The clinical role of extracellular bioimpedance tomography (Gastro-Mida x. ) in the diagnosis of colorectal diseases

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1 2437-M.M./Articoli originali MINERVA MED 2004;95: The clinical role of extracellular bioimpedance tomography (Gastro-Mida x ) in the diagnosis of colorectal diseases L. GATTA on behalf of Study group on the application of nextracellular bioimpedance tomography* (Gastro-Mida x ) in the diagnosis of colorectal diseases Aim. Gastro-Mida x is a non-invasive diagnostic medical device which carries out an extracellular bioimpedance tomographic analysis of the colorectal region with a neural technique interpretation using artificial neural networks to diagnose colorectal diseases. The aim of this spontaneous study carried out in various centres in Italy was to train Gastro-Mida x to distinguish normal patients from those with colorectal diseases. Methods. Patients who were referred to the Endoscopy Units of the 20 centres involved in the study to undergo colonoscopy from September 2002 to December 2003 were included in the study. At least 1 day before colonoscopy, patients underwent Gastro-Mida x. *) Aviano (PN), Prof. R. Cannizzaro, Dott.ssa M. Fornasarig; Bari, Prof. A. Di Leo; Bologna, Prof. D. Vaira, Dott. L. Gatta (data processing, manuscript draft), Dott.ssa C. Ricci (abdominal ultrasound supervision), Dott. A. Tampieri, V. Bernabucci, M. Cavina (clinical data collection); Cesena, Prof. V. Alvisi; Dott. A. Rossi; Firenze, Prof. A. Calabrò, Dott.ssa B. Paoli; Genova, Prof. V. Savarino, Dott. P. Dulbecco; Napoli, Prof. G. Nardone, Dott.ssa A. Rocco; Napoli, Dott. G. Manes, Dott. A. Balzano; Padova, Prof. C. Militello, Dott. A. De Rossi, B. Barbon; Palermo, Prof. S. Vigneri, Dott.ssa T. Minghetti; Parma, Prof. F. Di Mario, Prof. A. Franzè, Dott. L. G. Cavallaro; Piacenza, Dott. F. Fornari, Dott.ssa M. G. Marinone; Pisa, Dott. F. Costa, Dott. S. Marchi; Roma, Dott. L. M. D'Anna; Roma, Dott. S. Morini, Dott. A. Zullo, Dott. C. Hassan; San Giovanni Rotondo (FG), Dott. F. Perri; Treviglio (BG), Dott. R. Gusmaroli, Dott. S. Cavenati; Trieste, Dott. C. A. Widmayer, Dott.ssa A. Peri; Vercelli, Dott. M. Rodi, Dott. V. Giorcelli; Viterbo, Prof. M. Anti, Dott.ssa M. De Palo. Received: October 10, 2004 Accepted for publication: November 11, 2004 Address reprint requests to: L. Gatta, Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia, Nuove Patologie, Ospedale S. Orsola, Via Massarenti 9, Bologna. Department of Internal Medicine and Gastroenterology S. Orsola Hospital University of Bologna, Bologna, Italy The training of the bioimpedance tomography in this study considered patients negative (normal) when the colorectal endoscopy was normal or revealed only the presence of haemorrhoids. Patients were considered positive in the presence of diverticula (diverticulosis or diverticulitis), polyps, cancer. For positive patients with more than one pathology, neoplastic or preneoplastic lesions were considered more important than the others and the final diagnosis was made in accordance with this rule. Results. Overall, the 20 centres enrolled 947 patients (males/females: 477/470; average age±sd: 57.44±13.85). The specificity registered after training was 80% (95% CI: ) and sensitivity was 83.89% (95% CI: ). The sensitivity of bioimpedance tomography in the subgroup of patients with cancer (N=68) was 88.2% (95% CI: ). As to polyps, sensitivity was calculated as a whole and according to size classification. The sensitivity of bioimpedance tomography in diagnosing patients with polyps was therefore 78.3% (95% CI: ). However, sensitivity increased to 83.7% (95% CI: ) and 83% (95% CI: ) when the bioimpedance tomography s ability to identify patients with at least one polyp 6 mm and 10 mm in size was taken into consideration. Conclusion. Gastro-Mida x has proven to be a Vol. 95, N. MINERVA MEDICA 1

2 GATTA THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) simple, reliable and accurate instrument, once training is completed, in the most common colorectal diseases. The device can therefore be proposed for both diagnosis and screening of colorectal diseases. Key words: Colonic diseases, diagnosis - rectal diseases, diagnosis - Gastro-Midax. G astro-mida x is a non-invasive diagnostic medical device which carries out an extracellular bioimpedance tomographic analysis of the colorectal region with a neural technique interpretation using artificial neural networks (ANN) to diagnose colorectal diseases. Bioimpedance is based on the principle that different biological tissues have different conductive and resistive properties when a mild electric current is applied. The human body s impedance is characterised mainly by 2 components: tissue resistance and the tissue capacitive reactance. The use of electric current at a frequency equal to or less than 5 khz provides information on the impedance of the extracellular environment, whilst higher frequencies enable both the extra- and intracellular environments to be explored. This type of technology, although described almost half a century ago, 1-4 has started to be applied in the clinical field only recently, for example to evaluate total body water during rehydration, 5 the depletion of fluids both prior 6 to and after surgery, 7 to evaluate the intraperitoneal volume during peritoneal dialysis, 8 to non-invasively measure cardiac output, 9 to differentiate pulmonary masses (neoplastic from non neoplastic diseases), 10 and, using an invasive method, to locate neoplastic area inside the prostate gland. 11 ANNs are inspired by biological neural systems. The architectural philosophy of these networks derives from the hypothesis that the ability of biological nervous systems to prove to be more powerful than classical computation systems in many circumstances was due to the physical architecture of their nervous systems. For this reason, neural networks are built with a large number of processors with a basic computational capability (artificial neurons or nodes) connected to other units of the same kind. 12 The use of ANN is spreading increasingly in the scientific world; in medicine, their introduction was welcomed with enthusiasm and they are now starting to be used more frequently Gastro-Mida x was born from the fusion of these 2 technologies (bioimpedance and ANN). Gastro-Mida x is, in fact, a non-invasive diagnostic medical device which carries out an extracellular bioimpedance tomographic analysis of the colorectal region with a neural technique interpretation, that is, using ANN. In fact, the extracellular environment varies its hydro-electrolytic and therefore bioelectric characteristics depending on the physiological or pathological state it is in. Phlogistic processes and tissue proliferation are both capable of causing bioimpedance variations in the district involved. The availability of a non-invasive technique which is a valid aid in the diagnosis of colorectal pathologies and, therefore, in optimising invasive diagnoses, which are less tolerated by patients and also more costly, was the philosophy which inspired this study. This spontaneous study carried out in various centres in Italy, therefore was aimed at training Gastro-Mida x to distinguish normal patients from those with colorectal diseases. Materials and methods Centres The following centres in Italy and the relevant chairmen were involved in this study (alphabetical order): Aviano (PN), Prof. R. Cannizzaro, Struttura Operativa Gastroenterologia Oncologica, Centro di Riferimento Oncologico; Bari, Prof. A. Di Leo, Sezione di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva; Dipartimento delle Emergenze e Trapianti d Organo, Università degli Studi di Bari; Bologna, national project leader Prof. D. Vaira, Dipartimento di Medi-cina Interna e Gastroenterologia, Università di Bologna-Policlinico S. Orsola Malpighi; Cesena, Prof. V. Alvisi, Servizio di Endoscopia Digestiva, Casa di Cura Malatesta-Novello, Università degli Studi di Ferrara; Firenze, Prof. 2 MINERVA MEDICA Mese 2004

