 Response Imatinib (n=17)(%) Complete hematologic 17(100) Response Response by Sokal Risk Group No. Of Cytogenetic response Risk group Patients Complete Partial Minor Cytogenetic response 14(100) Complete 11(78,5) Partial 2(14,2) Minor 1(7,1) Low Intermediate / Poor Cytogenetic response Complete = Ph neg 100% Partial = Ph neg 66-99% Minor = Ph neg 34-65% Sokal R.R. : Low <0,8 Intermediate >0,8; <1,2 Poor >0,8

21 OVERALL SURVIVAL PROBABILITY AFTER ALLOGENEIC TRANSPLANTATION ACCORDING TO RISK SCORE From Gratwohl A. et al., Lancet 1998; 352: 1087

22 (Gratwohl A. et al., Lancet 1998; 352: 1087) Patients with and HLA identical sibling available LF MS VL ZPT CS Age (yrs) Sokal Basso Basso Basso Basso n.a. On STI (mo) Cytogenetic response (3 mo) Complete Complete Complete Complete Relapse Transcrip Positive Negative Negative Positive Positive Transcript level Positive BMT Risk Score

23 OVERALL SURVIVAL PROBABILITY AFTER ALLOGENEIC TRANSPLANTATION ACCORDING TO RISK SCORE From Gratwohl A. et al., Lancet 1998; 352: 1087

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25 LLA Ph+: quale ruolo per imatinib

26 Anomalie citogenetiche in adulti con LLA t(9;22) (20-30%) Diploide e altro (30-40%)? 13q14 t(12;21) (1-2%) ETV6-AMLI 9p21 (7-15%) p16/p14/p15 Faderl S, et al. Cancer. 2003;98: MLL BCR-ABL TCR β C-MYC 7q35 (3-5%) 14q11 (5%) TCR α / δ 8q24 (1-2%) E2A-PBX1 t(1;19) (5-7%) AF4-MLL t(4;11) (5-7%) 11q23 (3-4%) AF1P AF10 ENL? ATM Ig κ Ig λ Ig H TAL1 TAL2 LCK TAN1 LYL1 RHOM1 RHOM2 TCL1 HOX11

27 Adulti con LLA Ph+: Esiti dello studio MRC UK ALL12/ECOG E pazienti con LLA 267 (19%) con LLA Ph+ Risposta completa 76% 5 anni di sopravvivenza globale 23% Sopravvivenza libera da eventi 18% LLA Ph+ OS a 5 anni (%) Donatore Fam Disponibile 37 Nessun donatore compatibile 27 MFD TCS 42 MUD TCS 36 OR=0,84; p=0,4 OR=1,19; p=0,6

28 Imatinib in adulti con Leucemia Linfoblastica Acuta Ph+: risultati di studi clinici

29 Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) 3830 nuovi casi stimati all anno (USA) 25% delle neoplasie dell infanzia 20% delle leucemie acute dell adulto La più alta incidenza tra 2 e 4 anni di età; secondo picco più piccolo a un età superiore a 50 anni 1450 morti stimate nel 2004 LLA cromosoma Philadelphia positiva da 15% a 30% delle LLA nell adulto (la più frequente) la peggior categoria prognostica

30 Imatinib in pazienti adulti con LLA Ph+ Imatinib in monoterapia in malattia recidiva/refrattaria Imatinib in pazienti anziani con malattia de novo Imatinib associato a CVAD iperfrazionata* Imatinib terapia iniziata da una malattia minima residua dopo trapianto allogenico * Terapia iperfrazionata con ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e desametasone

31 Imatinib in pazienti adulti con LLA Ph+ Imatinib in monoterapia in malattia recidiva/refrattaria

32 Monoterapia con imatinib in LLA Ph+ ricaduta o refrattaria: studio di fase II 100 Pazienti senza progressione (%) = Osservazioni censurate Tempo di progressione LLA Ph+ (n=48) Mesi dall inizio del trattamento Ottmann OG, et al. Blood. 2002;100:

33 Monoterapia con imatinib in LLA Ph+ ricaduta o refrattaria: studio di fase II 100 Pazienti sopravvissuti (%) Sopravvivenza globale LLA Ph+ (n=48) 10 0 = Osservazioni censurate Ottmann OG, et al. Blood. 2002;100: Mesi dall inizio del trattamento

