Il Medico di Medicina Generale, il Pediatra di Libera Scelta, lo Specialista e Le Malattie Allergiche

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1 Le allergie respiratorie : Dalla rinocongiuntivite all asma bronchiale allergica. Ovvero le malattie allergiche come espressione della sensibilizzazione sistemica immunitaria Lo Shock anafilattico: prevenzione, diagnosi e trattamento nella pratica ambulatoriale Le allergie/ intolleranze alimentari: Problematiche diagnostiche e terapeutiche e loro evidenza scientifica nella pratica clinica del MMG e dello specialista Dr. Sergio Scarpa Coordinamento Allergologia e Immunologia Clinica Azienda AUSL Parma

2 Le allergie respiratorie : Dalla rinocongiuntivite all asma bronchiale allergica. Ovvero le malattie allergiche come espressione della sensibilizzazione sistemica immunitaria Dr. Sergio Scarpa Coordinamento Allergologia e Immunologia Clinica Azienda AUSL Parma

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6 IgE legate alla membrana Istamina, leucotrieni, PAF IL-4 IL-5 Reazioni allergiche acute Broncospasmo Orticaria Starnuti, rinorrea, congiuntivite Allergene IgE IL-4 IL-5 PBE, PAF, leucotrieni MHC classe II T cell receptor Fattore di rilascio dell istamina, neuropeptidi Neurotrofine Istamina, lipidi, citochibe Neuropeptidi Reazione allergiche croniche Peggioramento broncospasmo Rinite cronica Eczema Modificato da: Mackay, NEMJ, 2001

7 Allergia: malattia s is temica Progenitori mido llari allergene Fatto ri chemotattici Progenitori IL-5R+

8 La Marcia Allergica

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10 Una Via Aerea, Una Malattia Asma e Rinite Allergica sono entrambi condizioni infiam m atorie L asma è una malattia infiamm atoria L infiammazione delle vie aeree inferiori causa broncocostrizione e iperreattività bronchiale, che determinano la com parsa dei sintomi asmatici La Rinite Allergica è un disordine infiamm atorio IgEmediato L infiam mazione della mucosa nasale in risposta all esposizione allergenica determina la comparsa dei sintomi rinitici IgE=imm unoglobuline E Adattata da National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No B. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1998; Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S148 S149. Slide 9

11 Una via aerea, Una Malattia Rinite Allergica e Asma condividono i più com uni fattori scatenanti Allergeni am biente esterno Pollini Muffe Allergeni am biente interno Acaro della polvere Forfora di animale Insetti (p.es., allergene di scarafaggio) Adattata da National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No B. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1998; W orkshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses, Slide 10

12 Fisiopatologia comune di Rinite Allergica e Asma Riassunto Rinite allergica e asma condividono diverse caratteristiche fisiopatologiche Comuni fattori scatenanti Simile cascata infiammatoria dopo esposizione ad allergeni Infiltrazione da parte delle stesse cellule infiammatorie (p.es., eosinofili) Sono coinvolti gli stessi mediatori Adattata da National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No B. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1998; Casale TB, Amin BV Clin Rev Allergy Immunol 2001;21(1):27 49; W orkshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001; Kay AB N Engl J Med 2001;344:30 37; Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford, UK: Blackwell Science, 2000: ; Togias A J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599 S604; Togias A Allergy 1999; 54(suppl 57): Slide 15

13 Una Via Aerea, Una Malattia Rinite Allergica e Asma condividono cellule e mediatori dell infiammazione Legame delle Ig-E alla membrana Mastociti Mediatori preformati Cisteinil leucotrieni Prostaglandine Fattore di attivazione piastrinica Risposta fase precoce Allergene Eosinofili cellule T Citochine Mediatori dell infiammazione Risposta fase tardiva Adattata da Casale TB et al Clin Rev Allergy Immunol 2001;21(1):27 49; Kay AB N Engl J Med 2001;344: Slide 11

14 Correlazione clinica tra Rinite Allergica e Asma Le modificazioni infiammatorie a livello della mucosa nasale e di quella bronchiale sono correlate Eosinofili nella mucosa nasale di pazienti asmatici (n=17) 5 0 r=0.851, p< Eosinofili nella mucosa bronchiale di pazienti asmatici Studio per valutare se nell asma esiste l infiammazione della mucosa nasale a prescindere dalla presenza di rinite allergica in soggetti atopici di età compresa tra 20 e 66 anni Adattata da Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20: Slide 13

