Esame: Test con domande a risposta multipla o aperta

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1 Chimica Organica II - Programma ed esame 1 Parte Formazione del legame C-C mediante la chimica dei carbanioni (acidità degli H legati a C; attacco nucleofilo a centri elettrofili; applicazioni sintetiche) 2 Parte Chimica dei composti terociclici (Gli eterocicli aromatici reattività e sintesi; sintesi di altri eterocicli mediante reazioni di cicloaddizione) Esame: Test con domande a risposta multipla o aperta

2 CHIMICA ACIDO-BASE DI COMPOSTI CARBONILICI Produzione di enolati: deprotonazione al carbonio in a un gruppo carbonilico (aldeidi, chetoni, esteri) chetone ione enolato (stabilizzato per risonanza) L acidità del protone legato al carbonio in α compete con la natura elettrofilica del carbonio carbonilico, analogamente a quanto accade con gli acidi carbossilici e le ammidi primarie e secondarie

3 ADDIZIONE AL CO DI UNA BASE/NUCLEOFILO aldeide acido carbossilico L atomo di carbonio elettrofilo è in grado di reagire con nucleofili

4 Acidità di acidi carbossilici, solfonici e fosforici Maggiore è la forza dell acido più basso è il valore di pka. Gli acidi carbossilici tendono a fornire reazioni acido-base con i nucleofili. Il pka di un acido carbossilico è circa 5, cosa che li rende le più acide molecole contenenti solamente C, H e O. acido carbossilico Questa acidità origina dalla stabilizzazione della base coniugata, lo ione carbossilato

5 Acidità di acidi solfonici (pka < 0) e fosforici (pka 2) Un acido solfonico Un acido fosforico Gli altri solfonici e fosforici sono ancora più forti. Gli acidi fosfonici in a basse concentrazioni posono anche perdere il secondo protone (cosa che accade ad esempio in condizioni fisiologiche)

6 Acidità di acidi carbossilici, solfonici e fosforici Reazione con H 2 O In acqua tutti questi acidi si dissociano

7 Variazione di acidità Effetti Induttivi Perchè l acido cloro acetico ha una pka più bassa? Una razionalizzazione semplificata si basa sull elettronegatività dei sostituenti: la maggior elettronegaticità del cloro rende più positivo il carbonio ad esso legati che a sua volta sottrae densità elettronica al carbonio carbonilico e all ossigeno, rendendo il legame O-H più debole e di consegnuenza il protone più acido. Un effetto analogo viene svolto sulla base coniugata che risulta quindi più stabile.

8 Variazione di acidità Effetti Induttivi Derivati acido acetico

9 Variazione di acidità Effetti Induttivi Derivati acido butanoico Possiamo quindi dire che gli effetti induttivi influenzano l acidità degli acidi carbossilici: gruppi elettron attrattori aumentano l acidità; elettron donatori la dimuiscono. Inoltre l effetto diminuisce all aumentare del numero di atomi che separano il sostituente dalla funzione carbossilica.

10 Anche nel caso dei derivati degli acidi benzoici possiamo individuare un effetto induttivo dei sostituenti in anello sull acidità del sistema. Anche in questo caso i sostituenti elettronattrattori (EWG, -I) aumentano l acidità mentre quelli elettron donatori la diminuiscono (EDG, +I). E interessante notare che la presenza di un sostituente in posizione orto porta ad una diminuzione sul valore della pka, indipendentemente dalla natura del sostituente. Questo fenomeno, conosciuto come effetto orto, deriva da interazioni di carattere sterico tra il sostituente e la funzione carbossilica. pka pka pka = 4.21

11 Acidi dicarbossilici Sulla base di quanto visto precedentemente, questi acidi sono più acidi dell acido acetico, per lo meno per quel che riguarda la dissociazione della prima funzione carbossilica, e l effetto del sostituente dipende fortemente dal numero di legami che lo separano dalla funzione acida. Il valore più alto della seconda pka dipende dalla presenza di un sostituente carbossilato e dalla solvatazione.

12 Confronto dei valori di pka di derivati carbonilici e dei loro analoghi metilenici Per quali di questi acidi si possono generare i corrispondenti anioni in H 2 O?