3 THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) GATTA A. Calabrò, Unità di Gastroenterologia, Dipartimento Di Fisiopatologia Clinica, Università degli Studi di Firenze; Genova, Prof. V. Savarino; Cattedra di Gastroenterologia, Università degli Studi di Genova; Napoli, Prof. G. Nardone, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Gastroenterologia, Università degli Studi di Napoli Federico II; Napoli, Dott. G. Manes, Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia, Ospedale Carderelli, Napoli; Padova, Prof. C. Militello, Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche; Università degli Studi di Padova; Palermo, Prof. S. Vigneri, Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie Emergenti, Università degli Studi di Palermo, Policlinico Universitario; Parma, Prof. F. Di Mario, Dipartimento di Scienze Cliniche, Sezione di Gastroenterologia, Università degli Studi di Parma; Azienda Ospedaliera di Parma; Piacenza, Dott. F. Fornari, Unità Operativa di Gastroenterologia, Ospedale di Piacenza; Pisa, Dott. F. Costa; Sezione Organizzativa di Gastroenterologia Universitaria, Università degli Studi di Pisa, Ospedale S. Chiara; Roma, Ospedale Militare Celio, Dott. L. M. D Anna, Servizio di Endoscopia Digestiva, Policlinico Militare di Roma Celio; Roma, Dott. S. Morini, Unità Operativa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale Nuovo Regina Margherita; San Giovanni Rotondo (FG), Dott. F. Perri; Divisione di Gastroenterologia, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza IRCCS, S. Giovanni Rotondo; Treviglio (BG), Dott. R. Gusmaroli, Servizio di Gastroenterologia, Treviglio (BG); Trieste, Dott. C. Alberto Widmayer, Unità Complessa di Gastroenterologia, Azienda Universitaria Ospedaliera di Trieste; Vercelli, Dott. M. Rodi, Struttura Operativa Semplice di Fisiopatologia Digestiva, Struttura Operativa Complessa di Gastroenterologia, Ospedale S. Andrea, Vercelli; Viterbo, Prof. M. Anti, Unità Operativa di Gastroenterologia Viterbo, Dipartimento di Medicina Interna Università Cattolica di Roma. Patients, colonoscopy and data collection Patients who referred to the above-mentioned Endoscopy Units to undergo colonoscopy from September 2002 to December 2003 were included in the study. The exclusion criteria were: known or clinically suspected chronic inflammatory bowel disease; patients with previously resected colorectal cancer; patients suffering from hereditary non polyposis colorectal cancer, or familiar adenomatous polyposis, or juvenile polyposis, or Peutz-Jeghers syndrome; patients who are carriers of ureterosigmoidostomy; patients with a pace-maker; pregnant patients; patients who had taken FANS, anti-histaminic or corticosteroids within 14 days before the examination; patients with an amputated limb; patients less than 18 years of age; patients in whom the cecum was not inspected during colonoscopy; patients without histological report for any lesions removed during endoscopy; patients for whom it had not been possible to remove one or more lesions identified during colonoscopy (except for clearly neoplastic diseases). Written informed consent was obtained from each patient before participation in the study. Before colonoscopy, as well as before the bowel preparation, all the patients underwent a tomographic scan using bioimpedance tomography. The preparation and the fibercolonoscopes used in this study were those usually adopted in each centre for their routine activity. The data relative to the results of the colonoscopy, any histological examinations and the bioimpedance tomography were subsequently relayed to the national co-ordinator centre. Bioimpedance tomography To carry out the tomographic scan of the extracellular environment, 10 electrodes were placed in 5 different areas of the body and held in place by velcro straps. The electrodes were fitted in the following positions: Vol. 95, N. MINERVA MEDICA 3

4 GATTA THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) 17 sono le zone monitorizzate 10 sono gli elettrodi utilizzati 2 sulla fronte (Tsx-Tdx) 2 sulla regione cervicale (Csx-Cdx) 2 sulla mani (Msx-Mdx) 2 sulla regione lombare (Lsx-Ldx) 2 sulla pianta dei piedi (Psx-Pdx) Figure 1. Gastro-Mida x posizionamento elettrodi. 2 electrodes on the forehead (left forehead [l.f.] and right forehead [r.f.]); 2 electrodes in the cervical region (left cervical region [l.c.] and right cervical region [r.c.]); 2 electrodes on the hands (left hand [l.h.] and right hand [r.h.]); 2 electrodes in the lumbar region (left lumbar region [l.l.] and right lumbar region [r.l.]); the last 2 on the soles of the feet (left sole [l.s.] and right sole [r.s.]) (Figure 1). The 10 electrodes made it possible to analyse 17 different regions of the human body: 5 horizontal regions (l.f.-r.f., l.c.-r.c., l.h.- r.h., l.l.-r.l., l.s.-r.s.); 6 vertical regions on the left side (l.f.-l.c., l.f.-l.h., l.c.-l.l., l.h.-l.l., l.l.-l.s., l.h.-l.s.); 6 vertical regions on the right side (r.f.- r.c., r.f.-r.h., r.c.-r.l., r.h.-r.l., r.l.-r.s.-r.h.-r.s.). The bioelectric signals captured by the electrodes are sent by Internet to a remote server. In fact, the device is equipped with a normal telephone cable and once the electrolytic tomographic scan has been completed it automatically connects to the remote server by dialling a toll-free number, with no need for the operator to intervene at all. The remote server processes the bioelectric data received and the result is relayed through Internet to the peripheral device which prints the report in real time. The exchange of clinical data and the report is carried out with due care to privacy, with no possibility of the patient being recognised. The whole test, including the report takes 8 min. Neural networks The networks used for this study were created specifically and include both software and hardware and are used differently during the training phase and the utilisation or processing phase. The networks that were used are selforganising networks and mixed type, including back propagation and associative memory. 20, 21 Training the bioimpedance tomography was carried out in 2 phases: the objective in the first phase was to explore bioelectric signal patterns in patients who had already been clinically classified and organise these patterns through the self-organising 4 MINERVA MEDICA Mese 2004

5 THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) GATTA networks whose the only scope is not that of providing an output, but rather to receive an input pattern and force the classification in accordance with the known clinical result (deriving from colonoscopy, histological examination etc.). This type of network learning is called non supervised in that no information is yet available on how to use the inputs (tests carried out using the device). 22 The scope of the network is not that of learning a relationship between input and output but rather to observe a set of examples and identify possible categories and classify them (e.g. normal, cancer, polyps etc.). The critical element in this phase is certainly the truthfulness of the declared input in that the higher the number of false inputs the harder it will be to precisely classify the clinical classes that will be used in the second phase, that is, the generation of output (the device s clinical report). In the utilisation or Gastro-Mida x report processing phase, a mixed system of back propagation and associative memory networks was used with a view to building the output (the device s report). During this phase, the network carries out a classical association of ideas, characterised by the fact that an input data (new test carried out using the device) reminds one of another data by analogy and similarity rather that exact correspondence with input previously classified by the selforganising networks. 23 A valid mixed network of this type entails the ability of operating in the presence of incomplete or incorrect data. Furthermore, if the generated output by such as system is incorrect compared to what it is clinically known, the system measures the error and reverts it up the system adjusting the weighing in the learning system. Here too, the critical element is certainly the truthfulness and the correctness of the declared data and input (exam incorrectly carried out using the device or incorrect clinical data declared); the higher the number of errors, the greater the noise generated and therefore the decisionmaking ability of the network itself. The decision to use a neural network processing system instead of the more classical computation system lies in the fact that the networks have a higher resistance to noise and degrade. Resistance to noise means the network is capable of operating even in the presence of uncertain, incomplete or slightly incorrect data. Resistance to degrade means the network is able to operate even in the presence of defective parts (e.g. partial incorrect learning). In a study of this kind, a significant level of noise is clinically and operationally foreseeable and so if the more classical algorithmic calculation had been chosen the whole study would have run the risk of failing due to human error. Statistics The training of the bioimpedance tomography in this study considered patients negative (normal) when the colorectal endoscopy was normal or revealed only the presence of haemorrhoids. Patients were considered positive in the presence of diverticula s (diverticulosis or diverticulitis), polyps, cancer. For positive patients with more than one pathology, neoplastic or preneoplastic lesions were considered more important than the others and the final diagnosis was assigned in accordance with this rule. The device s specificity was always calculated as a ratio between the patients diagnosed as negative by the test and the total number of patients found negative in colonoscopy. The device s sensitivity was calculated both as a ratio between the patients diagnosed as positive by the test and the total number of patients found positive in colonoscopy, and as a ratio between the patients diagnosed as positive for each pathology and the total number of patients found positive in colonoscopy for each pathology (diverticula or polyps or cancer). The methods used to calculate the sensitivity and specificity and the relative confidence intervals (CI) are those recommended by Altman. 24 Due to their dependence on the prevalence of the pathologies, the predictive values (positive and negative) were not calculated as they were potentially not indicative of the values that could be observed in other clinical realities. The likelihood ratio for a positive test Vol. 95, N. MINERVA MEDICA 5