15 Infiammazione nasale a seguito di challenge endobronchiale Braunstahl et al, Am J Respir Crit Care Med BMK+ cells in lamina propria AR patients controls 0 T0 T +24 hr time after challenge

16 Biopsie bronchiali nei pazienti con rinite stagionale Chakir et al, Allergy Clin Immunol 2000 Cells/mm 2 connective tissue CD4+ CD8+ CD45RO+ EG1+ 0 out in pollen season

17 The nose-lung interaction in allergic rhinitis and asthma: united airways disease G.Passalacqua Passalacqua, G.Ciprandi & G.W.Canonica L asma e la rinite allergica sono due aspetti clinici dello stesso disordine immunologico

18 OSSERVAZIONI SPERIMENTALI: ISTOLOGIA: La mucosa nasale e quella bronchiale hanno la stessa struttura EPIDEMIOLOGIA: L asma e la rinite sono spesso associate; la rinite è fattore di rischio per l asma FISIOPATOLOGIA: Il rinitico ha spesso iperreattività bronchiale IMMUNOLOGIA: L infiammazione allergica è la stessa nel naso e nei bronchi

19 Rapporti tra rinite ed asma: Evidenze epidemiologiche 1- La prevalenza dell asma è aumentata nella rinite sia allergica sia non allergica. 2- La rinite è quasi sempre presente insieme all asma 3- La rinite può essere fattore di rischio per l asma 4- L iperreattività bronchiale aspecifica è aumentata nella rinite perenne

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23 In cooperation with the World Health Organisation Aggiornamento Italia 2005

24 Le ragioni per creare linee guida per la gestione della rinite allergica La rinite allergica è un problema sanitario globale che colpisce dal 5 al 50 % della popolazione La sua prevalenza è in aumento. Pur non essendo una malattia grave, la rinite influisce sulla vita sociale ed altera le prestazioni scolastiche e lavorative. I costi socio sanitari sono rilevanti. E stato dimostrato che la divulgazione e l applicazione delle linee guida sono in grado di migliorare la gestione dei pazienti.

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26 Prevalenza di as ma nei rinitici 18 p= % di asmatici p<0.001 p= No rinite SAR PAR SAR + PAR stagionale perenne Leynaert et al, J Allergy Clin Immunol 2004

27 Aumento di prevalenza di iperreattività bronchiale nel rinitico % pazienti (n=27) p< Fuori stagione In stagione Broncoreattività in soggetti con rinite da pollini (età media 20 anni). Test effettuati in stagione e fuoristagione. Madonini et al, J Allergy Clin Immunol 1987

28 Il Medico di Medicina Generale, il Pediatra di Libera Scelta, lo Specialista e Legame Epidem iologico tra Rinite Allergica e Asma M olti pazienti con Asm a hanno Rinite Allergica Fino all 80% di tutti i pazienti asm atici ha la rinite allergica Tutti i pazienti asm atici Adattata da Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S147 S 334; Sibbald B, Rink E Thorax 1991;46: ; Leynaert B et al J Allergy Clin Immunol 1999;104: ; B rydon M J Asthma J 1996: Slide 8

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30 Classificazione ARIA Intermittente. < 4 giorni/settimana. o < 4 settimane Persistente. > 4 giorni/settimana. e > 4 settimane Lieve sonno conservato & nessuna limitazione nelle attività quotidiane & normale attività lavorativa o scolastica & non sintomi fastidiosi Nei pazienti non trattati Moderata-grave uno o più dei seguenti. Alterazioni del sonno. Limitazioni delle attività quotidiane. Riduzione prestazioni lavorative/scolastiche. Sintomi gravi

31 La prevalenza di rinite allergica in Italia si conferma elevata in Italia, oscillando tra il 12 ed il 16%. Mentre la prevalenza dell asma in Italia sembra stabile, quella della rinite è tuttora in aumento La maggioranza dei pazienti, con multiple sensibilizzazioni, ha forme di rinite persistente, indipendentemente dagli allergeni coinvolti. La classificazione di stagionale e perenne non è sovrapponibile a quella di Intermittente e persistente Ciprandi et al, Allergy 2005 Bauchau & Durham, ERJ 2004 Verlato et al, JACI 2003

32 Le definizioni di persistente e intermittente NON sono sovrapponibili né intercambiabili con quelle di stagionale e perenne SAR (193) PAR (208) INTERMITTENT PERSISTENT Durham & Bauchau, Allergy 2005

