La naturale preferenza per cibo altamente palatabile, ricco di. grassi e carboidrati si è sviluppata sia per ragioni dovute all evoluzione,

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1 1. INTRODUZIONE La naturale preferenza per cibo altamente palatabile, ricco di grassi e carboidrati si è sviluppata sia per ragioni dovute all evoluzione, sia per l elevato apporto calorico associato ad esso. Sebbene sia indiscutibile che il comportamento alimentare è regolato da meccanismi omeostatici, sia l assunzione che il consumo eccessivo di cibo (overeating) sono regolati da processi emotivi, affettivi e di apprendimento. (Polivy et al. 1985; Striegel-Moore et al. 1986). A tal riguardo esistono diversi punti in comune tra l overeating e l abuso di droghe: ricompensa, rinforzo, effetti sull umore, controllo dell appetito da stimoli esterni e motivazioni indotte da stress. Lo stress psicologico e gli stati disforici giocano anch essi un ruolo importante nel facilitare l overeating così come l eccessivo uso di droghe e, contribuiscono all elevata quota di recidiva tipica di entrambi i disordini (Corwin et al. 2004; Ghiza et al. 2006; Mizes et al. 1985; Crowher et al. 2001; Herman et al. 1975). Per esempio, è noto che gli episodi di binge eating sono preceduti da stati disforici e che l umore 1

2 migliora durante l episodio di binge eating (Cooper et al. 1986; Heteringhton et al. 1994; Mizes et al. 1985). Similarmente, la ricaduta all uso di droghe è spesso associato ad ansia e depressione ed è scatenato da eventi stressogeni (Sarnyai et al. 2001). In più, i disordini associati al cibo o alle droghe sono cronici in natura e sono caratterizzati da periodi ripetuti di consumo eccessivo seguiti da restrizione o astinenza che terminano alla fine con un urgente bisogno di ritornare al loro consumo (Koob et al. 1997; Rogers et al. 2000). Considerato ciò, come per la dipendenza da droghe, i disordini alimentari (es. bulimia nervosa, binge eating disorder, anoressia nervosa) possono essere interpretati come una sindrome stressogena spiralizzante, caratterizzata da una progressiva perdita del controllo sull assunzione di cibo e sono associati ad alterazione del set point omeostatico del sistema cerebrale della ricompensa. In accordo con questa premessa, meccanismi allostatici piuttosto che omeostatici dovrebbero essere presi in considerazione per comprendere le basi neurobiologiche dei disordini correlati all alimentazione (Koob et al. 1997). 2

3 Per le droghe di abuso, sono stati sviluppati con successo modelli animali affidabili per esaminare la ricaduta e la parziale perdita di controllo rispetto al consumo di droghe (Ciccocioppo et al. 2001; Economidou et al. 2006; Hansson et al. 2006; Sarnyai et al. 2001). Sfortunatamente, l applicazione di questi modelli animali nello studio dei disordini alimentari rimane ancora difficile. Per questa ragione sono stati intrapresi una serie di studi atti a realizzare un modello animale affidabile e solido per studiare l aumento della motivazione ad ottenere cibo dopo la pre-esposizione a stimoli alimentari. L uso di comportamenti operanti è stato considerato obbligatorio per misurare oggettivamente l aumento della risposta nell animale (anormale in brevissimo tempo). Il modello qui descritto è stato sviluppato sfruttando l overeating indotto dallo stimolo del cibo in condizioni operanti di autosomministrazione. Per dimostrare la validità predittiva del modello animale sono state testate una serie di molecole: rimonabant, fluoxetina e sibutramina, che sono state dimostrate essere capaci di influenzare l appetito o il senso di sazietà, ed il topiramato, capace di inibire specificatamente gli episodi di binge eating negli umani. 3