6 GATTA THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) TABLE I. Demographic findings and indication for colonscopy in the 890 patients enrolled. Characteristics Results Males (number [%]) 453 (50.90) Age Average (DSD) (13.88) Range Family member with colorectal cancer 64 (6.76) < 45 years of age (number [%]) 2 family members with colorectal cancer 38 (4.01) number [%]) Colonoscopy criteria (%) Proctorrhagia Abdominal pains Modifications of the alvus Screening/Familiarity 15.1 Previous colon polyps 9.61 Anaemia 2.64 Other (LR+vo) and for a negative test (LR-vo) were calculated in accordance with Altman s method. 24 Averages and standard deviations (SD) were calculated using STATA 8.2. Ethics committees This study has been approved by the ethics committees of the centres that participated in the work. Results Endoscopic and histolological characteristics of the population. Overall, 947 patients were enrolled in the 20 centres (males/females: 477/470; average age±sd: 57.44±13.85). Fifty-seven patients (males/females: 24/33; average age±sd: 60±13.13) were not included in the final analysis due to the impossibility of obtaining complete data in 25 patients and an incorrect execution of the bioimpedance tomography in the remaining 32 patients. Eight hundred and ninety patients were therefore included in the training and final analysis and their demographic characteristics and endoscopic criteria are reported in Table I. Table II shows 561 negative patients whilst 329 (36.97%; 95% CI: ) were positive according to the established definition. Sixty-eight patients (7.64%, 95% CI: ; average age 68.36±11.19 SD) had a cancer and their location is indicated in Table III; 57.35% (95% CI: ) of all cancers were situated in the distal tract of the large intestine (rectum, rectosigmoid, sigmoid), 35.29% (95% CI: ) of the cancers were however located beyond the splenic flexure, whilst 28% (95% CI: ) were beyond the hepatic flexure. TABLE II. Endoscopic diagnosis according to sex in the 890 patients enrolled. Males Females Total (number [%])* (number [%])* (number [%]) Negative (49.55) (50.45) (63.03) Positive (53.19) (46.81) (36.97) Diverticulitis/Diverticulosis (40.63) (59.38) (7.19) Polyps (57.36) (42.64) (22.14) Adenomatous (58.73) (41.27) (14.16) Non-adenomatous (54.93) (45.07) (7.98) Cancer (52.94) (47.06) (7.64) *= the percentages for the males and females were calculated for single row; = these percentages were calculated on the overall population. 6 MINERVA MEDICA Mese 2004

7 THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) GATTA TABLE III. Site of the cancer (N. 68). Site Number % Rectum Rectum-sigmoid junction Sigmoid Descending colon Splenic flexure Transverse colon Hepatic flexure Ascending colon Cecum Two-hundred and ninety-nine polyps (adenomatous and hyperplastic) were found in 197 patients: 71 (7.98; 85% CI: ) were hyperplastic polyps. The distribution of the polyps according to type, size and location is described in Table IV. Among the adenamotous polyps, 8 showed severe dysplasia (4.6%; 95% CI: ); in 7 cases the size (87.5%; 95% CI: ) was 10 mm. Fifty-six showed moderate dysplasia (32%; 95% CI: ) and 111 (63.4%; 95% CI: ) mild dysplasia. The size of 68 of the latter (61.3%; 95% CI: ) was <6 mm (Table V). Regarding the hyperplastic polyps, 106 (85.5%; 95% CI: ) were <6 mm, 8 (6.5%; 95% CI: ) 6 mm and <10 mm, and 10 (8.1%; 95% CI: ) were 10 mm in size (Table IV). Finally, 64 (7.19; 95% CI: ) patients presented diverticulitis o diverticulosis. Diagnostic accuracy of bioimpedance tomography The specificity and sensitivity of bioimpedance tomography are indicated in Table VI. The specificity and sensitivity after training was 80% (95% CI: ) and 83.89% respectively (95% CI: ). The sensitivity of bioimpedance tomography in the subgroup of patients with cancer (N=68) was 88.2% (95% CI: ). Regarding the polyps, sensitivity was calculated overall and according to the size classification. The sensitivity of bioimpedance tomography in diagnosing patients with polyps was therefore 78.3% (95% CI: ). TABLE IV. Adenomatous polyps and non-adenomatous polyps according to site and size (N=890). <6 mm 6-<10 mm 10 mm Total Rectum Adenomatous Non-adenomatous Sigmoid Adenomatous Non-adenomatous Descending colon Adenomatous Non-adenomatous Splenic flexure Adenomatous Non-adenomatous Transverse colon Adenomatous Non-adenomatous Hepatic flexure Adenomatous Non-adenomatous Ascending colon Adenomatous Non-adenomatous Cecum Adenomatous Non-adenomatous Total Adenomatous Non-adenomatous TABLE V. Histological findings of the adenomatous polyps according to size (N=890). <6 mm 6-<10 mm 10 mm Total Mild dysplasia Tubular Tubular-villous Villous Moderate dysplasia Tubular Tubular-villous Villous Severe dysplasia Tubular Tubular-villous Villous Total Adenomatous However, sensitivity increased to 83.7% (95% CI: ) and 83% (95% CI: ) when the bioimpedance tomography s ability to identify patients with at least one polyp 6 Vol. 95, N. MINERVA MEDICA 7