33 Linee Guida ARIA Le Linee Guida ARIA raccomandano un approccio combinato nella gestione dell asma e della rinite allergica Nei pazienti con rinite allergica persistente dovrebbe essere indagata l esistenza di asm a bronchiale Nei pazienti asmatici dovrebbe essere indagata l esistenza di rinite Una strategia combinata dovrebbe idealmente trattare i disturbi delle vie aeree superiori ed inferiori eventualm ente coesistenti Il trattamento ottimale della rinite allergica può migliorare l asm a concom itante Adattata da Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S147 S334. Slide 26

34 Se la patologia allergica è un disordine generalizzato a tutte le vie aeree, il trattamento deve essere INTEGRATO Treating the allergic patient: Think globally, treat globally. Passalacqua G and Canonica GW, Allergy 2003

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38 Valutazione iniziale Il Medico di Medicina Generale, il Pediatra di Libera Scelta, lo Specialista e Visita Allergologica indicata SI Consulto Allergologico NO Valutazione Iniziale NO Rinite Allergica? SI Gestione malattia Controllo ambientale Correttivi terapeutici Considerare Immunoterapia Educazione Paziente Risposta Favorevole? NO SI SI Gestione della Rinite Follow up In equipe Risposta Favorevole? NO

39 Prick Test nella Diagnostica delle Allergopatie R espiratorie Deve essere il prim o passo diagnostico Prick e storia clinica entrambi POSITIVI Prick e storia clinica entrambi NEG ATIVI Prick e stroria clinica controversi Non ulteriori indagini Non ulteriori indagini Ulteriori indagini ( TPN, TPC, IgE specificheecc.) Il Prick è maggiormente sensibile del dosaggio delle IgE specifiche (RAST) Il Prick è meno specifico del dosaggio delle IgE specifiche Concordanza con il dosaggio delle IgE specifiche 80-90% circa Il Prick fortemente positivo presenta una alta correlazione con il TPB, TPN, TPC

40 IgE Totali Le IgE sono anticorpi di tipo reaginico presenti nel siero normalmente a concentrazioni molto basse. Aumentano significamente nelle malattie atopiche e in altre patologie e condizioni Parassitosi M alattie infettive Neoplasie Connettiviti Nei fumatori Il dosaggio delle IgE Totali è un test grossolano che non correla con gli indici di flogosi allergica (ECP ed Eosinofili). Ha un valore diagnostico scarso nelle allergopatie. Sostanzialmente, nella pratica clinica, non è quasi mai utile richiederle. Anche il dosaggio delle IgE totali cordonali, per l individuazione dei soggetti a rischio di malattia atopica, ha perso attualmente validità, dopo un periodo di attenzione.

41 PRIST Dosaggio delle IgE totali poco usato risultati poco indicativi adulto: < ku/l ku/l: eseguire altri accertamenti nelle allergie: fino a ku/l può aumentare anche per altre patologie non dà indicazioni sulla causa dell'allergia

42 IgE specifiche (RAST) Anticorpi di tipo reaginico presenti nel siero di soggetti allergici rivolti specificamente verso determinati allergeni La concordanza tra prick test e IgE specifiche è buona nelle allergopatie da allergeni inalanti (80-90% per i pollini); abbastanza buona per gli allergeni alimentari (50-90%) Va tenuto presente che possono esserci RAST molto positivi senza manifestazioni cliniche, in soggetti sensibilizzati ma non (ancora?) allergici e in soggetti tolleranti e non più allergici. Con prick negativi, basse positività (Classe I, II) soprattutto per alimenti (vegetali) non sono indicative e rappresentano una reazione aspecifica. Prick Test e IgE specifiche La determinazione delle IgE specifiche (RAST) non aggiunge molto al potere diagnostico dei Test cutanei (Prick Test). Le indicazioni ad eseguire il dosaggio delle IgE specifiche sono generalmente le controindicazioni ai prick test Condizione di iporeattività cutanea endogena o indotta da farmaci (es. terapia antiistaminica) M arcato dermografismo Reazioni molto gravi ina seguito alla esposizione di una sostanza sospetta che facciano pensare ad un rischio nell uso del prick test Presenza di manifestazioni cutanee molto diffuse Rapporti tra IgE Totali e specifiche Le IgE Totali e le IgE specifiche sono due variabili indipendenti nella patologia allergica. Esistono soggetti allergici con le IgE totali normali e soggetti normali con IgE Totali elevate.. La Cutipositività NON è in relazione con le IgE totali elevate