4 RIMONABANT: Il sistema endocannabinoide controlla l assunzione di cibo e l appetito a livello cerebrale e la lipogenesi nel tessuto adiposo (Jesudason et al. 2008). Il rimonabant appartiene alla nuova classe di farmaci antagonisti selettivi dei recettori CB-1 (Van Bronswijk et al. 2007).. Il sistema endocannabinoide possiede due principali recettori: CB-1 e CB-2 e due ligandi, l anandamide e il 2- arachidonoilglicerolo,2-ag (Padwal et al. 2007). Gli endocannabinoidi contrastano lo stress dovuto a privazioni alimentari, brutti ricordi e dolore e agiscono in diverse vie a livello centrale, compresa la mesolimbica e quella della melanocortina. Considerando la presenza di cannabinoidi esogeni, si vide poi che i consumatori di marijuana riportavano un aumento dell appetito, del piacere nel consumare pasti abbondanti e del desiderio di mangiare cioccolata o dolci in generale e sequenziale un aumento di peso. In seguito, gli studi mostrarono che il 9 -tetraidrocannabinolo, il costituente psicoattivo della marijuana, i cannabinoidi sintetici, nonché gli endocannabinoidi, stimolano fortemente l appetito e l assunzione di 4

5 cibo in animali (roditori) da laboratorio in diverse condizioni sperimentali. Infine, la rimozione del gene codificante il recettore CB-1, comportò una marcata riduzione del consumo di cibo giornaliero e del peso corporeo nei topi, anche se esposti a cibo altamente calorico e ricco di grassi. Questi risultati hanno quindi confermato che il sistema endocannabinoide è coinvolto nelle vie neuronali del controllo dell appetito, dell assunzione di cibo e del peso corporeo (Padwal et al. 2007; Carai et al. 2005; Jesudason et al. 2008). Il rimonabant, essendo un antagonista selettivo del recettore CB-1, produce una riduzione dose-dipendente dell assunzione di cibo in vari modelli animali, che sembra essere mediata sia perifericamente che centralmente (Carai et al. 2006). I potenziali meccanismi periferici includono aumento della termogenesi per incrementato consumo di ossigeno nei muscoli scheletrici, diminuzione della lipogenesi nel fegato e negli epatociti, aumento delle concentrazioni di adiponettina, promozione di sazietà colecistochinina-indotta vago mediata, inibizione della proliferazione 5

6 preadipocitaria ed incremento della maturazione degli adipociti senza accumulo di lipidi. SIBUTRAMINA Sviluppata originariamente come antidepressivo, la sibutramina è un inibitore del reuptake delle monoammine a livello centrale. Il suo effetto antiobesità è stato attribuito ad un doppio meccanismo che coinvolge la diminuzione del consumo di cibo mediata dalla serotonina e l aumento del consumo energetico dovuto a noradrenalina e dopamina. Questa doppia azione aumenta la possibilità di indurre un bilancio energetico negativo che è lo scopo principale del trattamento antiobesità. Studi a doppio cieco condotti per un anno hanno riportato una diminuzione del 4-6% del peso in pazienti sovrappeso o obesi; negli studi a lungo termine si è visto che la sibutramina ha dei leggeri effetti anche sulle concentrazioni plasmatiche di LDL, HDL, trigliceridi e sulla glicemia. Inoltre, la sua efficacia aumenta se associata a profondi cambiamenti nello stile di vita e a visite di controllo periodiche e, in 6

7 più ciò contribuisce alla riduzione di episodi di infarto del miocardio, colpi apoplettici e mortalità cardiovascolare di soggetti obesi o in sovrappeso. Gli effetti indesiderati più comuni sono: insonnia, nausea, bocca asciutta e costipazione. E sconsigliata l associazione con inibitori della monoamminoossidasi o farmaci serotoninergici per il potenziale rischio dell instaurarsi di una sindrome serotoninergica. La sibutramina è stata anche associata a leggeri aumenti della pressione plasmatica e del battito cardiaco, che possono portare a effetti tossici a livello cardiovascolare Nel 2002 la vendita in Italia è stata temporaneamente sospesa per il verificarsi di diversi casi di insorgenza degli effetti indesiderati (tachicardia, ipertensione, aritmia), ma le prove certe dell effettiva responsabilità della sibutramina non sono state attribuite definitivamente. Un articolo dell EMEA ha poi concluso che il rapporto rischio-beneficio, era a favore dei benefici e fu rimessa in commercio, anche se sconsigliata comunque in soggetti già affetti da patologie cardiovascolari (Padwal et al. 2007). 7