SIDROME DI BRUGADA SIDROME DI BRUGADA. Definizione, caratteristiche elettrocardiografiche ed epidemiologia

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1 SIDROME DI BRUGADA SIDROME DI BRUGADA Definizione, caratteristiche elettrocardiografiche ed epidemiologia La sindrome di Brugada è una patologia aritmogena, a trasmissione autosomica dominate, con penetranza incompleta. La diagnosi clinico-elettrocardiografica è basata su episodi sincopali o di morte improvvisa in pazienti con un cuore strutturalmente normale e con un caratteristico pattern elettrocardiografico definito da un elevazione del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre da V1 a V3 con una morfologia del QRS assimilabile ad un blocco di branca destra (foto 1). Questo pattern di blocco di branca destra è anche chiamato elevazione del punto J. foto 1: tipico elettrocardiogramma della sindrome di Brugada Si possono distinguere 3 pattern elettrocardiografici: Tipo1 (coved type): descritto per la prima volta nel 1992, caratterizzato da una prominente elevazione del tratto ST ad arco, mostrante un ampiezza dell onda J o elevazione del tratto ST > 2 mm o 0,2 mv e la sua punta è seguita da un onda T negative con o senza una piccola separazione isoelettrica

2 Foto 2 :Tipo 1 Coved type (modificato 1) Tipo 2 (saddle-back type): in questo caso l ampiezza dell onda J (>2 mm) induce una graduale discesa dell elevazione del tratto ST (rimanendo al di sotto della linea basale >1 mm), seguito da un onda T positiva o bifasica risultando cosi la conformazione a sella. Foto 3 Tipo 2.saddleback type (modificato 1)

3 Tipo 3: é caratterizzato da un elevazione del tratto ST <1mm nelle precordiali destre sia a sella o ad arco o entrambi. Tale patologia si presenta più frequentemente in giovani maschi (maschi /femmine 8:1) con età compresa tra 30 e i 40 anni, il più giovane paziente diagnosticato fu di 2 anni e il più vecchio di 84 anni. Gli episodi di sincope e di morte improvvisa (abortita o no) sono causati da veloci tachicardie ventricolari polimorfiche o da fibrillazione ventricolare (foto 2). Queste aritmie appaiono senza preavviso. Non c è prolungamento dell intervallo QT durante ritmo sinusale. Solo in pochissimi casi c è un alterazione della sequenza lungo-corto prima della tachicardia ventricolare polimorfica, un indice molto comune in altre aritmie tipo "torsade de pointes" nella sindrome del QT lungo. Non ci sono accelerazioni precedenti della frequenza cardiaca come nel caso della tachicardia ventricolare polimorfica catecolammino-dipendente. Gli eventi aritmici di tale patologia si manifestano soprattutto di notte.

4 Foto 5: Tachicardia ventricolare polimorfica spontanea registrata durante monitoraggio in paziente in paziente con sindrome di Brugada. Le aritmie sono veloci e necessitano di DC shock per terminare. Ipotesi etiopagenetiche In alcuni pazienti, a cui è stata fatta diagnosi clinica di sindrome di Brugada, (circa il 20%) è stata osservata una mutazione a carico del gene SCN5A, che codifica per la subunitá α del canale cardiaco del sodio. Sono state osservate più di 80 mutazioni a carico di questo gene che comportano sia una ridotta funzionalità di questo canale, sia una ridotta espressione del canale stesso. Le basi elettrocardiografiche pertanto potrebbero risiedere in un alterazione delle correnti ioniche ripolarizzanti al termine di fase 1 del potenziale d azione delle cellule epicardiche del ventricolo destro. In questa fase, una perdita della corrente in entrata di sodio, per riduzione o per accelerata inattivazione, altera l equilibrio dei gradienti di voltaggio, lasciando una maggiore predominanza di corrente ripolarizzante in uscita (Ito), responsabile dell onda J all ECG. Il sopraslivellamento del tratto ST, rappresentato da un incremento dell onda J, presente in questi soggetti, può esser spiegato come un accentuazione dello spike della ripolarizzazione del ventricolo destro. Se la ripolarizzazione dell epicardio precede la ripolarizzazione delle cellule delle regioni endocardiche, si crea una rettilineizzazione del tratto ST con una configurazione elettrocardiografia saddle-back (o a sella), con onda T positiva. Mentre un ulteriore accentuazione dello spike, accompagnata da un prolungamento del potenziale d azione epicardico, determina un inversione dei gradienti di voltaggio transmurali e della direzione della ripolarizzazione attraverso la parete ventricolare destra, con lo sviluppo di un sopraslivellamento del tratto ST coved-type (o convesso), seguito da un onda T negativa 18. Recentemente, sul cromosoma 3, è stato individuato un locus vicino ma distinto dal gene SCN5A, anche in questo caso l ereditarietà è di tipo autosomico dominante, che si associa ad una patologia progressiva del sistema di conduzione, ad una ridotta sensibilità alla procainamide e ad una prognosi relativamente benigna. Va sottolineato che la mancata alterazione a carico del gene SCN5A non esclude dalla diagnosi di sindrome di Brugada. Per quanto riguarda il meccanismo elletrofisiologico delle aritmie nella sindrome di brugada, emergono due ipotesi principali:

5 - Ipotesi funzionale ( Antzelevitch): secondo tale ipotesi esiste una disomogenea ripolarizzazione tra le cellule epicardiche e quelle endocardiche che determina una marcata dispersione transmurale della ripolarizzazione e della refrattarietà, responsabile di una finestra vulnerabile che facilita un circuito di rientro con conseguente aritmia ventricolare ripetitiva. - Ipotesi strutturale: sostiene che alla base della sindrome di Brugada ci sia una miocardiopatia familiare autosomica dominate che coinvolge la parete libera del ventricolo eil sistema di conduzione. Il ritardi conduzione lungo la branca destra è espressione di una lesione del sistema di conduzione a livello settalee e/o a livello periferico nel tradi efflusso del ventricolo destro. Diagnosi, prognosi e terapia Attualmente si stanno svolgendo intense ricerche per cercare di definire meglio il rischio di morte improvvisa correlato alla sindrome di Brugada. Ci sono una serie di dati controversi riguardanti la necessità e il valore dello studio elettrofisiologico, l uso di faramci verso ICD e la necessità per uno screening dei membri di una famiglia in maniera invasive e non. Attualmente è raccomandata la seguente strategia: - Fare un anamnesi con particolare attenzione ai sintomi che potrebbero suggerire aritmie come sincope, lipotimie, vertigini, palpitazioni, in ogni paziente visto a causa di diagnosi o per sospetta sindrome di Brugada. Deve essere fatta anche particolare attenzione alla familiarità per inspiegate sincopi, morte improvvisa e inspigabile morte traumatica come incidente di macchina che potrebbero dipendere da una perdita di coscienza. Non accettare una diagnosi di cause di morte improvvisa o sincope senza prove. Nel 50% dei casi di morte improvvisa in famiglie con sindrome di Brugada la causa di morte improvvisa è la sindrome di Brugada, ma nell altra metà dei casi la causa è un infarto miocardio o è inspiegata. - L esame obiettivo sarà generalmente normale, ma dovrebbe essere fatto con attenzione per escludere alter condizioni che potrebbero simulare la sindrome di Brugada. - Registrare un ECG a 12 derivazioni a riposo ed un altro dopo somministrazione di flecainide 2 mg/kg peso corporeo e.v in 10 minuti. Il test farmacologico è considerato positivo se vi è un addizionale incremento di 1 mm del sopraslivellamento del tratto ST in V1, V2 e V3. L elevazione del tratto ST è misurata a 0.08 s dopo il punto J; anche la conversione del tipo 2 o tipo 3 a tipo 1 è considerata positivo. Questo test dovrebbe essere fatto in un ambiente idoneo, perché nello 0.5% dei test il paziente potrebbe sviluppare una fibrillazione ventricolare, in questo caso è necessaria la sospensione immediata del farmaco e l utilizzo del isoproterenolo per il trattamento dell aritmia (1-3 μg/min). Inoltre è raccomandato un monitoraggio del paziente fino alla completa normalizzazione dell ECG.