43 RAST Radioallergosorbent test Dosaggio delle IgE specifiche con metodica RIA dà indicazioni sulla causa dell'allergia valuta spt la sensibilità immediata IgE mediata migliore specificità e sensibilità per gli inalanti che per gli alimenti può dare falsi negativi non influenzato da farmaci usati nelle allergie spesso usato impropriamente (raccomandazioni OMS) mirato solo verso allergeni sospetti evitare prescrizioni di RAST generico contro tutti gli inalanti e/o alimenti

44 Prick Test E il test cutaneo maggiormente utilizzato nella diagnostica delle allergopatie respiratorie e alimentari Possono essere eseguiti in qualsiasi età ed indipendentemente dalla eventuale presenza di una stagionalità della sintomatologia. Per l esecuzione del test è necessario sospendere l assunzione di antiistaminici per periodi adeguati a seconda del tipo di antiistaminico in uso (7-15 giorni) Controindicazioni Concomitante uso di farmaci capaci di determinare iporeattivtà cutanea (antiistaminici) Patologie cutanee estese anche di natura non allergica ( es. Psoriasi) Malattia allergica grave in fase acuta (es. asma bronchiale in atto) Soggetti psicolabili (da valutare caso per caso) Falsi negativi Estratti inattivi Iporeattività cutanea endogena Iporeattività cutanea da farmaci Iporeattività cutanea dopo una reazione intensamente positiva ( stato di refrattarietà che può persistere per ore) Iperreattività cutanea (es. orticaria in atto) Inquinamento dello estratto Estratto troppo concentrato Riflesso assonico da test positivo troppo vicino Falsi Positivi Conclusioni 1. Il prick test può essere eseguito a tutte le età 2. E il test di prima scelta nella diagnosi delle allergopatie respiratorie 3. L uso di test in Vitro (IgE specifiche) deve essere limitato a casi particolari (preferibilmente su richiesta dello specialista allergologo a completamento della diagnosi clinica

45 ANAMNESI: cioe' la raccolta strutturata delle informazioni sui sintomi del paziente, e' spesso dirimente e fortemente indicativa di una diagnosi. PERCORSO DIAGNOSTICO ALLERGOLOGICO TEST CUTANEI rappresentano i mezzi diagnostici di prima scelta: consentono quasi sempre la diagnosi della malattia allergica. Essi sono, affidabili, di basso costo e danno risposte rapide. Sono eseguiti ormai quasi esclusivamente con la metodica del prick test (cioè pungendo una goccia di estratto posata sulla superficie volare dell'avambraccio). correntemente usati per diagnosticare le dermatiti allergiche da contatto sono i patch test Il dosaggio delle IgE totali (PRIST) è usato molto poco, perche' produce risultati poco indicativi. ci sono anche altre patologie nelle quali questo valore di laboratorio puo' essere aumentato. Il dosaggio delle IgE specifiche (RAST) serve a valutare quante IgE contro una determinata sostanza (un polline, per es.) ci sono nel sangue. Da' indicazioni sulla causa dell'allergia. Va assolutamente evitato l'uso smodato di questo esame di laboratorio, come di recente ha anche raccomandato l'o.m.s.. L'allergologo la prescrive solo quando le indagini di primo livello non dirimono il quesito diagnostico; eventualmente quindi viene mirata solo verso quegli allergeni sospetti. Da evitare prescrizioni di RAST generico contro tutti gli inalanti e/o alimenti. Test di provocazione specifici: sono rappresentati dai test di provocazione nasale, bronchiale, congiuntivale per le allergie respiratorie;

46 Se la patologia allergica è un disordine generalizzato a tutte le vie aeree, il trattamento deve essere INTEGRATO Treating the allergic patient: Think globally, treat globally. Passalacqua G and Canonica GW, Allergy 2003

47 Treatment of rhinitis reduces emergency visits for asthma Adams et al. J.A.C.I Crystal-Peters, JACI 2002 Fuhlbrigge, Curr Opin Allergy 2003

48 Trattamento della rinite allergica ARIA -Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Lieve interm ittente Moderatagrave interm ittente Steroide nasale crom one nasale Allontanam ento di allergeni e irritanti Lieve persistente Antileucotrienico Antistam inico non sedativo orale o locale Moderatagrave persistente Decongestionante nasale (<10 giorni) (o decongestionante orale) Immunoterapia

49 Nose Bronchi decongestants antihistamines Nasal steroids Beta2 agonists Inhaled steroids Immu notherapy Leukotriene modifiers