8 GATTA THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) TABLE VI. Endoscopic diagnosis according to sex in the 890 patients enrolled. Gastro-Mida x Gastro-Mida x Specificity LR-ve positive negative (95% CI) (95% CI) Negative patients % 0.20 ( ) ( ) Positive patients % 4.03 ( ) ( ) TABLE VII. Sensitivity of Gastro-Mida x for patients according to cancer or polyps. Size of polyp Patients Positive with Sensitivity with cancer Gastro-Mida x (95% CI) % ( ) Patients Positive with Sensitivity with polyp Gastro-Mida x (95% CI) 5 mm % ( ) 6 mm % ( ) 10 mm % ( ) mm and ( 10 mm in size was taken into consideration (Table VII). Discussion and conclusions Gastro-Mida x is a non-invasive diagnostic medical device which analyses the bioelectric functional state of the colorectal through analysis and neural interpretation of the bioelectric signals. The traditional and widespread instruments which most come close to how the bioimpedance tomography works are the electroencephalograph and the cardiogramme. However, whilst these instruments are readers which only measure the potential difference produced by encephalo- and cardiac muscle activity, bioimpedance tomography measures conductivity in an extracellular environment. Bioimpedance tomography is also a real example of tele-medicine. In fact, the reordered bioelectric signal is sent via web to a remote server which receives, analyses and then relays the result via web to a peripheral device, all in the space of 8 min. Furthermore, the remote server is able to analyse the peripheral device itself and, therefore, to advise in real time when possible problems are coming and how to remedy them. The use of neural networks bestows this technology with prerogative characteristics. Compared to tradition computation systems, neural networks are, in fact, able to resolve problems which are extremely complex for traditional algorhythms, to work in real time and to obtain results even in the presence of complicated and imprecise data. Furthermore, they can learn, that means, an improvement in the quality and in the quantity of the data, their performance, thereby turning the device into a dynamic methodology. This spontaneous multi-centre study carried out in Italy aimed at training the instrument to identify the most common colorectal diseases. The sensitivity and specificity of the test were 84% and 80% respectively. However, evaluating positive patients according to the subgroup of the lesions, a sensitivity of 88% and of 83% for polyps 6 and 10 mm and for cancer was obtained, respectively. Adenomatous polyps play a crucial role in the genesis of colorectal cancer. In 1974, the English pathologist, Morson, on the basis of clinical observation and his experience, had already conceived what was the first hypothesis on the colorectal adenoma carcinoma sequence. He postulated that: 1) the majority of colorectal cancers originated from isolated adenomatous polyps; 2) less than 5% of these adenoma grow and progress into cancer; 3) the risk of malign transformation of the polyp was correlated to its size, histology and presence of a high degree of dysplasia; 4) the sequence also involved individual and environmental factors; 5) the whole sequen- 8 MINERVA MEDICA Mese 2004

9 THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) GATTA ce, on average, lasted about 10 years. 25 Twenty years later, his postulations have been confirmed by modern pathology and molecular genetics studies. Genetics studies have, in fact, shown that the development of colorectal cancer can be conceived as an organised process of events which follow on from each other. Vogelstein s study is a mile stone in this sense, in that the authors demonstrate that the number of genetic alterations increases in parallel to the acuteness of the histological lesions and therefore proposed a model where alterations tumorigene K-ras and tumour-suppressing genes could be responsible for the progression from normal mucosal membrane to infiltrating carcinoma. 26 Regarding the sporadic colorectal tumours, the proposed sequence showed the first step in the inactivation of the APC gene as being responsible for both the appearance of aberrant crypt foci and the formation of small adenoma. Subsequently, the passage from small to large adenoma and/or dysplasia regards an only partially understood accumulation of alterations to other genes, such as K-ras, DCC and DPC4. Lastly, the tumour-suppressing gene p53 seems to play a decisive role in the dysplasiacarcinoma passage. 27 It is unlikely that the adenoma carcinoma sequence will ever be demonstrated in vivo in a prospective study. However, both epidemiologic and clinical data seem to indicate that this sequence is crucial. 28, 29 Epidemiologic data, have shown a parallel prevalence of adenoma and carcinoma in countries with both high or low incidence, in patients with adenoma an average age of 7-8 years younger than those with cancer; 30 adenomatous tissue is frequently found close to resected carcinoma; 31 in patients with familiar adenomatous polyposis and in those with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome, cancer is preceded by adenomatous polyps with the same general histological characteristics found in sporadic adenoma; 32, 33 the distribution of adenoma and cancer is virtually identical both in patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome and in patients with sporadic colorectal cancer. 34, 35 From a clinical point of view, many studies show that removal of adenoma is able to reducing the incidence of cancer. Two case-control studies of screening by sigmoidoscopy have demonstrated a reduction in distal cancer mortality between 60% and 80%. 36, 37 One of the most important studies in this sense is the US National Polyp Study. 38 In this study, patients who undergone endoscopic polypectomy were followed-up every 3 years for 7 consecutive years. The incidence of colorectal cancer in this population compared with another 3 reference populations showed a reduction of approximately 76-90%. An ideal colorectal cancer screening should therefore be able to, not only identify any neoplastic lesions at a earlier stage but also to identify adenomatous lesions so they can subsequently be removed. Randomized controlled studies on colorectal cancer screening have shown how, despite the use of a specific but with low sensitivity instrument such as faecal occult blood to screen the subjects for the colonoscopy, the reduction in mortality is nevertheless significant (from 12% to 33%, depending on the type and duration of the screening carried out) Assuming that in 2004, in the United States, there are an estimated new cases of colorectal cancer ( males and females) and deaths ( males and females), placing this cancer in third place for incidence and mortality in both males and females, it is easy to understand that screening for this pathology is essential. 42 For the above considerations, the potential capacity of this new non-invasive medical device of identifying polyps 10 mm in size (which represented 87.5% of severe dysplasia in our case study) or 6 mm (which are almost always adenomatous rather than hyperplastic) with the same sensitivity confers this new technology with a potentially important role in the prevention of malign colorectal pathologies. In this study, the device was trained using colonoscopy as the gold standard. However, this gold standard cannot be perfect. In fact, a study carried out on 183 patients subjected to 2 consecutive colonoscopies showed that the first colonoscopy had missed 24% of all adenoma. In detail, the first colonoscopy had Vol. 95, N. MINERVA MEDICA 9