34 Monoterapia con imatinib in LLA Ph+ ricaduta o refrattaria: studio di fase II Conclusioni Imatinib produce una risposta ematologica pronunciata ma breve nella maggior parte dei pazienti con LLA Ph+ ricaduta o refrattaria Risposta ematologica: 60% Tempo medio di progressione: 2,2 mesi Sopravvivenza globale mediana: 4,9 mesi Imatinib necessita di ulteriori studi per stabilire una terapia antileucemica basata sulla sua attività e sul suo favorevole profilo di sicurezza Imatinib può anche essere utile nella terapia palliativa di pazienti che non sono candidabili a una terapia aggressiva di salvataggio

35 Monoterapia con imatinib in LLA Ph+ ricaduta o refrattaria: studio di fase II 109/114 Conclusioni Imatinib ha determinato una risposta ematologica in più del 75% dei pazienti con LLA Ph+ che erano ricaduti dopo trapianto allogenico, ma la risposta è relativamente breve (tempo medio di progressione = 2 mesi) Imatinib è anche efficace nella terapia di salvataggio per LLA Ph+ ricaduta o refrattaria, permettendo quindi a circa il 70% dei pazienti di essere sottoposti a successivo trapianto allogenico di cellule staminali Migliori risultati sono stati ottenuti quando il trapianto allogenico è stato eseguito in pazienti in remisione completa

36 Imatinib in pazienti adulti con LLA Ph+ Imatinib in monoterapia in malattia recidiva/refrattaria Imatinib in pazienti anziani con malattia de novo

37 Terapia con imatinib in LLA Ph+ de novo (età >55 anni): disegno dello studio Prefase Imatinib oppure Chemioterapia di induzione Consolidamento Reinduzione Intratecale Mantenimento

38 Terapia con imatinib in LLA Ph+ de novo (età >55 anni): trattamento Cons.I Cons.II Reinduz. Cons.III Cons.IV Cons.V 28 days ( ) ( ) Prefase gg 1-5 BM ( ) opzionale PS R d days Induz. gg 7-35 I.tec. ( ) ( ) d Settimana di trattamento (non in scala) MTX intratecale 12 mg IDMTX VM26 Ara-C MTX i.tec. 12 mg Ara-C 40 mg Dex 4 mg 6-MPMTX* (opzionale) Analisi MRD

39 Terapia con imatinib in LLA Ph+ de novo (età >55 anni) Risposta all induzione Chemioterapia (n=17) Imatinib (n=15) Pazienti valutabili Risposta completa 8 (53%) 11 (92%) Risposta parziale 1 (7%) 1 (8%) Nessuna risposta 6 (40%) 0 Crossover 4 3 RC Imatinib

40 Terapia con imatinib in LLA Ph+ de novo (età >55 anni) Risultati preliminari Follow-up mediano: 4,8 mesi (range: 0,5-18,3+ mesi) 15 pazienti in risposta completa continuativa 4 pazienti ricaduti 4 pazienti morti in risposta completa a una mediana di 4,1 mesi dall inizio della terapia 1 paziente morto per cause correlate al trapianto allogenico Sopravvivenza stimata a 18 mesi (27 pazienti valutabili) Sopravvivenza libera da malattia = 35 ± 14% Sopravvivenza globale = 47 ± 14%

41 Terapia con imatinib in LLA Ph+ de novo (età >55 anni) Conclusioni La monoterapia di induzione con imatinib determina una risposta completa >90% in pazienti anziani con LLA Ph+ L induzione con imatinib sembra superiore alla chemioterapia standard di induzione in questa popolazione in relazione a: Percentuale di risposta completa Mortalità in induzione Complicanze infettive La somministrazione di imatinib e la successiva chemioterapia di consolidamento sembrano fattibili Morti in risposta completa e ricaduta durante lo studio sono state le maggiori cause di fallimento del trattamento Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale sembrano promettenti ma un tempo più lungo di follow-up è necessario

42 Imatinib in pazienti adulti con LLA Ph+ Imatinib in monoterapia in malattia recidiva/refrattaria Imatinib in pazienti anziani con malattia de novo Imatinib associato a CVAD iperfrazionata* * Terapia iperfrazionata con ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e desametasone

43 Imatinib associato a hyper-cvad: regime terapeutico Hyper-CVAD alternato a MTX associato ad Ara-C Imatinib 400 mg giorni cicli Terapia adattata al rischio Mantenimento per 12 mesi Imatinib 600 mg/die Vincristina e prednisone mensilmente Hyper-CVAD associato a imatinib mesi 6 e 13 Trapianto allogenico se eleggibile

44 Imatinib associato a hyper-cvad: risposta alla terapia Regime Imatinib + H-CVAD H-CVAD VAD (n=20) (n=50) (n=31) Parametro Percentuale Risposta Completa Parziale 13 Resistente 6 26 Cicli per la RC >2 17 Tempo mediano di RC

