Nei soggetti con queste manifestazioni si consiglia l esecuzione dei test di screening.
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1 La Malattia Celiaca ed il Medico di Medicina Generale Corso di Formazione per Medici di Medicina Generale Reggio E. 24 febbraio 2012 Prof. Alberto Ferrari La malattia celiaca è una malattia immunomediata, scatenata dalla combinazione di un fattore ambientale presente nell alimentazione (glutine), di una condizione genetica predisponente e di un danno intestinale, che determina malassorbimento e manifestazioni extraintestinali. La descrizione del quadro clinico si ritrova in testimonianze molto antiche ma il riconoscimento del legame con il glutine, proteina presente nei cereali, è molto più recente. La possibile correlazione con altre malattie autoimmuni apre ipotesi eziopatogenetiche complesse che coinvolgono praticamente tutti gli apparati. Epidemiologia: frequenza stimata attualmente 1% con rapporto 1:7 fra casi diagnosticati ed attesi. L età di diagnosi, per la messa in opera di metodiche più stringenti di case-findings sui parenti del caso proponente, si sta spostando in età adulta, ove sono più frequenti sia le manifestazioni extraintestinali sia le forme silenti o pauci sintomatiche. Quando sospettare la celiachia. Sintomi gastrointestinali: diarrea, spesso notturna, meteorismo, dolori addominali, calo di peso. dispepsia, sindrome del colon irritabile anemia sideropenica, anemia macrocitica ipertransaminasemia osteoporosi. Attualmente si consiglia lo screening nei parenti di primo grado di un celiaco che vengono considerati soggetti a rischio. Da ricordare la dermatite erpetiforme o celiachia della cute: patologia cutanea con lesioni simmetriche, eritemato-papulose e pruriginose, sulle superfici estensorie degli arti, sul capo e sui glutei, che rispondono alla dieta priva di glutine. La diagnosi si effettua con biopsia cutanea ma vi è associazione con alterazioni dei villi intestinali. La lista delle patologie associate coinvolge tutti gli apparati: si hanno manifestazioni come diabete, tiroiditi, epatiti autoimmuni, alopecia aereata, sindrome di Down, cefalea, alterazioni ostetricoginecologiche, sindromi neurologiche. Nei soggetti con queste manifestazioni si consiglia l esecuzione dei test di screening. Diagnosi. Sierologia. Il dosaggio sul siero di anticorpi specifici come le antitransglutaminasi e gli anticorpi antiendomisio, appartenenti alla classe delle Immunoglobuline A, rappresenta il metodo più rapido e più semplice per confermare la presenza di una celiachia ed indirizzare il paziente alla biopsia duodenale. Sono da utilizzare nell ordine: antitga più sensibile, EMA più specifico. In caso di carenza di IGA (< 5mg/dl) possono essere entrambi falsamente negativi, per cui i protocolli attuali associano alle t-tga IgA il dosaggio delle frazioni deaminate del glutine DGP- AGA IgG, che potranno sostituire in futuro gli EMA per la maggior facilità di dosaggio e reperibilità di substrato. Genetica. Per quanto conosciuto a tutt oggi, con le dovute eccezioni, gli alleli HLA DQ2/DQ8 sono presenti nei celiaci, anche se nella comparsa della celiachia deve essere considerato il coinvolgimento di altri geni. Si tratta di una condizione necessaria ma non sufficiente per la comparsa della malattia,
2 visto che questa condizione genetica è presente fino al 30% della popolazione, contro l 1% di affetti da malattia celiaca. Gli aplotipi considerati predisponenti sono: DQ2: alleli DQA1*05/DQB1*02, DQA1*0201/DQB1*02 DQ8: alleli DQA1*03/DQB1*0302 DQ7: (basso rischio) DQA1*05/DQB1*0301 Biopsia duodenale. La valutazione morfologica delle biopsie intestinali opportunamente orientate rappresenta a tutt oggi il gold standard delle diagnosi di celiachia. Si effettua in regime di dieta con glutine, prelevando almeno 5 biopsie in posizioni diverse, duodeno distale e prossimale, per la possibilità di diversa espressione del danno istologico. Si utilizza una classificazione del danno che considera le cellule linfatiche intraepiteliali, l iperplasia delle cripte ghiandolari, la atrofia dei villi fino alla loro scomparsa. Classificazione della lesione istologica nella Malattia Celiaca Oberhuber G. Corazza G. Eur.J.Gastroenterol Hepatol 1999;11: J.Clin.Pathol. 