13 Come si forma un enolato? L enolato altro non è che il prodotto di una reazione acido base di un enolo. Un enolo può anche essere chiamato alcol vinilico. Si può ottenere per idratazione di un alchino: L enolo però non è un composto stabile e si trasforma velocemente in un composto carbonilico mediante una tautomeria (tautomeria cheto-enolica)

14 Meccanismo della tautomeria cheto-enolica (ambiente acido): H 2 O come nucleofilo H 2 O come base

15 Meccanismo della tautomeria cheto-enolica (ambiente basico): Formazione di enolati a partire da composti carbonilici:

16 Reazioni di isomerizzazione di composti carbonilici Processo di glicolisi: Isomerizzazioni di zuccheri mediante trasposizione della funzione carbonilica (D-glucosio fosfato a D-fruttosio fosfato) La reazione avviene via formazione di un endiolo acido catalizzata (l enzima utilizza funzioni acide)

17 Reazioni di racemizzazione di composti carbonilici Se un chetone enantiopuro viene trattato con un acido o una base racemizza attraverso la formazione di un intermedio achirale,, l enolol La racemizzazione è un processo energeticamente favorito poiché la concentrazione dell enantiomero di partenza si dimezza durante il processo G = H -T S H = O minima interazione intermolecolari in soluzione, S =-R x 1 lnx 1 R x 2 lnx 2 Per un racemo, all equilibrio, x 1 =x 2 =1/2 S =-1/2R ln1/2 1/2R ln1/2= -R ln1/2 = R ln2 G = - T S = - RT ln2 = Kcal/mol a 25 C

18 Reazioni di racemizzazione di composti carbonilici Racemizzazione dell (R)-Thalidomide sedativo teratogeno Anche gli ammino acidi possono racemizzare con questo tipo di meccanismo, anche se questo normalmente non avviene in condizioni fisiologiche

19 α-alogenazione di chetoni (via enolato, condizioni basiche) Formazione dell enolato Addizione elettrofila Formazione di un enolato (H più acido) Addizione elettrofila (Dibromo derivato) Ne consegue che la reazione di mono alogenazione non può essere ottenuta in condizioni basiche. La maggior reattività dei prodotti può essere sfruttata per la produzione di aloformio (iodoformio, bromoformio, cloroformio)

20 α-alogenazione di chetoni (condizioni acide) Protonazione del chetone Formazione dell enolo Addizione elettrofila Br - agisce da base e rigenera la funzione carbonilica

21 α-alogenazione di chetoni (condizioni acide) Cosa accade se Br - porta un attacco nucleofilo al carbonio carbonilico? Si genera una bromoidrina geminale che è instabile e rigenera la funzione carbonilica eliminando HBr L α-bromo-chetone enolizza più lentamente del chetone non sostituito e quindi si può ottenere il prodotto monoalogenato.

22 Sintesi di enolati con basi forti Se si vogliono utilizzare nucleofili diversi da un alogenuro si deve generare l enolato in presenza di una base forte (pka 20-25). Generalmente si utilizzano solventi aprotici quali il THF (nel quale LDA è solubile). Con l LDA e la HDA si utilizza una base non nucleofila, con NaH si ottiene H 2 come prodotto secondario La posizione di alchilazione al C è quella termodinamicamente favorita!

23 Cosa avviene se abbiamo un chetone non simmetrico? Si possono formare due enolati: il primo è quello che si forma più velocemente e viene chiamato prodotto cinetico (enolato cinetico) Il secondo è quello più stabile e viene chiamato prodotto termodinamico (alchene tetrasostituito). E quello che si forma principalmente se il sistema viene portato all equilibrio.

24 Prodotto cinetico e prodotto termodinamico I protoni in posizione 6 sono meno ingombrati da un punto di vista sterico, per cui possono essere rimossi più facilmente se si utilizza una base stericamente ingombrata come l LDA. Per cui scegliendo le condizioni di reazione possiamo favorire la formazione di un prodotto (prodotto cinetico) o dell altro (prodotto termodinamico). Se lavoriamo a bassa temperatura e con una base forte favoriamo il prodotto cinetico (diminuiamo l energia dello stato di transizione) se lavoriamo a temperature più elevate, eccesso di chetone e con basi deboli favoriamo il prodotto termodinamico.

