SEPSI, SHOCK SETTICO E RIMOZIONE DI ENDOTOSSINE

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1 SHOCK SETTICO E RIMOZIONE DI ENDOTOSSINE o meglio- SEPSI, SHOCK SETTICO E RIMOZIONE DI ENDOTOSSINE Angelo F. Perego Angelo F. Perego Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti Padova Sud Monselice (PD) ULSS 17 Veneto Gruppo di Studio S.I.N. Trattamenti Depurativi in Area Critica

2 ETIMOLOGIA e DEFINIZIONI sepsi (dal greco σήψις, "sēpsis", putrefatto; σήπω, faccio putrefare) shock: inadeguata perfusione degli organi che conduce a grave riduzione nella biodisponibilità di O2, quindi a ipossia cellulare, metabolismo anaerobio e morte cellulare.

3 Fisiopatologia della sepsi: parte I La maggior parte delle teorie definiscono la sepsi come la sindrome indotta dalla risposta infiammatoria sistemica occorrente nel corso di una infezione. Tale risposta può essere così potente da provocare alterazioni organiche più gravi di quelle prodotte da prodotti di degradazione batterica. La attivazione dell immunità cellulo-mediata può essere: -- Abnormemente elevata con grave danno sistemico -- Bifasica: inizialmente elevata in seguito ridotta con risoluzione della sindrome. -- Carente con anergia del sistema immunitario ed elevato rischio di morte.

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5 There is a strong evidence that the septic state is due to a combination of direct and indirect effects of endotoxin Brandzaeg P, et al. J Infect Dis, 1989 Danner R, et al. Chest, 1991

6 ENDOTOXINS

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8 Origin of endotoxins Gram negative infections Gastro-intestinal diseases Traumas Gastro-intestinal translocation Ischemic shock Burns Liver diseases

9 MECCANISMI D AZIONE DELLE ENDOTOSSINE ENDOTOSSINA (LPS) MACROFAGO (CD14) PROTEINE fattore di necrosi tumorale IL-1 IL-6 IL-8 RADICALI LIBERI Ossigeno (O 2 ) Perossido di idrogeno (H 2 O 2 ) Ossido di azoto (NO) LIPIDI Prostaglandina E 2 Trombassano A 2 Fattore di attivazione delle piastrine Se i livelli di mediatore sono bassi Se i mediatori sono prodotti in eccesso EFFETTI BENEFICI Febbre moderata Stimolazione generale del sistema immunitario Soppressione dei microrganismi patogeni EFFETTI DANNOSI Febbre elevata Ipotensione (abbassamento della pressione sanguigna) Coagulazione ematica disseminata Shock letale

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12 EPIDEMIOLOGY Gram- Endotoxins are the most important triggers in Sepsis pathogenesis Severe sepsis (acute organ dysfunction secondary to infection,mof) and Septic shock (severe sepsis plus hypotension not reversed with fluid resuscitation) are major healthcare problems, affecting millions around the world each year, killing 1-2 in 4, and increasing in incidence. Every year, severe sepsis strikes about 750,000 Americans. Between 28-50% will die-far more than the number of US deaths from prostate cancer, breast cancer, and AIDS combined. The number of sepsis cases per year has been on the rise in the US. An estimated $17 Billion is spent annually to treat sepsis in the US. Sepsis Fact Sheet

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15 Early antibiotics Crit Care Med Aug;42(8): Tempo Mortalità THE SOONER, THE BETTER

16 Early resuscitation Critical Care 2014, 18:570 NON IMPORTA QUALE SIA IL METODO, PURCHE LA RESUSCITAZIONE SIA PRECOCE

17 Sorbents in Sepsis Adsorbents developed for use in sepsis can bind toxins (endotoxins or cytokines) * nonselective (charcoal) * SELECTIVE for ENDOTOXINS : # Toray polymyxin B- immobilized polystyrenederivative fiber (TORAYMIXIN) # Oxiris (AN69+PEI) # Alteco Liposorber * specific (antibody-coated microsphere-based detoxification system; CPFA)

18 OXiris

19 POLYMIXIN B PROTECTS FROM ENDOTOXIN-INDUCEDINDUCED HEMODYNAMIC CHANGES IN EXPERIMENTAL ANIMALS. Palmer JD et al, 1974 Form AHL et al, 1979 Baldwin G et al, 1991 but POLYMIXIN B HAS STRONG NEUROTOXICITY AND NEPHROTOXICITY

20 POLYMIXIN B HAS AFFINITY FOR LIPID A OF LPS AND NEUTRALIZES BIOLOGICAL ACTIVITIES OF ENDOTOXIN THROUGH STEREOCHEMICAL CONFIGURATIONAL CHANGES LIPID A POLYMYXIN B Cooperstock MS, 1974; Parrillo JE et al, 1990; Baldwin G et al, 1991; Hanasawa K et al, 1994; Wheeler AP et al, 1999.

21 Toraymixin; Oxiris; Alteco SORBENTI NELLA SEPSI Infezione Rilascio di componenti batterici Tolleranza Iporesponsività Toraymixin Attivazione cellulare Sopravvivenza e Guarigione IL-10 Risposta ProInfiammatori AntiInfiammatori Vasi TNF α PAF C3a - C5a Organi CPFA stnf RΙ, ΙΙ Catabolismo Desensibilizzazione dei recettori Ipotensione refrattaria MOF

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23 Principio attivo Polimixina B Toray Polipeptide non specificato. Polipeptide sintetico PEI Device absortion. Capacity Fonte EU >7500 EU >11500 EU Contrib. to Nephrology, vol Scheda tecnica LPS Alteco Depliant oxiris Gambro Contrib to Nephrology, vol

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25 PMX-B Direct Hemoperfusion 2hr direct hemoperfusion Polymyxin B (PL-B) fixed to α- chloroacetamide-methyl polystyrene fibers -(CH2-CH)n- PMX 20R CH2NHCOCH2NH NH2 double lumen catheter heparin blood flow mL/min 1mm Radial flow system NH2 endotoxin (LPS) NH2 PL- B NH2

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28 Flow cytometric displays of quantitative CD64 receptor analysis Media popol. sana Pre HP-PMX Post HP-PMX MONO MONO PMN MONO PMN 550 PMN 720 A B C Arbitrary Units 1000 MONO 1036 PMN 286 FL2 PE Calibration D ABC ABC E ABC Units

29 CONCLUSIONS Sepsis up-regulates CD 64 expression on monocytes and PMNs PMX-B Direct Hemoperfusion resets to PMX-B Direct Hemoperfusion resets to normal CD 64 expression on PMNs and monocytes producing a favourable immunomodulatory effect

30 CONCLUSIONS PMX-B DIRECT HEMOPERFUSION: Increases Vit. E and total cysteine plasma levels Increases NADPH and GSH-Peroxidase levels GIVING ANTIOXIDANT PROTECTION TO SEPTIC PATIENTS

31 CONCLUSIONS PMX-B Direct Hemoperfusion removes CIRCULATING ENDOTOXINS Cytokines IL 6, IL 10, TNF-alfa are Cytokines IL 6, IL 10, TNF-alfa are decreased by PMX-B Direct Hemoperfusion

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