Biosimilari Stato dell arte regolatoria

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1 Biosimilari Stato dell arte regolatoria

2 Argomen4 Produzione di farmaci biologici: un problema difficile ma risolvibile Il processo regolatorio in sintesi. Focus su: Comparabilità Estrapolazione delle indicazioni Sos4tuibilità - Intercambiabilità 20 25

3 Biotech manufacturing Sequenza genica Linea cellulare per la produzione Fermentazione Fasi finali Desired gene isola4on Cell culture (mammalian 56%, E. coli 29%, yeast 7%, transgenic 3%, others 5%) Protein produc4on Formula4on Inser4on into vector Host cell expression Protein purifica4on Storage and handling Cell bank establishment & characteriza4on Analysis The PROCESS is the PRODUCT Modificato da Sekhon BS e Salja V. 2011

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5 Quality by Design Intrododo nel 2004 con l obiefvo di sviluppare A maximally efficient, agile, flexible pharmaceu7cal manufacturing sector that reliably produces high quality drug products without extensive regulatory oversight [J. Woocock, CDER, 2005] Alterna4va al Quality by Tes7ng: principio afvo, eccipien4, intermedi e prododo finito. Approccio sistema-co per la definizione di specifici obie4vi qualita-vi di prodo8o e di processo in ragione del con-nuo progresso delle conoscenze scien-fiche e sulla base di una costante ges-one del rischio. Un farmaco biologico è caraderizzato da un intervallo di modifiche che non cambiano la sua sicurezza di impiego e le sue proprietà terapeu4che

6 Quality by Design Quality Target Product Profile Cri4cal Quality Adributes Specifiche di prododo Specifiche di processo Strategia di controllo Validazione del processo Produzione Q. A. Iden-ficare i pun- chiave per efficacia e sicurezza, aggiornandoli durante lo sviluppo Design Dimostrazione dell efficienza Con4nuo controllo di qualità Valutazione e ges4one del rischio Ges4one della materia prima Sviluppo tecniche anali4che e modelli sta4s4ci Modificato da Rathore AS, 2009

7 Biosimilars by Design Ini4al variability Cell line development Cell culture development ü Growth characteris4cs ü Cell produc4vity ü Viability ü Raw materials Purifica4on development Product formula4on ü Glycosila4on ü Biological ac4vity ü Process impuri4es ü Aggregates ü Degrada4on ü Protein structure ü DSP* yield ü Scalability ü Raw materials ü Immunogenicity (*) DSP: Downstream Processing Targeted variability

8 Big Pharma e Biosimilari

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10 EMA Biosimilar Guidelines Overarching guidelines Similar biological medicinal products (04/2015) Similar biological medicinal products (10/2005) Quality issues (06/2006 è rev. 12/2014) Non- clinical and clinical issues (06/2006) Immunogenicity Concept paper (03/ /2014) Dras guideline (06/ /2013) Concept paper Product- specific Human insulin (09/2015) Somatotropin (06/2006) G- CSF (06/2006) α- interferon (04/2009) LMWH (10/2009) Dras guideline 07/2013 Erythropoe-ns (09/2010) MABs (12/2012) FSH (09/2013) β- interferon (09/2013) Others Comparability Quality issues (06/2005) Comparability Non clinical and clinical issues (11/2007) Immunogenicity (04/2008) Immunogenicity MABs (12/2012)

11 1 Biosimilari Norma4va EMA In linea di principio il concedo di biosimilare può essere applicato a qualsiasi farmaco biologico. In pra4ca, i fadori limitan4 sono: 1. la possibilità di cara8erizzare stru8ure molecolari complesse prodof altamente purifica4 2. i processi produ4vi, che risentono di modificazioni anche minime; 3. la disponibilità di modelli clinici in grado di valutare la comparabilità. La qualità è un fadore determinante Sviluppo biosimilari Progressi in campo anali4co, clinico e regolatorio. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev. 1. Adopted in Oct14 and effective from 30Apr2015

12 2 Biosimilari Norma4va EMA Il prododo di riferimento deve essere approvato in EU. Possibile impiego di un riferimento non EU se rappresenta4vo di quello EU Il principio afvo deve essere simile, come molecola e afvità biologica, al prododo di riferimento. Proteine: stessa sequenza aminoacidica. La forma farmaceu4ca, la dose e la via di somministrazione devono essere le stesse. Differenze devono essere gius4ficate Modificazioni per migliorare l efficacia (a.e. glico- ofmizzazione) non sono ammesse, ma variazioni per migliorare la sicurezza d impiego possono essere accedabili ( discussione) I da4 qualita4vi devono rispedare gli standard previs4 per tuf i prodof impiega4 nell uomo. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev. 1. Adopted in Oct14 and effective from 30Apr2015