25 Controllo cinetico Base forte e ingombrata, bassa temperatura Controllo termodinamico Base meno forte poco ingombrata, alta temperatura

26 Esercizio: Razionalizzare la selettività di queste due reazioni.

27 Reazione di un enolato con un alogenuro alchilico Se si stratta un enolato con un alogenuro alchilico si ottiene un prodotto di alchilazione. La reazione procede con un tipico meccanismo S N 2 se l alogenuro è primario. Con alogenuri secondari e terziari i prodotti di eliminazioni prevalgono poichè l enolato è una base forte. In realtà la reazione non si ferma a livello di mono alchilazione. Infatti l nolato di partenza può agire da base e deprotonare nuovamente il prodotto mono-alchilato

28 Il nuovo enolato può nuovamente essere alchilato portando al derivato dialchilato. Per cui si ottengono miscele di prodotti polialchilati. In alcuni casi si possono ottenere selettivamente prodotti di mono-alchilazione

29 Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un alchilazione? Potete utilizzare composti organici fino a 8 atomi di carbonio e qualsiasi reagente inorganico

30 Enolati di esteri o nitrili La pka di un di un protone in α di un estere è 4-5 ordini di grandezza maggiore di quella di un chetone e aldeide (pka=24-25). Questo deriva dalla minore stabilizzazione che si ottiene poichè il sistema carbossilico è già parzialmente delocalizzato ancor prima della deprotonazione Una delle formule di risonanza pone una carica positiva sul carbonio carbonilico, aumentando per effetti induttivi l acidità dei protoni in α Una delle formule di risonanza pone la carica positiva sull atomo di ossigeno piuttosto che su quello carbonilico

31 Vi è comunque un elevato grado di stabilizzazione della caric negativa rispetto ad un alcano Per i protoni legati al carbonio in α ad un nitrile, anch esso stabilizzato per risonanza, si hanno valori di pka=

32 Se si utilizzano basi forti come LDA reazioni tipo condensazione usualmente non competono Una volta formato, l enolato puà reagire con un alogenuro alchilico con un tipico meccanismo S N 2 portando al prodotto alchilato. Se si utilizzano alogenuri secondari o terziari la reazione di eleminazione può competere poiché lavoriamo in presenza di una base forte.

33 Come elettrofili possono essere usati alogenuri alchilici o epossidi

34 Enolati di acidi Può essere generato l enolato di un acido? La pka dei protoni di un carbonio in α al carbonio di un acido ha un valore confrontabile con quella di un estere Per cui in presenza di 2 equiv. di base si ottiene l enolato

35 La reazione con un alogenuro alchilico seguita a trattamento acido porta all acido sostituito. La reazione è analoga alla formazione di un enolato di un estere, alchilazione e idrolisi. E quindi più semplice da un punto di vista operativo e la reazione di condensazione non compete. Esercizio: proporre delle vie sintetiche per i seguenti composti partendo sia da un acido che da un estere e da un arganoalogenuro con 5 o meno atomi di carbonio

36 Malonati, acetoacetati, cianoacetati In questi derivati la presenza di due gruppi elettron attrattori rende i protoni del carbonio metinico o metilenico particolarmente acidi e reattivi nella formazione di enolati. Questi protoni hanno una pka=

37 Reazioni di alchilazione con reagenti contenenti metileni attivati In questo caso l enolato che si forma è il prodotto cineticamente e termodinamicamente favorito. Inoltre la reazione richiede condizioni molto meno estreme, si usa una base molto meno forte (NaOEt). In presenza di un eccesso di base si ottiene la doppia sostituzione Se si utilizzano α-ω-dialoalcani in presenza di un eccesso di base si possono ottenere cicloacani (anelli da 3 a 6 atomi).

38 Anche la presenza di un gruppo fenile riesce ad attivare un metilene consentendo l ottenimento di α-chetoni e esteri Esercizio: Come preparereste i seguenti composti utilizzando un alogenuro alchilico e un derivato con metileni attivati?

39 Sostituenti solforati Diversi gruppi funzionali contenenti lo zolfo (e anche il fosforo) hanno proprietà elettron attrattrici e sono quindi capaci di attivare gli idrogeni di un carbonio in α. Lo stesso DMSO in condizioni basiche può essere deprotonato La presenza del gruppo carbonilico attiva ulteriormente i gruppi metilenici rendendoli più acidi

40 L etil fenilsolfoacetato viene deprotonato facilmente in presenza di NaH generando l enolato corrispondente: Quindi in generale:

41 Ad elevate temperature un solfossido elimina facilmente portando alla formazione di un doppio legame. Come posso ottenere un β-cheto solfossido?

