Prostanoidi. Effetti fisiologici Utero. Usi clinici di analoghi Abortigeno Travaglio di parto. Gastroprotezione. Occhio. Glaucoma

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1 Prostanoidi Effetti fisiologici Utero GI PGF2α, PGE1, PGE2: contrazione, dilatazione cervice PGE2, PGF2α: contrazione PGE1: muco gastrico Occhio PGE2, PGF2α: deflusso umor acqueo Usi clinici di analoghi Abortigeno Travaglio di parto Dinoprostone (PGE2) Misoprostolo (analogo PGE1) Carboprost trometamina (analogo PGF2α) Gastroprotezione Misoprostolo (analogo PGE1) Glaucoma Latanoprost (analogo PGF2α)

2 Prostanoidi Effetti fisiologici Vasi TXA2, PGF2α: contrazione PGE2, PGI2: dilatazione Rene PGE2, PGI2 flusso ematico e VFG, effetto ADH Usi clinici analoghi Disfunzione erettile Alprostadil (PGE1) Ipertensione polmonare Epoprostenolo (PGI2) Iloprost (analogo PGI2) Malformazioni cardiache Dotto Botallo Comunicazione aortapolmonare Alprostadil (PGE1) Mantiene aperto dotto

3 Prostanoidi Effetti fisiologici SNC PGE2: temperatura corporea PGE2, PGI2: dolore Immunità PGE2, PGI2: flogosi Neoplasie PGE2: Ca. colon, mammella, polmone Piastrine TXA2: aggregazione PGI2: antiaggregazione Usi clinici inibitori Febbre Dolore Infiammazione Aterotrombosi FANS Acidi grassi n-3

4 Acidi grassi n-3 Acidi grassi essenziali Acido linoleico (n-6)/acido α-linolenico (ALA) (n-3) Prostanoidi serie 3 PGE3, TXA3 Agonisti parziali Benefici cardiovascolari Antiaritmici Antiaggreganti Riduzione trigliceridi De Caterina R. N Engl J Med 2011;364:

5 Effetti Leucotrieni SRS-A Immunità LTB4: chemiotassi cyslt: permeabilità endoteli Bronchi cyslt: contrazione, muco, flogosi

6 Isoprostani Fosfolipidi membrane Acido arachidonico Perossidazione in situ Radicali liberi Isoprostani Rilascio indotto da PLA2 Effetti biologici Agonisti recettore TXA2 Vasocostrizione Aggregazione piastrine

7 Farmaci antinfiammatori Risposta immune Dolore, vasodilatazione, febbre Alterazioni funzionali Modulatori risposta immune Citochine Eicosanoidi Glucocorticoidi FANS DMARD

8 FANS Farmacocinetica Biodisponibilità orale Metabolismo CYP Escrezione renale Filtrazione, carrier anioni Preparazioni topiche Assorbimento sistemico

9 Farmacodinamica COX-1 Costitutiva COX-2 Inducibile flogosi Costitutiva rene, endoteli Inibizione COX-1 e COX-2 Aspirina acetilazione COX-2 selettivi FANS Coxib Catella-Lawson F et al. N Engl J Med 2001;345:

10 FANS Effetti Antinfiammatorio citochine, ROS Analgesico Antipiretico Antiaggregante COX-1 Piastrine Aspirina Effetto irreversibile NO coxib Piastrine, 10 giorni Altri tessuti, 6 ore Chiusura dotto Botallo

11 FANS Tossicità GI Inibizione COX-1 gastrica PGE1 Gastrite, ulcera Associare gastroprotettori COX-2» Misoprostolo» Omeprazolo cancro colon Renale Ritenzione Na +, insufficienza renale Cardiovascolare Ipertensione arteriosa Scompenso cardiaco Epatica Aspirina e S. di Reye Respiratoria Leucotrieni Asma SNC Vertigini, tinnito

12 Aspirina Acido acetilsalicilico Emivita 15 minuti Salicilato Minore inibizione COX Acetilazione COX-1 e -2 Inibizione irreversibile Piastrine 8-10 giorni Altri tessuti 6-12 ore Acetilazione COX-2 15R-HETE 15epi-LXA4, antinfiammatoria Patrono C et al. N Engl J Med 2005;353:

13 Coxib Celecoxib, etoricoxib, meloxicam Rofecoxib, valdecoxib Ritirati COX-2, no COX-1 Effetti simili a FANS Tossicità GI COX-1 dipendente Trombosi No COX-2 in piastrine COX-2 endoteli, rene PGI2, PGE2

14 FANS tradizionali Indometacina Ibuprofene, naproxene, ketoprofene Diclofenac Nimesulide Ketorolac Differenze Selettività COX-1/COX-2 Tossicità GI Emivita Effetti non COX mediati Attività antitrombotica Massima aspirina Interazioni FANS/aspirina

15 Paracetamolo Antidolorifico Antipiretico No antinfiammatorio No antiaggregante Scarsa inibizione COX effetto se elevati perossidi Agonismo recettori TRPV1 Metabolismo epatico Coniugazione CYP450 Usi clinici Lieve analgesia Gotta Tossicità Intolleranza a FANS No GI Epatica, renale Grave in sovradosaggio Somministrare N- acetilcisteina

16 Obiettivi di apprendimento Farmaci antigottosi Colchicina Uricosurici Probenecid, sulfinpirazone, benzbromarone Inibitori xantina ossidasi Allopurinolo, febuxostat Urato ossidasi ricombinante Rasburicasi, pegloticasi

17 Iperuricemia Gotta Cristalli acido urico Sottocute Tofi Articolazioni Artrite acuta Fagocitosi sinoviociti PG, IL-1 Chemiotassi granulociti, monociti Tubuli renali Calcoli Nefrite interstiziale Malattia coronarica

18 Colchicina polimeri tubulina Antimitotico chemiotassi, fagocitosi Tossicità GI, epatica, renale CID, SNC Midollare (I.V.) Usi clinici Attacchi acuti Profilassi FANS Indometacina, ibuprofene,naproxene No aspirina Glucocorticoidi Antinfiammatori

19 Uricosurici Probenecid Sulfinpirazone Benzbromarone riassorbimento acido urico tubulo prossimale URAT-1 Tossicità Irritazione GI Calcolosi urati Idratare, ph urine >6

20 Allopurinolo xantina ossidasi xantina, ipoxantina Più solubili Tossicità GI, midollo, neuropatie Attacco acuto di gotta Pretrattare con FANS o colchicina Interazioni farmaci purinici Febuxostat Più efficace Teofillina, azatioprina Meno tossico Inibitori biosintesi acido urico

21 Rasburicasi Pegloticasi Urato ossidasi Ricombinante PEG-coniugata Emivita prolungata Degradazione acido urico Allantoina Uso clinico IV, Leucemie Tossicità Immunogena Emolisi, metemoglobinemia

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