45 Imatinib associato a hyper-cvad: durata della remissione per trattamento 1,0 N. N. fallim. Probabilità di durata della remissione 0,8 0,6 0,4 0,2 p<0,001 Hyper-CVAD + imatinib* Hyper-CVAD VAD ,0 * Tempo mediano al trapianto allogenico = 3,5 mesi (n=10) Mesi

46 Imatinib associato a hyper-cvad: sopravvivenza per trattamento Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 0,6 0,4 N. N. fallim. Hyper-CVAD + imatinib* 20 5 Hyper-CVAD VAD ,2 p<0,001 0,0 * Tempo mediano al trapianto allogenico = 3,5 mesi (n=10) Mesi

47 Imatinib associato a hyper-cvad: conclusioni La somministrazione di imatinib associato a chemioterapia intensiva in pazienti adulti con LLA Ph+ sembra fattibile Imatinib associato a hyper-cvad sembra migliorare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale relativamente ai regimi precedenti senza aumentare la tossicità Imatinib associato a hyper-cvad dava una maggiore possibilità di eseguire il trapianto allogenico rispetto ai precedenti regimi È auspicabile una valutazione su un maggior numero di pazienti e su un tempo più lungo di follow-up

48 Imatinib in pazienti adulti con LLA Ph+ Imatinib in monoterapia in malattia recidiva/refrattaria Imatinib in pazienti anziani con malattia de novo Imatinib associato a CVAD iper-frazionata* Imatinib terapia iniziata da una malattia minima residua dopo trapianto allogenico * Terapia iperfrazionata con ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e desametasone

49 Imatinib nella malattia minima residua (MRD) dopo Trapianto Cellule Staminali Emopoietiche Disegno dello studio Chemioterapia RC Trapianto allogenico RC e MRD+ Imatinib

50 Imatinib nella malattia minima residua (MRD) dopo Trapianto di Cellule Staminali Risultati preliminari* MRD-negativa MRD-positiva Valore di p Pazienti 14 (52%) 13 (48%) Ricaduta 2 (14%) 12 (92%) TMP 28,6 mesi 3 mesi <0,0001 Sopravvivenza A 31 mesi A 13 mesi libera da malattia globale 34 ± 26% 75 ± 22% 7,7 ± 7,4% 23 ± 13% <0,0001 0,0002 * Follow-up mediano 15.6 (2-31) mesi

51 Imatinib nella malattia minima residua dopo TCS: conclusioni La risposta molecolare alla terapia con imatinib in pazienti con LLA Ph+ con MRD dopo TMO discrimina quelli che probabilmente ricadranno da quelli che hanno una remissione molecolare stabile Una precoce identificazione di BCR-ABL può permettere di identificare un sottogruppo di pazienti che richiedono un trattamento in associazione con imatinib

52 Imatinib in adulti LLA Ph+: riassunto

53 Ruolo di imatinib in adulti LLA Ph+: riassunto (1) La monoterapia con imatinib produce una risposta ematologica nella maggioranza di pazienti con malattia ricaduta o refrattaria, ma di breve durata (2 mesi) Imatinib in monoterapia produce anche una risposta ematologica nella maggior parte dei pazienti ricaduti dopo trapianto di midollo osseo Imatinib come singolo farmaco nella terapia di salvataggio può aprire la strada al trapianto allogenico; migliori risultati sono stati ottenuti quando il trapianto è stato eseguito in RC Imatinib in monoterapia sembra essere superiore alla chemioterapia standard in pazienti anziani con nuova diagnosi di malattia, producendo un maggior numero di risposte complete, nessuna mortalità e meno complicanze infettive; la somministrazione estesa di imatinib nella terapia di consolidamento sembra praticabile

54 Ruolo di imatinib in adulti LLA Ph+: riassunto (2) Imatinib associato a hyper-cvad in induzione seguita da imatinib in consolidamento e mantenimento sembra migliorare la sopravvivenza senza aumentare la tossicità relativa ai precedenti regimi terapeutici in adulti con diagnosi de novo Imatinib associato a chemioterapia dose-intensiva in induzione produce una rapida RC, con la maggior parte dei pazienti con nuova diagnosi che vanno in remissione molecolare; il consolidamento con imatinib mantiene molti pazienti in remissione Imatinib induce una remissione molecolare sostenuta in un sottogruppo di pazienti con MRD dopo trapianto di cellule staminali

55 Ringraziamenti Tutto il personale della U.O. Ematologia Dr Emilio Usala Dr Stefania Massidda Dr Gabriella Manca

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