42 Esercizio: un enolato di un estere reagisce con dimetil o difenildisolfuro producendo l analoga specie α-sulfenilica. Quale è il prodotto che vi attendete dalla seguente sequenza di reazioni?

43 Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici La presenza di due gruppi attivanti rende i protoni metilenici più acidi e quindi reattivi e elimina problemi di regiochimica o reazioni collaterali

44 Cosa possiamo fare se in realtà vogliamo il prodotto mono funzionalizzato? Fortunatamente la funzione esterea decarbossila facilmente per semplice riscaldamento in acido diluito

45 Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici Idrolisi acida L acido carbossilico che si forma ha una funzione C=O in posizione β che facilita la rimozione di CO 2 in ambiente acido grazie alla formazione di un enolo. Il processo può avvenire sia con l intervento dell H 2 O (2a) che per via intramolecolare (2b)

46 L enolo poi tautomerizza generando il chetone La stessa reazione più essere fatta con il dietilmalonato e l etil ciano acetato portando all ottenimento di un estere o un nitrile In questo caso si parla di ENOLATO EQUIVALENTE

47 Composti con metileni attivati che sono enolato equivalenti

48 Esempio: proporre una sintesi per il seguente composto utilizzando reagenti che abbiano fino a 7 atomi di carbonio

49 Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un precursore dicarbonilico?

50 Decarbossilazione di beta-cheto acidi importante trasformazione metabolica in processi biologici Questo processo avviene a causa della intrinseca instabilità degli acidi carbossilici in β a una funzione carbonilica Ciclo dell acido citrico metabolismo aerobico Il citrato viene isomerizzato a isocitrato via formale eliminazione e addizione di acqua

51 Ossidazione della funzione alcolica a CO da parte del NAD+ produce un intermedio β-chetoacido che decarbossila fornendo l αchetoglutarrato. Il meccanismo di decarbossilazione non è molto diverso da quello che abbiamo visto avvenire in soluzione.

52 La perdita di CO 2 porta alla formazione di un enolato che è stabilizzato dalla presenza di un catione Mn(II) presente nel sito attivo dell enzima. Protonazione dell enolato porta ad ottenere il derivato carbonilico corrispondente

53 Addizioni Nucleofile di Enolati a Composti Carbonilici L addizione di nucleofili all ossigeno, azoto, zolfo a composti carbonilici è una reazione che avete già incontrato e studiato. Anche nucleofili al carbonio quali carbanioni (reagenti di Grignard, alchil litio) o gli enolati possono reagire con derivati carbonilici portando alla formazione di un nuovo legame C-C. C C. Questa classe di reazioni viene chiamata Condensazione Aldolica o Condensazione di Claisen a seconda che l elettrofilo sia un chetone/aldeide o un estere/tioestere tioestere

54 Condensazione aldolica base catalizzata (rivisitata) In ambiente basico si forma l enolato.. In ambiente acquoso la quantità di enolato presente è molto bassa poichè i protoni legati al carbonio in α al carbonile sono meno acidi di quelli dell acqua di diversi ordini di grandezza. Per cui nell ambiente di reazione vi è un elevata quantità di acetaldeide che può reagire con l enolato,, formando il nuovo legame carbonio-carbonio

55 Infine l alcolato risultante rimuove un protone dall acqua acqua producendo una β-idrossi aldeide e rigenerando il catalizzatore OH - β-idrossi aldeide prodotta ha ancora protoni acidi in α ad un carbonile: se l OHl - rimuove un altro protone, generando l enolato corrispondente, sono possibile due diverse reazioni: Condensazione con un altra molecola di aldeide, ottenendo trimeri o oligomeri Eliminazione di H 2 O producendo un aldeide α,β-insatura

56 La disidratazione del prodotto di una condensazione aldolica avviene con un meccanismo E1cb Si forma un doppio legame coniugato con il gruppo carbonilico. Il meccanismo di eliminazione è diverso da quelli visti in precedenza (E1 e E2) perchè vi è inizialmente la formazione di un carbanione, permessa dalla presenza della funzione carbonilica.. Inoltre il gruppo uscente è un OH -, un gruppo uscente non particolarmente buono. Questo meccanismo viene chiamato eliminazione unimolecolare,, base coniugata (E1cb).