2005;58; mucosa normale con linfociti < 25/100 enterociti 1 IEL > 25/100 enterociti con normale architettura dei villi (parenti asintomatici, Grado A pazienti in dieta senza glutine) 2 IEL > 25/100 enterociti, normale architettura dei villi, iperplasia delle cripte (rara osservazione) 3 3a modesta atrofia dei villi, Iperplasia delle cripte, linfociti > 25/100 enterociti Grado B1 3b marcata atrofia dei villi, iperplasia delle cripte, linfociti > 25/100 enterociti 3c totale atrofia dei villi (mucosa piatta) iperplasia delle cripte, linfociti > 25/100 enterociti Grado B2 4 Completa ipoplasia della mucosa con normali cripte e conta dei linfociti La strategia del case findings Diviene importante che in presenza di una diagnosi di celiachia si attui lo screening tramite la ricerca dei markers sierologici nei parenti di I grado oltre a mantenere elevato il sospetto nei pazienti che presentano condizioni di rischio. Vanno pertanto ricercati: pazienti con anemia non spiegata e non responsiva al ferro per os pazienti con sintomi gastrointestinali anche non costanti pazienti con osteopenia in fase pre-menopausale pazienti con ipertransaminasemia pazienti con cardiomiopatia dilatativa pazienti con diabete tipo I, tiroiditi pazienti con infertilità, abortività spontanea pazienti con epilessia
3 pazienti con dermatite erpetiforme. La possibilità di uno screening della popolazione è attualmente ancora sub iudice, anche se la malattia ha i requisiti per uno screening: cronicità, prognosi una volta iniziato l intervento terapeutico, disponibilità di test validi, applicabili ed accettabili. Modalità di controllo Le finalità del monitoraggio periodico del paziente celiaco sono: verifica di aderenza alla dieta identificazione di patologie autoimmuni associate diagnosi di condizioni metaboliche alterate per incremento ponderale dovuto al miglioramento dell assorbimento intestinale ed al maggiore contenuto lipidico degli alimenti dietoterapeutici diagnosi precoce delle complicanze (linfoma intestinale, adenocarcinoma del tenue, sprue refrattaria) La frequenza dei controlli è dopo 6-8 mesi dal momento della diagnosi e successivamente ogni mesi presso un Centro di riferimento: verifica degli esami bioumorali per valutare l assorbimento (emocromo, Fe, folati) assieme al dosaggio degli anti-ttg come indice di osservanza della dieta senza glutine; in caso di aumento di peso valutazione dell assetto lipidico e delle transaminasi per una possibile steatoepatite, eventualmente ricorrendo ai consigli di un centro di dietetica clinica per il programma nutrizionale; verifica della funzionalità tiroidea tramite TSH ed anticorpi antitiroidei. La densitometria ossea, se patologica alla diagnosi, va ripetuta ogni mesi. Non esitare a ricorrere a consulenze specialistiche per quadri coinvolgenti altri apparati oltre l intestino. Le complicanze La forma refrattaria. Pur in presenza di una regolare dieta senza glutine, che deve essere sempre verificata, compare un peggioramento in pazienti che inizialmente hanno risposto alla dieta. Sono conosciute due varietà della forma refrattaria, dimostrata in biopsia con l atrofia dei villi, in relazione alla diversa risposta alla terapia immunosoppressiva ed alla evoluzione in linfoma intestinale. Classificazione della malattia celiachia refrattaria Tipo I Tipo 2 Atrofia dei villi non responsiva alla terapia dietetica SI SI Associazione con malattie autoimmuni SI NO Fenotipo aberrante dei Linfociti T < 10% IEL >50% IEL Riarrangiamento clonale del gene TCR-y + ++ Anormalità cromososmiche NO SI Omozigosi HLA DQ2 Infrequente Comune Associazione con digiuno ileite ulcerativa Rara Comune Risposta agli immunosoppressori SI NO Rischio di sviluppare Linfoma a cellule T associato ad enetropatia basso 37-60% in 5 anni Tasso di mortalità Leggermente Aumentato >50% in 5 anni
4 Il Linfoma intestinale. Linfoma a cellule T si manifesta di solito nella quinta-settima decade di vita con dolore addominale, calo ponderale, febbre e diarrea, a volte con andamento acuto di occlusione o perforazione intestinale e presenta una scarsa risposta ai trattamenti chemioterapici. Digiuno ileite ulcerativa Presenza di ulcerazioni nel tenue a disposizione trasversale con tendenza alla perforazione ed alla stenosi da retrazione cicatriziale, con mortalità elevata proprio per le complicanze intestinali. Carcinoma a cellule squamose del faringe Adenocarcinoma del tenue. Rischio superiore di 40/80 volte rispetto alla popolazione sana. Vi è associazione con celiachia