13 3 Biosimilari Norma4va EMA Comparabilità qualita4va verso il prododo di riferimento: Quality Target Product Profile (QTPP) e Con-nuità del processo di produzione del biosimilare Metodiche anali4che validate Caraderis4che fisico- chimiche Afvità biologica Proprietà immunochimiche Purezza e impurità Differenze da gius4ficare Non è richiesta la ripe4zione della comparabilità clinica dopo l odenimento della MA, anche nel caso di variazioni del processo produfvo European Medicines Agency. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. EMEA/CHMP/BWP/49348/ EMA/CHMP/BWP/247713/ European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev. 1. Adopted in Oct14 and effective from 30Apr2015

14 Biologico: simile ma non iden-co Qualsiasi farmaco biologico è cara8erizzato da una micro- eterogeneità fra i differen- lo4 dello stesso prodo8o, a causa della variabilità intrinseca dell espressione dei sistemi biologici e del processo produfvo. Weise M. et al. Blood 2014; DOI /blood Ins4tute of Communica4on and Health. ICH harmonized tripar4te guideline. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process Q5E. November 2004; hdp:// Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf

15 Biologico: simile ma non iden-co È ragionevole (lecito) affermare che i farmaci biologici più impiega- non siano più iden-ci alla versione originale valutata negli studi pre- autorizza-vi a causa delle successive e diverse modificazioni del processo produ4vo iniziale ( originale ). Weise M. et al. Blood 2014; DOI /blood Ins4tute of Communica4on and Health. ICH harmonized tripar4te guideline. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process Q5E. November 2004; hdp:// Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf

16 Produzione = processo dinamico Variazioni maggiori (4po II) che possono talora richiedere la verifica della comparabilità EMA. hdp:// _Procedural_steps_taken_and_scien4fic_informa4on_aser_authorisa4on/human/ /WC pdf (Accesso 24/3/2015)

17 Biologico: simile ma non iden-co Da un punto di vista scien4fico e regolatorio il biosimilare è equiparabile a un altra versione del principio afvo del prododo originale. L esercizio di comparabilità richiesto per un biosimilare è infa4 sovrapponibile in termini qualita-vi all esercizio di comparabilità richiesto per dimostrare la similarità fra le versioni dell originatore preceden- e successive alla variazione del processo produ4vo: strudura molecolare, glicosilazione, legami recedoriali, afvità biologica,, valutate con i più avanza4 metodi anali4ci. La variabilità di un biosimilare non dovrebbe essere maggiore rispedo a quella dell originatore. Weise M. et al. Blood 2014; DOI /blood Ins4tute of Communica4on and Health. ICH harmonized tripar4te guideline. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process Q5E. November 2004; hdp:// Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf

18 Estrapolazione Principio regolatorio e scien4fico già consolidato e da tempo pra-cato in caso di variazioni maggiori del processo produfvo di un biologico. Poco nota, perché le variazioni maggiori dei processi produfvi degli originatori biologici sono raramente portate in modo esplicito alla adenzione dei clinici. Non è un bonus per incen4vare lo sviluppo dei biosimilari sulla base di considerazioni meramente economiche. Weise M. et al. Blood 2014; DOI /blood

19 Originatori: Comparabilità ed Estrapolazione Qualche esempio?

20 Comparabilità ed Estrapolazione Secondo l EMA gli studi clinici sono the most blunt tool we have. Servono solo per confermare la similarità e spesso non sono necessari. La FDA promuoverà un programma educazionale per le industrie farmaceu4che e i medici sulla importanza dell analisi strudurale per dimostrare la similarità. Barry F. Regulators: skip clinical data and extrapolate biosimilar indica4ons. 29 Aprile th European Generics Associa4on- European Biosimilars Group, London.