57 E1 Eliminazione Unimolecolare Processo del tutto analogo alla S N 1 C è un ingombro troppo elevato per avere attacco nucleofilo al carbocatione Il nucleofilo è troppo debole Avviene invece la rimozione dell atomo di idrogeno in α e spostamento del doppietto elettronico che neutralizza la carica positiva

58 E1 Eliminazione Unimolecolare - regiochimica alchene interno alchene terminale Alchene terminale minor ingombro sterico e statisticamente favorito Alchene interno:alchene terminale = 70:30

59 Perché si forma preferenzialmente l alchene interno? La formazione dell alchene è una reazione di equilibrio La reazione procede sotto il controllo termodinamico

60 E2 Eliminazione Bimolecolare Eliminazione preferita alla sostituzione nucleofila, nucleofilo agisce da base La base estrae uno degli idrogeni in a al centro elettrofilo Il processo viene denominato deidroalogenazione ed è concertato La velocità dipende dalla concentrazione del substrato e della base e quindi è una eliminazione bimolecolare E2

61 Stereochimica delle eliminazioni bimolecolari Generalmente l E2 produce l alchene più sostituito L atomo di idrogeno e il gruppo uscente devono essere in posizione antiperiplanare nello stato di transizione

62 Stereochimica E2: processo stereospecifico

63 Eliminazione contro sostituzione

64 Condensazione aldolica acido catalizzata In ambiente acido si ha la formazione dell enolo enolo,, un nucleofilo molto meno forte dell enolato enolato.. Però l ambiente acido rende il C=O un elettrofilo più forte, a causa della protonazione dell ossigeno carbonilico

65 La deprotonazione porta alla β-idrossi aldeide Il processo acido base è difficile da fermare a livello di β-idrossi aldeide. L ambiente L acido favorisce la reazione di eliminazione (E1 o E2)

66 Reazione Retroaldolica La condensazione aldolica,, indipendentemente dalla catalisi acida o basica è una reazione di equilibrio. Il processo inverso è denominato reazione retroaldolica La facitiltà con cui questo processo avviene dipende da effetti sterici alle posizione α e β rispetto al carbonile.

67 Condensazione aldolica di chetoni Chetoni enolizzabili e reattivi possono anch essi fornire la condensazione aldolica anche se, molto spesso, i fattori sterici rendono la reazione inversa, la reazione retroaldolica,, più favorevole. La reazione può essere spostata a destra se si elimina acqua e si forma il derivato α,β-insaturo (condizioni acide). L applicazione più importante della condensazione aldolica di chetoni è l anellazione intremolecolare di Robinson.

68 Condensazione aldolica mista L utilizzo di due aldeidi enolizzabili porta ad ottenere una complessa miscela di reazione; derivante dalla reazione di entrambi gli enolati con le due aldeidi (4 prodotti) e dai prodotti di eliminazine di acqua, i corrispondenti derivati α,β-insaturi (4 prodotti).

69 Per rendere la condensazione aldolica mista un processo efficace dobbiamo utilizzare: Un aldeide che non sia enolizzabile Uno specifico enolato Un metodo enzimatico Aldeidi non enolizzabili: : benzaldeide Come si forma il derivato α,β-insaturo?

70 Se il chetone può formare solamente un enolato,, la reazione procede agevoltente e si ottengono elevate rese di un singolo prodotto.

71 La condensazione aldolica può anche essere controllata utilizzando acidi di Lewis. Per esempio se si utilizzano derivati del boro, quali dialchil boro triflati,, in presenza di una base debole quale la DIEA si ottiene l enolato di boro corrispondente. Il derivato di boro, acido di Lewis,, si coordina con l ossigenol carbonilico La base rimuove il protone acido generando il doppio legame con concomitante perdita dello ione triflato

72 Quindi l enolato di boro viene aggiunto ad un aldeide, coordinandola. In questo modo il boro svolge il duplice ruolo di attivatore del carbonile (acido di Lewis) ) e di templante,, portando i due reagenti vicini A questo punto avviene l attaccol nucleofilo al carbonile da parte dell enolato enolato e si forma il nuovo legame C-C. C C.