di lunga durata con scarsa risposta alla dieta. Iposplenismo Da ricordare che spesso la cosiddetta refrattarietà è spuria dovuta ad una compliance dietetica insoddisfacente, ma nel sospetto di una vera refrattarietà è indicato inviare il paziente ad un Centro di riferimento. La dieta aglutinata La malattia celiaca non ha fino ad oggi possibilità di intervento farmacologico e la dieta priva di glutine rappresenta il solo trattamento. Deve essere seguita con attenzione evitando contaminazioni anche minime soprattutto se periodiche. L introduzione del glutine non comporta solitamente manifestazioni immediate come nel caso delle allergie IgE correlate e pertanto deve essere rigettata l interpretazione dei celiaci che ritengono di aver seguito la dieta non avendo avuto sensazioni spiacevoli con alimenti che sicuramente contengono glutine. Soprattutto la introduzione periodica, (la pizza il sabato sera in compagnia) mantiene elevata la risposta autoimmunitaria anche se nei restanti pasti della settimana si è correttamente seguita la dieta. I pazienti che sono sintomatici al momento della diagnosi saranno più regolari nell osservanza della dieta per l evidente miglioramento clinico generale, più difficile per quanti la diagnosi di celiachia arriva per screening familiare in condizioni cliniche praticamente asintomatiche. Da ricordare le difficoltà per i pazienti in età adolescenziale per i problemi psicologici e relazionali legati alla particolare fase della vita dovuti alla necessità di seguire una dieta diversa dai coetanei per la sensazione di esclusione dalla compagnia di cui fanno parte e la possibilità di derisione. La stretta sorveglianza e il consiglio dietetico può utilizzare efficacemente i testimonials delle campagne dell AIC (Associazione Italiana Celiachia), soprattutto oggi che gli esempi sportivi e del mondo dello spettacolo dimostrano che la celiachia non rappresenta un limite in nessun campo. La stretta osservanza dietetica consente di ridurre al minimo le complicanze già ricordate ed assume grande importanza per le complicanze in ambito ostetrico ginecologico. Il glutine può essere utilizzato per un migliore amalgama degli alimenti, insaccati, gelati, condimenti, diviene pertanto importante la conoscenza e l attenzione alla composizione degli alimenti come indicato nelle confezioni. L attenzione per la composizione dei farmaci per l uso di eccipienti contenenti glutine risulta superata per le disposizioni della Comunità Europea che non consentono un contenuto del glutine nei farmaci superiore allo 0,3%, valore innocuo, ed il Ministero della Salute ha precisato che nei foglietti illustrativi deve essere indicata esplicitamente la possibilità di consumo da parte dei celiaci. L eventualità quindi di contaminazione per l assunzione di farmaci può essere considerata trascurabile anche se in caso di assunzione cronica debba essere valutata individualmente l ipersensibilità. Alternative alla dieta senza glutine Sono allo studio diverse alternative ancora però solo sperimentali che potrebbero in futuro consentire un alimentazione meno rigida. Al momento però la dieta regolarmente senza glutine
5 rappresenta l unico trattamento disponibile, tenuto conto della disponibilità a livello commerciale di cibi senza glutine che sono valide alternative agli alimenti tradizionali. Celiachia e gravidanza La celiachia si manifesta con modificazioni della funzionalità dell apparato genitale, più evidenti nel sesso femminile, con il quadro del menarca tardivo e della menopausa precoce, oltre al rischio di abortività e di parto prematuro maggiore che nella donna non celiaca. L osservanza della dieta consente di riportare questo rischio nei limiti della popolazione non celiaca, di qui la necessità di una dieta attenta nelle donne in età fertile. Stringente è anche il problema dell introduzione del glutine nello svezzamento del neonato, per la maturazione dell apparato intestinale. Da studi risulta importante il ricorso all allattamento materno per almeno sei mesi e l introduzione del glutine in quantità modesta quando ancora è presente l allattamento materno. Uno studio in corso sta valutando la possibilità di procrastinare l allattamento materno fino a dopo l anno di età nei bambini di madre celiaca, i cui risultati saranno disponibili fra qualche anno. Legislazione Italiana in tema di Malattia Celiaca. DM Sanità 8/6/ Inserimento dei prodotti senza glutine nei Livelli Essenziali di Assistenza LEA 2. Calcolo dei tetti di spesa sulla base del fabbisogno calorico totale e la quota del 35% da soddisfare con i prodotti senza glutine 3. Incremento del 30% per esigenze nutrizionali particolari 4. Buoni di valore pari ai tetti di spesa previsti per i prodotti che i celiaci possono ritirare presso fornitori convenzionati (farmacie) o fornitori incaricati (ipermercati) 5. Registro nazionale dei prodotti destinati ad un alimentazione particolare erogati dalle Regioni. Successivamente con L.123/05 sono stati definiti ulteriori punti importanti: 1. Diagnosi precoce della celiachia e della dermatite erpetiforme 2. Miglioramento delle modalità di cura dei cittadini celiaci 3. Agevolazione nell inserimento dei celiaci nelle attività scolastiche sportive e lavorative attraverso un accesso equo e sicuro ai servizi di ristorazione collettiva 4. Miglioramento dell educazione sanitaria della popolazione celiaca e non sulla malattia celiaca 5. Preparazione ed aggiornamento professionale del personale sanitario 6. Predisposizione degli opportuni strumenti di ricerca Si sono pertanto create le basi perché il celiaco possa disporre anche al di fuori dell ambiente familiare di una alimentazione adatta che consenta una vita per quanto possibile senza limitazioni. Riassumendo: take home messages Cose da fare Considerare la malattia celiaca una patologia frequente Sospettare la celiachia in presenza di condizioni diverse non solo nel caso di alterazioni intestinali Effettuare la diagnosi tramite la ricerca nel siero delle antitransglutaminasi IgA e dei peptidi deamidati IgG (ttg IgA e DGP-AGA IgG). In caso di positività confermare la diagmosi sempre con l esame istologico di biopsie digiunali Effettuare l iter diagnostico con il paziente in dieta con glutine ed introdurre la dieta solo quando la diagnosi è completata. Consigliare di osservare la dieta con regolarità e per tutta la vita
6 Ricercare altri casi di celiachia nei familiari di primo grado tramite la ricerca di ttg IgA e DGP-AGA IgG per evidenziare quadri pauci o asintomatici. Cose da NON fare Iniziare dieta senza glutine prima del completamento dell iter diagnostico (positività della sierologia mentre si attende di eseguire la biopsia digiunale) Consentire irregolarità dietetiche perché una volta ogni tanto non succede nulla Sospendere la dieta quando la sintomatologia si risolve Sospendere la dieta al momento dell esecuzione degli esami di controllo Iniziare la dieta sulla base solamente del criterio ex iuvantibus Ipersensibilità al glutine In un numero sempre maggiore di soggetti si manifestano sintomi intestinali ed extraintestinali collegati all assunzione di alimenti contenenti glutine. Le osservazioni raccolte nel tempo hanno richiamato l attenzione su questa condizione in cui sono assenti gli indici umorali di attivazione dell autoimmunità. Il quadro clinico è caratterizzato da alvo irregolare con dolori addominali, ma anche da disturbi dell attenzione, cefalea, depressione, astenia, formicolii agli arti, artromialgie, eczema e rash cutanei a breve distanza di tempo dall ingestione di alimenti come pane, pizza, dolci. Sono negativi i test sierologici ed il quadro bioptico non presenta elementi in particolare solo in percentuali minime sono presenti IEL fra 25 e 30/100. Il miglioramento con l esclusione del glutine dalla dieta è drammatico. Rimangono ancora non chiariti: il dato epidemiologico della sindrome; il carattere permanente della stessa; l evoluzione nel tempo in celiachia; coinvolgimento della immunità innata; coesistenza con comorbidità autoimmuni o complicanze severe. Devono essere comunque eseguiti i test sierologici per la celiachia, la ricerca di allergie tramite Pricktest o RAST specifici, per differenziarla dall allergia al grano. L atteggiamento terapeutico è la sospensione temporanea dal glutine per almeno sei mesi e successiva graduale reintroduzione. Bibliografia. Volta U, Ubaldi E. La malattia celiaca in Medicina Generale Pacini ed. Medicina 2009 Sabatino A., Corazza G. Coeliac Disease Lancet 2009;373: Fasano A. Le sorprese della celiachia Le Scienze 2009; 494 settembre
Il disturbo primario del morbo celiaco è l intolleranza al glutine, ad una componente proteica, gliadina, presente nel grano, orzo e segale.
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