6 - Tutti i soggetti positivi o sintomatici dovrebbero essere sottoposti a studio elettrofisiologico e ad una stimolazione ventricolare programmata per valutare l inducibilità di aritmie ventricolari e per misurare gli intervalli di conduzione (l intervallo H-V è frequentemente prolungato nella sindrome Brugada).La stimolazione ventricolare programmata dovrebbe includere minimo 2 differenti cicli di pacing dall apice del ventricolo destro e con almeno 2 battiti ventricolari prematuri. E stato suggerito un protocollo usando 2 differenti siti di stimolazione( apice ventricolo destro [RVA] e tratto di efflusso del ventricolo destro) con minimo 3 cicli ( 600,430 e 330 msc) ed 1,2,3 extrstimoli con un intervallo di accoppiamento minimo di 200 ms. E discutibile l utilizzo dello studio elettrofisiologico in pazienti che pur presentando un ECG tipico sono asintomatici e con anamnesi familiare negativa. I pazienti con sindrome di Brugada sospetta o documentata posso essere classificati in una serie di categorie: A. - Individui con elettrocardiogramma tipico spontaneo: - Sintomatici (con sincope o morte improvvisa abortita). - Asintomatici. - Individui con familiarità positiva. - Individui con familiarità negativa. B.- Soggetti con elettrocardiogramma tipico durante test con farmaci bloccanti i canali del sodio (ajmaline, flecainide, procainamide, pilscainide). - Sintomatici. - Asintomatici - Individui con familiarità positiva. - Individui con familiarità negativa. - Sindrome di Brugada manifestata dall utilizzo di farmaci antiaritmici in pazienti trattati per la fibrillazione atriale. Fattori altamente predittivi per la stratificazione del rischio in pazienti con sindrome di Brugada sono l associazione tra la storia di sincope e la presenza spontanea del pattern elettrocardiografico, come riportato da uno studio fatto dalla Priori ( vedi immagine seguente modificata). I pazienti con sopraslivellamento del tratto ST nell ECG basale e storia di sincope, o sopravissuti ad un arreto cardiaco sono considerati ad alto rischio, in questi è indicato l impianto di ICD. Pazienti con sopraslivellamento del tratto ST > 2mm senza storia di sincope, appartengono al gruppo a rischio intermedio, il loro trattamento è empirico. In questi pazienti l impianto di un loop recorder o lo studio elettrofisiologico potrebbero indirizzare ad una terapia più specifica. Pazienti con fenotipo negativo o che mostrano un ECG diagnostico dopo test provocativo, con o senza eventi sincopali in anamnesi, vengono considerati a basso rischio, in questi pazienti sono consigliati controlli periodici e rivalutazione in caso della comparsa di sintomi. Va

7 detto pero che in recenti studi si e visto come pazienti sintomatici con ECG manifesto o manifesto solo dopo somministrazione di farmaci bloccanti il canale del sodio presentano un incidenza simile per aritmie e morte improvvisa. Foto 6 Piramide della stratificazione del rischio di morte improvvisa in pazienti con Sindrome di Brugada in base in base a fattori predittivi quale il pattenr ECG spontaneo e la presenza di episodio sincopale ( modificato da Priori et al). Foto 7 Indicazione d impianto ICD in pazienti con sindrome di Brugada ( modificato da Antzelevitch et al)

8 FARMACI E CONDIZIONI METABOLICHE DA EVITARE NELLA SINDROME DI BRUGADA CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE EFFETTO PROARITMICO ANTIARITMICI Classe I A Ajamalina, Disopiramide, Procainamide Classe I C Ecainide Flecainide, Pilsicanide, Propafenone ANTIDEPRESSIVI Triciclici Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, dotiemina, imipramina,lofepramina, ecc ALFASTIMOLANTI Noradrenalina

9 BETABLOCCANTI Propanololo ANESTETICI Bupivacaina ATTIVATORI CANALI DEL k Pinacidil PROARITMICO VASOTONICO Acetilcolina CONTROINDICAZIONE RELATIVA EFFETTO SOPRASLIVELLAMENTO ST ANALGESICI Oppiodi Propoxene cloridrato ANTIDEPRESSIVI Non triciclici Venlafaxina ANTIEMETICO Dimenidrnato PSICOLETTICI- Antipsicotici Litio STUPEFANETI Cocaina effetto proaritmica CONTROINDICAZIONI METABOLICHE DISIONIE sopraslivellamento ST Ipercalciemia Iperkaliemia STATO FEBBRILE sopraslivellamento ST e proaritmico