21 Estrapolazione Non è problema-ca se il MoA e i rece8ori target sono gli stessi nell indicazione valutata e in quella(e) estrapolata(e). Più difficile se il MoA è complesso e coinvolge molteplici recedori o si4 di legame, che possono contribuire in modo differente (e non sufficientemente noto) all effedo nelle diverse indicazioni. Sono necessari (indispensabili) da4 supplementari in vitro e in vivo. Weise M. et al. Blood 2014; DOI /blood

22 Estrapolazione e Immunogenicità Immunogenicità è correlata a molteplici fadori: Via di somministrazione (a.e. EV e SC); Regime terapeu4co (con4nua4vo o intermidente); Correla4 al quadro clinico del paziente (a.e. stato immunitario). Estrapolazione non è scontata e sono necessarie evidenze a supporto. Weise M. et al. Blood 2014; DOI /blood

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24 Il prododo biosimilare può essere sos4tuito al prododo di riferimento su disposizione o con l accordo del medico che ha prescrido quest ul4mo. Pra4ca di sos4tuire un farmaco con un altro farmaco, spesso più economico per il Servizio Sanitario o per il paziente che abbia la stessa composizione qualita4va e quan4ta4va di sostanze afve, la stessa forma farmaceu4ca e via di somministrazione e sia bioequivalente con il medicinale di riferimento sulla base di appropria4 studi di bioequivalenza. AIFA. Position paper: i farmaci biosimilari. 2013

25 Il prododo biosimilare può essere sos4tuito al prododo di riferimento su disposizione senza l intervento o con l accordo del medico che ha prescrido quest ul4mo. Pra4ca di sos4tuire un farmaco con un altro farmaco, spesso più economico per il Servizio Sanitario o per il paziente che abbia la stessa composizione qualita4va e quan4ta4va di sostanze afve, la stessa forma farmaceu4ca e via di somministrazione e sia bioequivalente con il medicinale di riferimento sulla base di appropria4 studi di bioequivalenza. AIFA. Position paper: i farmaci biosimilari Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCI Act SEC b

26 Sos-tuibilità (automa4ca) Un biosimilare potrà essere considerato «intercambiabile» rispedo al prododo di riferimento se il produdore avrà dimostrato che: 1. il biosimilare permede di odenere la stessa efficacia clinica in ogni paziente; 2. il rischio associato alla sos-tuzione alternata dei due prodof non è maggiore rispe8o al proseguimento della terapia con il riferimento. Quali da7? Come evitare sos7tuzione fra prodoc non intercambiabili? Kozlowski S, Woodcock J, Midthun K, Sherman RB. Developing the nation s biosimilars Program. N Eng J Med 2011; 365:

27 FDA Dras Guideline (Maggio 2014) La cara8erizzazione anali-ca compara-va verso il prododo di riferimento è un passaggio fondamentale. I test devono essere condof impiegando le metodiche di riferimento (state- of- the- art). La validità e i limi- di ciascun test devono essere descrif. Ogni differenza deve essere adeguatamente spiegata considerando anche i potenziali effef clinici.

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31 Totality- of- the- Evidence Criteri 1. Complessità della struhura molecolare 2. Formulazione Stabilità 3. CaraHerizzazione biochimica e funzionale Valutazione di biosimilarità Analisi strudurale Test funzionali in vitro Studi nell animale e nell uomo (tossicità, farmacodinamica e cine4ca, immunogenicità) Qualità Linea cellulare Processo produfvo Caraderis4che fisico- chimiche Afvità Legame recedoriale e proprietà immunochimiche Impurità Prodof e standard di riferimento Specifiche del prododo finito Stabilità NON SIMILI nessuno sviluppo SIMILI Da4 integra4vi (a.e. farmacodinamica e cine4ca) ALTAMENTE SIMILI (standard) Studi ad hoc per chiarire alcune differenze ALTAMENTE SIMILI CON FINGERPRINT Studi ad hoc (se necessari) Kozlowski S, Woodcock J, Midthun K, Sherman RB. Developing the nation s biosimilars Program. N Eng J Med 2011; 365: FDA. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. Draft Guidance. Rockville (MD), USA: Food and Drug Administration; 2012 FDA. Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product. Draft Guidance. Rockville (MD), USA: Food and Drug Administration; FDA Clinical Pharmacological data to support a Demonstration of biosimilarity to a reference product. May

32 Studi di switch hdp:// Biosimilars/ucm htm

33 one of the most challenging issues that pharmacists will encounter is the interchangeability of biosimilars and the reference product. APhA is s4ll talking with FDA about naming issues, such as whether a unique name might cause problems with iden4fica4on in some electronic health records, or cause confusion in prescribers, pa4ents, and pharmacists. ( )

34 GRAZIE PER L ATTENZIONE