73 Ossidazione con H 2 O 2 in base porta ad ottenere la β-idrossi aldeide Se entrambi i composti carbonilici sono enolizzabili si riesce ad evitare la reazione di autocondensazione La reazione può anche decorrere con elevate stereoselezioni

74 La reazione può anche decorrere con elevate stereoselezioni L enolato Z si forma preferenzialmente.. La reazione con benzaldeide porta ad un solo prodotto, l addotto l sin (si formano contemporaneamente due stereocentri). sin

75 L enolato Z si forma preferenzialmente.. La reazione con benzaldeide porta ad un solo prodotto, l addotto l sin (si formano conteporaneamente due stereocentri). sin anti L interazione 1,3-diassiale sfavorisce la formazione dell addotto anti

76 Esercizi: Quale è il prodotto maggioritario atteso per ciascuna delle seguenti reazioni:

77 L addizione di un estere enolato ad un aldeide o chetone è una variante della condensazione aldolica assistita da un acido di Lewis Si ha produzione dell enolato enolato,, l addizionel nucleofila al carbonile e la protonazione per fornire l alcoll

78 Esercizio. Un carbanione derivato da un immina o da un ammide terziaria può anche reagire con un composto carbonilico.. Quale è il prodotto maggioritario atteso dalle seguenti reazioni?

79 Un enzima, la fruttosio-1,6 1,6-difosfato aldolasi, FDP-aldolasi aldolasi,, può essere utilizzata come catalizzatore in sintesi organica. In particolare essa utilizza l idrossiacetone fosfato come reagente nucleofilo,, insieme ad altri reagenti elettrofili. La reazione fornisce in maniera stereospecifica due stereocentri,, con completo controllo della stereochimica del processo.

80 Il meccanismo della reazione prevede la coordinazione del diidrossi fosfato all enzima attraverso un legame imminico,, il quale attraverso una reazione acido base viene convertito in enammina

81 L enolo reagisce con l elettrofilo generando due nuove funzioni alcoliche a geometria controllata. Dopo aver reagito con il composto carbonilico il diidrossi acetone fosfato viene idrolizzato rilasciando il prodotto della condensazione aldolica.

82 La condensazione di Claisen (rivisitata) Oltre alle aldeidi e chetoni anche gli esteri possono generare enolati e funzionare da elettrofili.. Quando un estere viene trattato con una base avviene una trasformazione che è simile alla condensazione aldolica,, la Condensazione di Claisen. La condensazione di Claisen porta alla formazione di β-chetoesteri dopo trattamento acido.

83 Il meccanismo è simile a quello delle condensazioni aldoliche,, ma vi sono alcune differenze: a. Bassa concentrazione dell enolato enolato (pka 24) L enolato reagisce con un altra molecola di estere portando ad un intermedio tetraedrico

84 A questo punto la funzione carbonilica viene rigenerata con l uscita l di un gruppo etilato La reazione sembrerebbe fermarsi qui. Invece poiché il composto che si è formato ha un metilene attivato, nelle condizioni di reazione la base è in grado di deprotonarlo nuovamente generando un nuovo enolato,, altamente stabilizzato. Perchè questa reazione avvenga deve essere presente almeno un equivalente di base. Questa è un altra differenza rispetto alla condensazione alcolica dove vengono richieste solamente quantità catalitiche di base.

85 Dopo trattamento acido si ottiene il β-chetoestere. Se il reagente è l acetato di etile questa reazione viene chiamata condensazione acetoacetica o sintesi acetoacetica Nella Condensazione di Claisen la formazione dell enolato enolato stabilizzato per risonanza permette di spostare l equilibrio l della reazione a destra

86 Meccanismo della condensazione di Claisen La deprotonazione dell intermedio C in ambiente basico è irreversibile e quindi porta alla conversione completa in D.. Solo in ambiente acido si riesce ad ottenere C come prodotto finale

87 Condensazione di Claisen Retro Claisen Tutti i passaggi della condensazione di Claisen sono processi di equilibrio. La formazione di un dicarbonil enolato porta la reazione a completamento. Se questo processo non può avvenire allora l equilibrio l favorisce i reagenti. Etil isobutirrato contro etil acetato

88 In presenza di ioni EtO - vi è un ulteriore attacco nucleofilo al centro carbonilico anzichè deprotonazione e la reazione torna indietro oppure vi è la formazione di un enolato e la reazione procede verso i prodotti

89 Un metodo per prevenire la retro Claisen è l utilizzo di basi forti per la generazione dell enolato enolato L enolato viene quindi trattato con un equivalente di estere o, ancor meglio, l acill cloruro corrispondente.