50 Se la rinite è trattata in maniera efficace, specialmente per quanto riguarda l ostruzione nasale, si possono osservare effetti clinici positivi anche sull asma concomitante. Baena-Cagnani et al, Int Arch Allergy Immunol 2003 Nelson HS, JACI 2003 Il corretto trattamento della rinite riduce le visite extra, ricoveri in pronto soccorso ed i costi di gestione dell asma. Tale effetto è altamente significativo con gli steroidi nasali e, in misura minore, con gli antistaminici. Crystal-Peters, JACI 2002 Fuhlbrigge, Curr Opin Allergy Immunol 2003

51 Farmaci per la rinite allergica: effetto sui sintomi starnuti rinorrea ostruzione prurito s.oculari Antiistaminici orali intranasali oculari Corticosteroidi Cromoni intranasal oculari Decongestionanti intranasali orali Anticolinergici Antileucotrienici

52 Categorie di prova sperimentale Shekelle et al, BMJ 1999 Ia risultati da meta-analisi o da più studi randomizzati e controllati Ib risultati da almeno uno studio controllato e randomizzato II III IV risultati da almeno uno studio controllato ma non randomizzato risultati da studi descrittivi, studi di confronto e studi caso-controllo pareri ed opinioni di gruppi di esperti, o esperienze cliniche o case reports

53 Grado di forza della prova sperimentale Shekelle et al, BMJ 1999 A B C D Basata su dati di categoria I Basata direttamente su dati di categoria II o estrapolata da dati di categoria I Basata direttamente su dati di categoria III o estrapolata da dati di categoria II Basata direttamente su dati di categoria IV

54 Le misure intese a ridurre la concentrazione ambientale di allergene indoor (acari e animali domestici) andrebbero sempre applicate, nonostante le evidenze sperimentali attualmente disponibili rimangano controverse (c). Al momento, la misura più efficace dal punto di vista clinico è l utilizzo di fodere impermeabili (A). I filtri HEPA possono ridurre i sintomi da esposizione ad allergeni animali indoor (B) L utilizzo di materassi in lattice non costituisce un vantaggio rispetto ai materiali tradizionali. Custovic A et al, Clin Exp Allergy 2003 Liccardi G et al, Respir Med 2005

55 Forza della prova sperimentale per i trattamenti della rinite - ARIA Trattamento STAGIONALE PERENNE adulto bambino adulto bambino anti-h1 p.os A A A A anti-h1 nasale A A A A CS nasale A A A A Cromone nasale A A A A Antileucotriene A A IT iniettiva A A A A IT subling./nasale A A A Allont.allergene D D D D

56 Congiuntivite associata alla rinite ARIA Opzioni (non necessariamente nell ordine) - antistaminici orali o oculari - cromoni oculari - lavaggi con soluzione fisiologica I corticosteroidi topici oculari possono avere importanti effetti collaterali e devono essere utilizzati solo dopo attenta valutazione medica.

57 W HO Statem ent L Im m unoterapia è l unico trattam ento che m odifica il corso naturale delle patologie allergiche respiratorie

58 Raccomandazioni in base all evidenza per l immunoterapia Sottocutanea - Rinocongiuntivite - Asma Sublinguale - Rinocongiuntivite - Asma Intranasale - Rinite Stagionale Perenne Adulti Bambini Adulti Bambini A (Ia) A (Ia) A (Ia) A (Ia) A (Ia) A (Ia) A (Ia) A (Ia) A (Ia) A (Ib) A (Ia) A (Ib) A (Ib) A (Ib) A (Ia) A (Ib) A (Ib) A (Ib)

59 Medicine complementari/alternative: Le evidenze sperimentali disponibili ad oggi non consentono di raccomandare l uso di questi approcci nel trattamento della rinite. I pazienti che desiderano farne uso devono essere informati della mancanza di prove sperimentali e dei potenziali rischi ed effetti collaterali di queste terapie. I test alternativi sono privi di fondamenti scientifici dimostrati, e di nessuna comprovata utilità per la diagnostica.

60 Raccomandazioni 1- I pazienti con rinite persistente dovrebbero essere studiati dal punto di vista asma 2- Nei pazienti con asma persistente dovrebbe essere valutata la eventuale rinite concomitante 3- La strategia ideale dovrebbe associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori cercando di ottimizzare efficacia e sicurezza

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62 IgG1 kappa umana con 5% di parte murina che determina la specificità di legame (M W ~150kD) Lega solo le IgE libere Impedisce il legame delle IgE al recettore sui mastociti Forma piccoli immunocomplessi inerti ANTI-IgE Mab: OMALIZUMAB Efficace nella rinite e nell asma allergica

63 Dr. Sergio Scarpa Resp. Coord. Allergologia e Immunologia Clinica Azienda AUSL Parma