10 GATTA THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) missed 27% of adenoma 5 mm, 13% of adenoma between 6 and 9 mm, and 6% of adenoma 10 mm in size. 43 However, these percentages may be higher in routine endoscopy. It is, therefore, logical to suppose that this study may also include a quota of missed lesions. This quota may have influenced the training. If the bioimpedance tomography had classified a patient as positive prior to the training and his subsequent colonoscopy had been falsely negative, the neural training would have had partially the opposite effect, that is, of un-learning and it is logical to think that the sensitivity and specificity values of the bioimpedance tomography are partially underestimated. In conclusion, Gastro-Mida x has proven to be a simple, reliable and accurate instrument, once training is completed, in the most common colorectal diseases. It is reasonable for the device to be proposed for both diagnosis and screening of colorectal pathologies. References 1. Schwan HP. Determination of biological impedances. In: Nastuk WL, editor. Physichal techniques in biological research. New York : Academic Press 1963;6: Thomasset AL. Measurement of the extracellular fluid volume by the electro-chemical method. Biophysical significance of 1 kilocycle impedance of the human body. Lyon Med 1965;214: Cole KS. Membranes, ions and impulse. Berkeley/ LosAngeles: University of California Press; Schanne OF, Ruiz P, Ceretti E. Impedance measurements in biological cells. New York: John Wiley; McDonald JJ, Chanduvì B, Velarde G, Cama R, Diaz F, Carrello L et al. Bioimpedance monitoring of rehydration in cholera. Lancet 1993;341: Ackland GL, Singh-Ranger D, Fox S, McClaskey B, Down JF, Farrar D et al. Assessment of preoperative fuid depletion using biompedance analysis. 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11 THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) GATTA trum, and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1993;104: Granqvist S. Distribution of polyps in the large bowel in relation to age. A colonoscopy study. Scand J Gastroenterol 1981;16: Meckilin JP, Jarvinem MJ, Peltokallie P. Cancer family syndrome: genetic analysis of 32 Finnish kilulreds. Gastroenterology 1980;90: Selby JV, Friedman GD, Quesenberry CP Jr, Weiss NS. A case-control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer. N Engl J Med 1992;326: Newcomb PA, Norfleet RG, Storer BE, Surawicz TS, Marcus PM. Screening sigmoidoscopy and colorectal cancer mortality. J Natl Cancer Inst 1992;84: Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993;329: Kronborh O, Fenger C, Olsen J, Jørgensen OD, Søndergaard O. 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Ruolo clinico della tomografia a bioimpedenza extracellulare (Gastro-Mida x ) nella diagnosi delle patologie del colon retto G astro-mida x è un dispositivo medico diagnostico non invasivo che esegue un analisi tomografica della bioimpedenza extracellulare della regione colon-rettale con interpretazione a tecnica neurale utilizzando le reti neurali artificiali (RNA) per effettuare diagnosi delle patologie del colon-retto. La bioimpedenza si basa sul principio che tessuti biologici diversi hanno proprietà conduttive e resistive diverse quando una piccola corrente elettrica viene applicata. L impedenza del corpo umano è caratterizzata principalmente da 2 componenti: resistenza dei tessuti e reattanza capacitiva del tessuto. L utilizzo di correnti elettriche a frequenza uguale o inferiore ai 5 khz fornisce informazioni sull impedenza dell ambiente extra-cellulare, mentre frequenze superiori permettono di esplorare l ambiente sia extra che intra-cellulare. Questo tipo di tecnologia, nonostante sia stata descritta quasi mezzo secolo fa 1-4, ha iniziato a essere applicata in campo clinico solo in tempi recenti, ad esempio per valutare l acqua corporea totale durante la reidratazione 5, la deplezione dei fluidi, sia prima 6 che dopo interventi chirurgici 7, per valutare il volume intra-peritoneale durante la dialisi peritoneale 8, per misurare in maniera non invasiva l output cardiaco 9, per differenziare masse polmonari (patologie neoplastiche da patologie flogistiche consolidative) 10, e, utilizzando una metodica invasiva, per localizzare aree neoplastiche all interno della prostata 11. Le RNA si ispirano ai sistemi neurali biologici. La filosofia di costruzioni di tali reti è sorta dall ipotesi che la capacità dimostrata dei sistemi nervosi biologici di essere più potenti dei sistemi computazionali classici in numerose circostanze fosse dovuta all architettura fisica dei loro sistemi nervosi. Per tale motivo, le reti neurali sono costituite da un elevato numero di processori che hanno una capacità computazionale elementare (neuroni artificiali o nodi) connessi ad altre unità dello stesso tipo 12. Le RNA trovano sempre più ampie applicazioni nel mondo scientifico; in medicina il loro utilizzo, accolto con grande entusiasmo, inizia a essere sempre più frequente Dalla fusione di queste 2 tecnologie (bioimpedenza e RNA) nasce Gastro-Mida x. Gastro-Mida x, infatti, è un dispositivo medico diagnostico non invasivo che esegue un analisi tomografica della bioimpedenza extracellulare della regione colon-rettale con interpretazione a tecnica neurale, ovvero utilizzando le RNA. L ambiente extracellulare, infatti, varia le sue caratteristiche idro-elettroilitiche, e quindi bioelettriche, secondo lo stato fisiologico o patologico nel quale può trovarsi. Processi flogistici e proliferazione tissutale sono entrambi in grado di determinare delle variazioni di bioimpedenza del distretto coinvolto. La possibilità di disporre di una metodica non invasiva che possa essere un valido supporto nella diagnosi delle patologie colon-rettali e, quindi, nell ottimizzazione della diagnostica invasiva, meno tollerata dal paziente e più costosa, è stata la filosofia che ha ispirato questo lavoro. In questo studio spontaneo, effettuato in diversi centri in Italia, si è, quindi, voluto addestrare Gastro-Mida x a riconoscere i pazienti normali da quelli affetti da patologie del colon-retto. Vol. 95, N. MINERVA MEDICA 11

12 GATTA THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) Materiali e metodi Centri I centri italiani e i rispettivi coordinatori, coinvolti in questo studio sono stati i seguenti (riportati in ordine alfabetico): Aviano (PN), Prof. R. Cannizzaro, Struttura Operativa Gastroenterologia Oncologica, Centro di Riferimento Oncologico; Bari, Prof. A. Di Leo, Sezione di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva; Dipartimento delle Emergenze e Trapianti d Organo, Università degli Studi di Bari; Bologna, responsabile nazionale dello studio Prof. D. Vaira, Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia, Università di Bologna-Policlinico S. Orsola Malpighi; Cesena, Prof. V. Alvisi, Servizio di Endoscopia Digestiva, Casa di Cura Malatesta-Novello, Università degli Studi di Ferrara; Firenze, Prof. A. Calabrò, Unità di Gastroenterologia, Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Università degli Studi di Firenze; Genova, Prof. V. Savarino; Cattedra di Gastroenterologia, Università degli Studi di Genova; Napoli, Prof. G. Nardone, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Gastroenterologia, Università degli Studi Di Napoli Federico II; Napoli, Dott. G. Manes, Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia, Ospedale Cardarelli, Napoli; Padova, Prof. C. Militello, Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche; Università degli Studi di Padova; Palermo, Prof. S. Vigneri, Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie Emergenti, Università degli Studi di Palermo, Policlinico Universitario; Parma, Prof. F. Di Mario, Dipartimento di Scienze Cliniche, Sezione di Gastroenterologia, Università degli Studi di Parma; Azienda Ospedaliera di Parma; Piacenza, Dott. F. Fornari, Unità Operativa di Gastroenterologia, Ospedale di Piacenza; Pisa, Dott. F. Costa; Sezione Organizzativa di Gastroenterologia Universitaria, Università degli Studi di Pisa, Ospedale S. Chiara; Roma, Ospedale Militare Celio, Dott. L. Maria D Anna, Servizio di Endoscopia Digestiva, Policlinico Militare di Roma Celio; Roma, Dott. S. Morini, Unità Operativa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale Nuovo Regina Margherita; San Giovanni Rotondo (FG), Dott. F. Perri; Divisione di Gastroen-terologia, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza IRCCS, S. Giovanni Rotondo; Treviglio (BG), Dott. R. Gusmaroli, Servizio di Gastroenterologia, Treviglio (BG); Trieste, Dott. C. A. Widmayer, Unità Complessa di Gastroenterologia, Azienda Universitaria Ospedaliera di Trieste; Vercelli, Dott. M. Rodi, Struttura Operativa Semplice di Fisiopatologia Digestiva, Struttura Operativa Complessa di Gastroenterologia, Ospedale S. Andrea, Vercelli; Viterbo, Prof. M. Anti, Unità Operativa di Gastroenterologia Viterbo, Dipartimento di Medicina Interna Università Cattolica di Roma. Pazienti, colonoscopia e raccolta dati I pazienti afferenti alle suddette Unità di Endoscopia per eseguire una colonoscopia sono stati inclusi nello studio a partire da settembre 2002 fino a dicembre I criteri di esclusione erano: malattia cronica infiammatoria intestinale nota o sospettata clinicamente; pazienti precedentemente resecati per cancro del colon-retto; pazienti con hereditary non polyposis colorectal cancer, o familiar adenomatous polyposis, o juvenile polyposis, o Peutz-Jeghers sindrome; pazienti portatori di ureterosigmoidostomia; pazienti portatori di pace-maker; pazienti in gravidanza; pazienti che avevano assunto nei 14 giorni precedenti all esame FANS, anti-istaminici, corticosteroidi; pazienti con un arto amputato; pazienti con età minore di 18 anni; pazienti nei quali il cieco non è stato raggiunto durante la colonoscopia; pazienti nei quali non è risultato disponibile il referto istologico delle eventuali lesioni rimosse endoscopicamente; pazienti nei quali non è stato possibile rimuovere una o più lesioni identificate durante la colonoscopia (ad eccezione delle patologie francamente neoplastiche). Prima di effettuare la preparazione intestinale per eseguire l esame endoscopico, ogni paziente che aveva dato il proprio consenso informato, ha eseguito una scansione tomografica con tomografia a bioimpedenza. Le preparazioni e gli endoscopi utilizzati in questo studio sono stati quelli che abitualmente venivano adoperati in ciascun centro per l attività di routine. I dati concernenti i risultati della colonoscopia, degli eventuali esami istologici e del tomografia a bioimpedenza sono stati successivamente riportati al centro coordinatore nazionale. Tomografia a bioimpedenza Per effettuare la scansione tomografica dell ambiente extracellulare vengono applicati al soggetto 10 elettrodi in 5 differenti aree del corpo (il fissaggio degli elettrodi avviene per semplice contatto tramite fascette con chiusura a velcro). Gli elettrodi vengono posizionati sul soggetto nelle seguenti posizioni: 2 elettrodi sono sulla fronte (testa sinistra [Tsx] e testa destra [Tdx]), 2 elettrodi nella regione cervicale (cervicale sinistra [Csx] e cervicale destra [Cdx]), 2 elettrodi sulle mani (mano sinistra [Msx] e mano destra [Mdx]), 2 elettrodi nella regione lombare (lombare sinistra [Lsx] e lombare destra [Ldx]), e gli ultimi 2 a livello della pianta dei piedi (piede sinistro [Psx] e piede destro [Pdx]) (Figura 1). Attraverso questi 10 elettrodi è possibile analizzare 17 differenti regioni del corpo umano: 5 regioni orizzontali (Tsx-Tdx Csx-Cdx, Msx- Mdx, Lsx-Ldx, Psx-Pdx); 12 MINERVA MEDICA Mese 2004