90 Esercizio. Quale sarà il prodoto principale delle seguenti reazioni?

91 Ciclizzazione di Dieckmann: condensazione di Clasen intramolecolare Il meccanismo è del tutto analogo a quello della condensazione di Claisen: generazione dell enolato enolato,, formazione dell intermedio tetraedrico, espulsione del gruppo uscente, formazione del carbanione stabilizzato per risonanza

92 Un trattamento acquoso acido consente di ottenere il prodotto neutro nel quale la funzione carbonilica è all interno dell anello Poiché i β-chetoesteri possono essere facilmente decarbossilati,, questa è una strategia sintetica per ottenere cicloalcanoni

93 Condensazione di Claisen mista Analogamente a quato avviene nella condensazione aldolica anche nella condensazione di Claisen possono essere usati due diversi esteri. La reazione ha esiti migliori se uno degli esteri non ha idrogeni in i α al carbonile

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95 Esempi di condenzazione di Claisen mista appaiono anche nella ciclizzazione di Dieckmann quando una delle funzioni esteree non ha protoni in posizione α.. Questo consente la formazione di un unico prodotto. Si può ottenere un singolo prodotto anche in presenza di due funzioni esteree enolozzabili se la reazione è reversibile Unico prodotto

96 Uno dei due prodotti non ha protoni enolizzabili,, per cui la retro-claisen è favorita. Per cui l equilibrio l si sposta verso la formazione del regioisomero 2,6-disostituito.

97 Nella condensazione di Claisen mista possiamo anche utilizzare un chetone come partner enolizzabile.. I chetoni cono circa 4 ordini di grandezza più acidi degli esteri, per cui formano l enolatol in modo preferenziale. Si preferisce utilizzare un estere non-enolizzabile enolizzabile,, anche se i chetoni forniscono la reazione di autocondensazione lentamente. Un applicazione comune di questa reazione è l idrossimetilenazione dei chetoni

98 Un trattamento acido fornisce prodotto che esiste principalmente in forma enolica

99 Esercizio: spiegare i seguenti processi

100 Condensazione di Claisen mista: Carbonilazione Gli enolati,, essendo nucleofili,, sono in grado di reagire con la CO 2. Però, poiché i composti β-carbossi carbonilico decarbossilano, lareazione è completamente reversibile Ci sono diversi modi per superare il problema. Il più semplice è quello di preparare un estere piuttosto che l acido l stesso, utilizzando l etill cloroformiato o il dietilcarbonato invece che la CO 2.

101 Gli enolati,, essendo nucleofili,, sono in grado di reagire con la CO 2. Però, poiché i composti β-carbossi carbonilico decarbossilano,, la reazione è completamente reversibile Un idrolisi controllata può portare all acido, acido, ma la reazione di decarbossilazione è sempre possibile

102 Reazione di Knoevenagel La reazione di Knoevenagel è una variante della condensazione aldolica nella quale la base coniugata di un composto con metileni attivi è il nucleofilo Il prodotto che si ottiene è un alchene che contiene due gruppi accettori geminali. La reazione avviene in condizioni debolmente basiche (basi organiche quali la piperidina) ) o neutre (acetato di piperidinio)

103 Reazione di Knoevenagel: : meccanismo

104 Reazione di Knoevenagel: : prodotti di reazione

105 Reazione di Henry La reazione di Henry è una variante della condensazione aldolica nella quale il nucleofilo è la base coniugata di un nitroalcano (pka<10) Meccanismo

106 Reazione di Perkin La reazione di Perkin è una condensazione aldolica mista tra un aldeide e anidride di un acido carbossilico in presenza di una base debole,, per esempio la base coniugata dell acido carbossilico corrispondente. L enolato dell anidride reagisce con l aldeide. l La presenza del gruppo carbonilico dell anidride a 6 atomi di distanza dall alcolato alcolato porta a una reazione di acilazione intramolecolare

107 Acilazione intramolecolare Il carbossilato è il miglior gruppo uscente La perdita di acido acetico porta alla formazione del derivato α,β-insaturo

108 Reazione di Darzens La reazione di Darzens è una condensazione aldolica mista tra un aldeide e l enolatol di un estere di un acido α-alocarbossilico,, seguita da ua reazione SN2 intramolecolare.. Porta alla formazione di epossidi. Proporre un meccansimo