13 THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) GATTA 6 regioni verticali a sinistra (Tsx-Csx, Tsx-Msx, Csx-Lsx, Msx-Lsx; Lsx-Psx, Msx-Psx); 6 regioni verticali a destra (Tdx-Cdx, Tdx-Mdx, Cdx-Ldx, Mdx-Ldx; Ldx-Pdx, Mdx-Pdx). I segnali bioelettrici raccolti dagli elettrodi sono inviati tramite internet a un server remoto. Il dispositivo, infatti, è provvisto di un normale cavo telefonico e, dopo la scansione tomografica elettrolitica, si collega automaticamente tramite un numero verde al server remoto, senza alcun bisogno da parte dell operatore di comporre alcun numero. Il server remoto elabora i dati bioelettrici ricevuti, e il risultato dell elaborazione viene trasmesso, sempre via internet, al dispositivo periferico, il quale stamperà in tempo reale il referto ricevuto. Lo scambio di dati clinici e dei referti avviene in totale privacy, senza alcuna possibilità di riconoscimento del paziente. La durata totale del test, comprensiva di refertazione, è di 8 min. Reti neurali Le reti utilizzate per questo studio sono state create ad hoc e comprendono strumenti sia software che hardware e il loro utilizzo cambia dalla fase di addestramento alla fase di utilizzo o elaborazione. Le reti da noi utilizzate sono la rete auto-organizzante e quella di tipo misto che comprende la back propagation e a memoria associativa 20, 21. L addestramento della tomografia a bioimpedenza è avvenuto in 2 fasi: nella prima fase l obiettivo è stato l esplorazione dei pattern di segnali bioelettrici in soggetti già clinicamente classificati e la loro organizzazione attraverso la rete auto-organizzante che ha come unico scopo non quello di fornire un output ma quello di ricevere un pattern di input e forzare la classificazione in base al risultato clinico noto (da colonoscopia, esame istologico ecc.). Il tipo di apprendimento di queste reti è detto non supervisionato in quanto non vi è ancora informazione su cosa fare degli input (test eseguiti con il dispositivo) 22. Lo scopo di questa rete non è quello di apprendere una relazione fra input e output ma quello di osservare un certo insieme di esempi e individuare possibili categorie e classificarle (ad esempio normali, cancro, polipi, ecc...). L elemento critico di questa fase è sicuramente la veridicità del dato dichiarato di input in quanto maggiore è il numero di falsi input, maggiore sarà la difficoltà di classificare con precisione le classi cliniche che dovranno essere utilizzate nella seconda fase, quella della generazione di output (referto clinico del dispositivo). Nella fase di utilizzo o elaborazione del referto Gastro-Mida x si è utilizzato un sistema misto di rete tra back propagation e a memoria associativa con lo scopo di costruire l output (referto del dispositivo). La rete in questa fase effettua una classica associazione di idee, caratterizzata dal fatto che un informazione di input (nuovo test del dispositivo) fa venire in mente un altra informazione per analogia e similitudine piuttosto che per uguaglianza esatta di input già classificati in precedenza con la rete auto-organizzante 23. Una buona rete mista di questo tipo comporta l abilità di operare in presenza di dati incompleti o errati. Inoltre, se l output generato da tale sistema non è corretto rispetto a quello già noto clinicamente, il sistema misura l errore commesso e quest ultimo viene propagato all indietro aggiustando i pesi del sistema di apprendimento. Anche qui l elemento critico è sicuramente la veridicità e la correttezza del dato dichiarato e dell input (esame con il dispositivo eseguito in modo errato o dati clinici dichiarati errati); maggiore è il numero di errori, maggiore sarà il rumore generato e, quindi, la capacità decisionale della rete stessa. La scelta di utilizzare un sistema di elaborazione a rete neurale al posto del più classico sistema a funzione computazionale sta nel fatto che le reti hanno una più alta resistenza al rumore e al degrado. Resistenza al rumore significa che la rete è in grado di operare anche in presenza di dati incerti, incompleti o leggermente errati. Resistenza al degrado significa che la rete è in grado di operare anche in presenza di parti difettose (ad esempio da addestramenti errati parziali). In uno studio di questo tipo era clinicamente e operativamente prevedibile un livello importante di rumore e, quindi, se si optava verso il più classico algoritmo computazionale, c era il rischio di un possibile fallimento dello studio dovuto a errori umani. Statistica In questo studio per l addestramento della tomografia a bioimpedenza, i pazienti sono stati considerati negativi (normali) quando l esame endoscopico del colon-retto risultava essere normale o mostrava la presenza di sole emorroidi. I pazienti sono stati, invece, considerati positivi se vi erano diverticoli (diverticolosi o diverticolite), polipi, neoplasie. Se i pazienti positivi presentavano più patologie, le lesioni neoplastiche o pre-neoplastiche sono state considerate più importanti rispetto alle altre e la diagnosi finale è stata attribuita secondo tale regola. La specificità del dispositivo è stata sempre calcolata come rapporto fra pazienti diagnosticati negativi dal test e numero totale di pazienti negativi alla colonoscopia. La sensibilità del dispositivo è stata calcolata sia come rapporto fra i pazienti diagnosticati positivi dal test e il numero totale di pazienti positivi alla colonoscopia, sia come rapporto fra i pazienti diagnosticati positivi per singola patologia dal test e il numero totale di pazienti positivi alla colonoscopia per singola patologia (diverticoli o polipi o neoplasie). I metodi per calcolare la sensibilità e la specificità con i relativi intervalli di confidenza (IC) sono quelli raccomandati da Altman 24. Essendo dipendenti dalla prevalenza della patologia, i valori predittivi (positivi e negativi) non sono stati calcolati, in quanto potenzialmente non indica- Vol. 95, N. MINERVA MEDICA 13

14 GATTA THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) tivi dei valori che potrebbero essere osservati in altre realtà cliniche. I likelihood ratio per un test positivo (LR+vo) e per un test negativo (LR-vo) sono stati calcolati secondo il metodo di Altman 24. Medie e deviazioni standard (DS) sono stati calcolati utilizzando STATA 8.2. Comitati etici Questo studio è stato approvato dai comitati etici dei Centri che hanno partecipato allo studio. Risultati Caratteristiche endoscopiche e anatomo-patologiche della popolazione Complessivamente, nei 20 Centri sono stati arruolati 947 pazienti (maschi/femmine: 477/470; età media±ds: 57,44±13,85). Tuttavia 57 pazienti (maschi/femmine: 24/33; età media±ds: 60±13,13) non sono stati inclusi nell analisi finale per impossibilità di ottenere dati completi in 25 pazienti e per non corretta esecuzione della tomografia a bioimpedenza nei rimanenti 32 pazienti. Ottocentonovanta pazienti sono stati quindi inclusi nell addestramento e nell analisi finale e le loro caratteristiche demografiche e le indicazioni per l esame endoscopico sono riportate nella Tabella I. Come mostrato in Tabella II, 561 pazienti erano negativi mentre 329 (36,97%; 95% IC: 47,6-54,2) erano positivi secondo la definizione stabilita. Sessantotto pazienti (7,64%, 95% IC: 6,1-9,6; età media 68,36±11,19 DS) presentavano una neoplasia e la loro localizzazione è riportata nella Tabella III. Il 57,35% (95% IC: 45,5-68,4) di tutte le neoplasie si localizzava nel tratto distale del grosso intestino (retto, retto-sigma, sigma). Il 35,29% (95% IC: 25-47,2) delle neoplasie era localizzato comunque oltre la flessura splenica, mentre il 28% (95% IC: 18,7-39,6) oltre la flessura epatica. Duecentonovantanove polipi (sia adenomatosi che iperplastici) sono stati individuati in 197 pazienti: di questi 71 (7,98; 85% IC: 6,4-9,9) presentavano solo polipi iperplastici. La distribuzione dei polipi in base al tipo, alla dimensione e alla sede è descritta nella Tabella IV. Fra i polipi adenomatosi, 8 presentavano displasia severa (4,6%; 95% IC: 2,3-8,8) e 7 di questi (87,5%; 95% IC: 52,9-97,8) avevano una dimensione 10 mm. Cinquantasei presentavano una displasia moderata (32%; 95% IC: 25,5-39,2) e 111 (63,4%; 95% IC: 56,1-70,2) una displasia lieve. Fra questi ultimi, 68 (61,3% 95% IC: 52-69,8) avevano una dimensione <6 mm (Tabella V). Per quanto riguarda i polipi iperplastici, 106 (85,5%; 95% IC: 78,2-90,6) avevano una dimensione <6 mm, 8 (6,5%; 95% IC: 3,3-12,2) una dimensione compresa di 6 mm e <10 mm, e 10 (8,1%; 95% IC: 4,4-14,2) erano 10 mm (Tabella IV). Infine, 64 (7,19; 95% IC: 5,7-9,1) pazienti presentavo diverticolite o diverticolosi. Accuratezza diagnostica della tomografia a bioimpedenza La specificità e la sensibilità della tomografia a bioimpedenza sono riportate nella Tabella VI. La specificità trovata dopo l addestramento è stata dell 80% (95% IC: 76,5-83,1), la sensibilità dell 83,89% (95% IC: 79,5-87,4). La sensibilità della tomografia a bioimpedenza nel sottogruppo di pazienti con neoplasia (N=68) è stata dell 88,2% (95% IC: 78,4-93,9). Considerando, invece, i polipi, la sensibilità è stata calcolata complessivamente e per classi di dimensione. La sensibilità della tomografia a bioimpedenza nel diagnosticare un paziente con polipi è stata, quindi, del 78,3% (95% IC: 71,9-83,4). Comunque, la sensibilità aumentava all 83,7% (95% IC: 74,1-90,2) e all 83% (95% IC: 70,7-90,8) quando si considerava la capacità della tomografia a bioimpedenza di individuare un paziente con almeno un polipo di dimensioni 6 e 10 mm rispettivamente (Tabella VII). Discussione e conclusioni Gastro-Mida x è un sistema non invasivo che effettua diagnosi sullo stato funzionale bioelettrico del colon-retto attraverso l analisi e l interpretazione neurale dei segnali bioelettrici. Le tradizionali e ormai diffuse apparecchiature che, per modalità di funzionamento, più si avvicinano alla tomografia a bioimpedenza sono l elettroencefalogramma e l elettrocardiogramma. Tuttavia, mentre questi sono strumenti di lettura che misurano soltanto la differenza di potenziale prodotta dall attività dell encefalo e del miocardio, la tomografia a bioimpedenza misura la conducibilità dell ambiente extracellulare. La tomografia a bioimpedenza rappresenta, inoltre, un reale esempio di telemedicina. Infatti il segnale bioelettrico acquisito viene spedito via web a un server remoto che lo riceve, lo analizza e infine invia al dispositivo periferico, sempre via web, il risultato, il tutto in solo 8 min. Inoltre, il server remoto è in grado di analizzare lo stesso dispositivo periferico e, quindi, di comunicare in tempo reale se questo presenta dei problemi e come questi possono essere eventualmente risolti. L utilizzo delle reti neurali conferisce inoltre a questa tecnologia delle caratteristiche prerogative. Rispetto ai sistemi computazionali tradizionali, le reti neurali sono, infatti, in grado di risolvere problemi estremamente complessi per algoritmi tradizionali, di lavorare in tempo reale, e di ottenere risultati anche in presenza di dati complicati e imprecisi. Infine tale sistema può imparare, ovvero con l aumentare della qualità dei dati (oltre che dei da- 14 MINERVA MEDICA Mese 2004

15 THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) GATTA ti stessi) può migliorare le proprie prestazioni, facendo di questo dispositivo una metodologia dinamica. In questo studio spontaneo policentrico effettuato in Italia, si è voluto addestrare questo strumento a riconoscere le più comuni patologie del colon-retto. I risultati ottenuti mostrano una sensibilità e una specificità dell 84% e 80% rispettivamente. Tuttavia, valutando i pazienti positivi per sottogruppi di lesioni, si nota come, accanto al valore di sensibilità per i cancri dell 88%, quello per i polipi con dimensioni 6 e 10 mm sia dell 83%. I polipi adenomatosi rivestono un ruolo cruciale nella genesi del cancro del colon-retto. Già nel 1974, il patologo inglese Morson, basandosi sulle osservazioni cliniche e sulla sua esperienza, concepì verosimilmente la prima ipotesi sulla sequenza adenoma-carcinoma del colon-retto 25. Egli, infatti, postulò che: 1) la maggior parte dei cancri del colon-retto originasse da polipi adenomatosi isolati; 2) meno del 5% di tali adenomi crescesse e progredisse verso il cancro; 3) il rischio della trasformazione maligna del polipo fosse correlato alle sue dimensioni, istologia e presenza di displasia di alto grado; 4) nella sequenza fossero coinvolti fattori sia individuali che ambientali; 5) l intera sequenza, in media, durasse circa 10 anni 25. Circa un quarto di secolo dopo, questi suoi postulati sono stati confermati dalla patologia moderna e da studi di genetica molecolare. Gli studi genetici hanno, infatti, mostrato che lo sviluppo del cancro del colon-retto può essere concepito come un ordinato processo di eventi che si succedono. Lo studio di Vogelstein in questo senso rappresenta una pietra miliare, in quanto gli Autori mostrarono che il numero delle alterazioni genetiche aumentava parallelamente con la severità delle lesioni istologiche e proposero quindi un modello dove le alterazioni a carico dell oncogene K-ras e di geni onco-soppressori potevano essere responsabili della progressione da mucosa normale a carcinoma infiltrante 26. Per quanto riguarda i tumori sporadici del colon-retto, la sequenza proposta vede come primo step l inattivazione del gene APC che sarebbe responsabile sia della comparsa di foci di cripte aberranti che della formazione di piccoli adenomi. Successivamente, il passaggio da adenomi piccoli a grandi e/o displastici interessa l accumulo di alterazioni a carico di altri geni solo parzialmente comprese, come K-ras, DCC, DPC4. Infine, un ruolo decisivo nel passaggio displasia-carcinoma sembra averlo il gene onco-soppressore p La sequenza adenoma-carcinoma verosimilmente non potrà mai essere dimostrata in vivo in uno studio prospettico. Tuttavia, dati sia epidemiologici che clinici sembrano indicare questa sequenza come fattore cruciale 28, 29. Per quanto riguarda i dati epidemiologici, è noto che esiste una prevalenza parallela di adenomi e carcinomi in Paesi con incidenza sia alta che bassa, con un età media dei pazienti affetti da adenomi inferiore di 7-8 anni rispetto a quella dei pazienti affetti da neoplasia 30 ; tessuto adenomatoso è spesso trovato in contiguità dei carcinomi resecati 31 ; sia nei pazienti con familiar adenomatous polyposis che in quelli con hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome, i cancri sono preceduti da polipi adenomatosi che presentano le stesse caratteristiche istologiche generali trovate negli adenomi sporadici 32, 33 ; e, infine, la distribuzione anatomica degli adenomi e dei cancri è virtualmente identica sia in pazienti con hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome che nei pazienti con cancro sporadico del colon-retto 34, 35. Dal punto di vista clinico, vi sono diversi studi che testimoniano come la rimozione degli adenomi sia in grado di ridurre l incidenza di cancro. Due studi caso-controllo di screening tramite retto-sigmoidoscopia hanno dimostrato una riduzione nella mortalità per cancro distale fra il 60% e l 80% 36, 37. Uno degli studi più importanti in questo senso è rappresentato dall US National Polyp Study 38. In questo studio, infatti, pazienti che avevano effettuato una colonoscopia con polipectomia, sono stati seguiti con follow-up ogni 3 anni per 7 anni consecutivi. L incidenza di neoplasie del colon-retto in questa popolazione, paragonata con altre 3 di riferimento, mostrava una riduzione di circa il 76-90%. Un ideale screening per il cancro colon-rettale dovrebbe, quindi, essere in grado non solo di individuare eventuali lesioni neoplastiche in fase precoce, ma soprattutto di poter identificare lesioni adenomatose per permettere la loro successiva rimozione. Studi randomizzati controllati per lo screening del cancro del colon-retto hanno mostrato come, nonostante l utilizzo di uno strumento specifico ma poco sensibile come il sangue occulto fecale per determinare l accesso o meno alla colonoscopia, la riduzione di mortalità raggiunta è stata sempre significativa (dal 12% al 33%, a seconda del tipo di disegno e di durata dello screening utilizzato) Se si considera che nel 2004 vengono stimati negli Stati Uniti nuovi casi di cancro del colon-retto ( uomini e donne) e decessi ( uomini e donne), ponendo tale neoplasia al terzo posto per incidenza e mortalità, sia fra gli uomini che fra le donne, è facilmente intuibile come lo screening per tale patologia sia essenziale 42. Alla luce di tali considerazioni, la potenziale capacità di questo nuovo dispositivo medico non invasivo di identificare polipi di dimensioni 10 (che nella nostra casistica presentavano l 87,5% delle displasie severe) o 6 mm (che risultano essere quasi sempre adenomi invece che iperplastici) con sensibilità sovrapponibile attribuisce a questa nuova tecnologia un ruolo potenzialmente importante per la prevenzione delle patologie maligne del colon-retto. In questo studio il dispositivo è stato addestrato utilizzando la colonoscopia come gold standard. Tuttavia questo gold standard può non essere perfetto. Infatti, in uno studio condotto su 183 pazienti sottoposti a 2 colonoscopie in sequenza, si è visto che la prima en- Vol. 95, N. MINERVA MEDICA 15

16 GATTA THE CLINICAL ROLE OF EXTRACELLULAR BIOIMPEDANCE TOMOGRAPHY (GASTRO-MYDA X ) doscopia aveva perso il 24% di tutti gli adenomi. Nel dettaglio, la prima colonoscopia aveva perso il 27% di adenomi con dimensioni 5 mm, il 13% di adenomi con dimensioni fra i 6 e i 9 mm, e il 6% di adenomi con dimensioni Tuttavia queste percentuali possono essere più alte, nella routine endoscopica. È logico, quindi, supporre che anche in questo studio possa esserci stata una quota di lesioni non viste. Questa quota può avere influenzato l addestramento. Infatti, se prima dell addestramento la tomografia a bioimpedenza avesse classificato un paziente come positivo e la sua successiva colonoscopia fosse stata falsamente negativa, l addestramento neurale avrebbe avuto in parte l effetto opposto, ovvero quello di disimparare, ed è logico pensare che i valori di sensibilità e specificità della tomografia a bioimpedenza siano in parte sottostimati. In conclusione, Gastro-Mida x ha dimostrato di essere uno strumento semplice, affidabile e accurato, dopo l addestramento, nel diagnosticare le più comuni patologie del colon-retto. Esso, può ragionevolmente essere proposto sia per la diagnosi che per lo screening delle patologie colon-rettali. Riassunto Obiettivo. Gastro-Mida x è un dispositivo medico diagnostico non invasivo che esegue un analisi tomografica della bioimpedenza extracellulare della regione colon-rettale con interpretazione a tecnica neurale utilizzando reti neurali artificiali per effettuare diagnosi delle patologie del colon-retto. Lo scopo di questo studio spontaneo, effettuato in diversi centri in Italia, è stato quello di addestrare Gastro-Mida x a riconoscere i pazienti normali da quelli affetti da patologie del colon-retto. Metodi. I pazienti afferenti alle Unità di Endoscopia dei 20 centri coinvolti nello studio, per eseguire una colonoscopia, sono stati inclusi nello studio a partire da settembre 2002 fino a dicembre Almeno un giorno prima di sottoporsi alla colonoscopia i pazienti hanno eseguito una scansione tomografica con tomografia a bioimpedenza. Per l addestramento della tomografia a bioimpedenza in questo studio, i pazienti sono stati considerati negativi (normali) quando l esame endoscopico del colon-retto risultava essere normale o mostrava la presenza di sole emorroidi. I pazienti sono stati, invece, considerati positivi se vi erano diverticoli (diverticolosi o diverticolite), polipi, neoplasie. Se i pazienti positivi presentavano più patologie, le lesioni neoplastiche o pre-neoplastiche sono state considerate più importanti rispetto alle altre e la diagnosi finale è stata attribuita secondo tale regola. Risultati. Complessivamente, nei 20 Centri, sono stati arruolati 947 pazienti (maschi/femmine: 477/470; età media±sd: 57,44±13,85). La specificità trovata dopo l addestramento è stata dell 80% (95% IC: 76,5-83,1), la sensibilità dell 83,89% (95% IC: 79,5-87,4). La sensibilità della tomografia a bioimpedenza nel sottogruppo di pazienti con neoplasia (N=68) è stata dell 88,2% (95% IC: 78,4-93,9). Considerando, invece, i polipi, la sensibilità è stata calcolata complessivamente e per classi di dimensione. La sensibilità della tomografia a bioimpedenza nel diagnosticare un paziente con polipi è stata quindi del 78,3% (95% IC: 71,9-83,4). Comunque, la sensibilità aumentava all 83,7% (95% IC: 74,1-90,2) e all 83% (95% IC: 70,7-90,8) quando si considerava la capacità della tomografia a bioimpedenza di individuare un paziente con almeno un polipo di dimensioni 6 mm e 10 mm rispettivamente. Conclusioni. Gastro-Mida x ha dimostrato di essere uno strumento semplice, affidabile e accurato, dopo l addestramento, nel diagnosticare le più comuni patologie del colon-retto. Esso può ragionevolmente essere proposto sia per la diagnosi che per lo screening delle patologie colon-rettali. Parole chiave: Colon, patologie, diagnosi - Retto, patologie, diagnosi - Gastro-Mida x. 16 MINERVA MEDICA Mese 2004

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