Analisi degli eventi epidemici in ospedale: dalla pratica clinica alle misure di controllo

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1 Facoltà di Farmacia e Medicina Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive Scuola di Specializzazione di Malattie Infettive Direttore: Chiar.mo Prof. Vincenzo Vullo Tesi di Specializzazione Analisi degli eventi epidemici in ospedale: dalla pratica clinica alle misure di controllo Relatore: Prof. Claudio M. Mastroianni Specializzanda: Dott.ssa Valeria Belvisi matricola: Anno Accademico

2 L educazione consiste nel darci delle idee, la buona educazione nel metterle in proporzione. (Montesquieu) Desidero ringraziare il Professor Claudio Mastroianni e tutti i colleghi medici e infermieri del mio Reparto di Malattie Infettive, la mia seconda famiglia. La migliore educazione alla vita e alla professione la ricevo quotidianamente da voi. Un ringraziamento speciale lo rivolgo anche ai colleghi che si sono prestati in prima persona a fornire buona parte dei materiali da cui è stata elaborata questa tesi, non tanto per il contributo al mio lavoro, quanto per l opera che svolgono tutti i giorni nella ASL di Latina. Un breve elenco: la Dr.ssa Annalisa Grandinetti (Direzione Medica); la Dr.ssa Patricia Porcelli (Dipartimento di Prevenzione), il Dr. Francesco Albertoni (Epidemiologia Clinica), il Dr. Luciano Tega e il Dr. Giovanni Blanco (Sezione di Microbiologia dell U.O.C. di Patologia Clinica), la Dr.ssa Luisa Di Macio (U.O.S. Medico Competente), la Dr.ssa Alessandra Mingarelli e la Dr.ssa Elena Jacoboni (U.O.C. Assistenza Farmaceutica Ospedaliera), Dr. Paolo Nucera e Dr. Mario Mellacina (U.O.C. Pronto soccorso e Osservazione Breve Intensiva), il Dr. Carmine Cosentino, la Dr.ssa Elia Di Vincenzo e la Dr.ssa Antonella Melucci (U.O.C. Rianimazione), Dr. Massimo Aiuti (U.O.C. Medicina d Urgenza e Subintensiva Medica), la Dr.ssa Adriana Ianari (U.O.C. Rischio Clinico). Lo scopo del lavoro è anche fornire un quadro dei progressi fatti negli anni di collaborazione, con l augurio che si possa proseguire in questa direzione di crescita

3 Indice PARTE INTRODUTTIVA 4 Eventi epidemici correlati all assistenza sanitaria 5 - Definizione 5 - Eziologia 5 - Rilevanza 9 - Aree a rischio di cluster epidemici 11 - Dinamiche della trasmissione epidemica 15 - Sistemi di sorveglianza e controllo 22 PARTE SPERIMENTALE 27 Scopo della ricerca 28 Setting della ricerca 28 Metodi 30 - Strategie di sorveglianza 30 Storia degli organi di controllo aziendali: dal CIO al CC-ICA 33 Analisi dei singoli eventi epidemici e interventi di controllo specifici 43 -Influenza H1N1v 43 Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi (KPC) 63 Clostridium difficile 76 Scabbia 88 Tubercolosi 95 Legionellosi 105 Malattia da Virus Ebola (MVE) 113 Discussione e conclusioni 122 Bibliografia

4 PARTE INTRODUTTIVA - 4 -

5 Eventi epidemici correlati all assistenza sanitaria Definizione La dizione epidemia fa riferimento, in maniera letterale, alla diffusione rapida in una zona più o meno vasta di una malattia contagiosa. Le malattie infettive di per sé vengono associate al concetto di malattia contagiosa, cioè nell immaginario collettivo altamente diffusiva e in grado di causare epidemie. Solo in una minoranza dei casi però ciò è vero. L inquadramento di una patologia per la sua rilevanza epidemiologica è nel nostro Paese fornito dal sistema di notifica delle malattie infettive, in vigore dal 1934 e ridefinito dal decreto emanato dal Ministero della Sanità del 15/12/90 come Sistema Informativo per le Malattie Infettive (www.simi.iss.it). In ambito nosocomiale un epidemia è definita in termini probabilistici come un aumento statisticamente significativo della frequenza di infezione rispetto alla frequenza di infezione osservata precedentemente (Beck-Saguè et al., 1997). Tale definizione sottolinea come il numero di casi necessari a decidere se si sia verificata o meno un epidemia varia per ciascuna infezione e dipende dalla frequenza endemica di quella specifica infezione in un determinato reparto o ospedale. Un caso particolare è quello dei cluster epidemici : tali eventi sono caratterizzati dalla comparsa di alcuni casi di infezione, che condividono uno o più fattori di rischio. Nei cluster l aumento della frequenza di infezioni non è statisticamente significativo, per cui non si può parlare di una vera e propria epidemia, ma le caratteristiche epidemiologiche dei casi suggeriscono che i fattori che hanno determinato la comparsa di infezione sono gli stessi. Eziologia Per ciò che attiene alla diagnosi di sede, le Infezioni Ospedaliere (IO) ovvero, più propriamente, le Health Care Associated Infections (HCAI) vengono raggruppate dai CDC/NHSN in tredici categorie principali, in base alla localizzazione: Infezioni delle vie urinarie (UTI) Infezioni del sito chirurgico (SSI) Infezioni del circolo sanguigno/sepsi (BSI) Polmoniti (PNEU) - 5 -

6 Infezioni osteo- articolari (BJ) Infezioni del sistema nervoso centrale (CNS) Infezioni del sistema cardiovascolare (CVS) Infezioni di occhio, naso, faringe, bocca (EENT) Infezioni dell apparato gastrointestinale (GI) Infezioni delle basse vie respiratorie, diverse dalla polmonite (LRI) Infezioni dell apparato riproduttivo (REPR) Infezioni della cute e dei tessuti molli (SST) Infezioni sistemiche (SYS) Queste sono a loro volta suddivise in ulteriori sottocategorie. Per ognuna di queste sono specificati i requisiti essenziali per porre diagnosi. Nella pratica clinica la gran parte delle infezioni responsabili di cluster epidemici ospedalieri possono essere ricondotte ad alcune delle categorie sopra elencate. Per ciò che attiene all agente patogeno, numerosissimi sono i microorganismi (virus, batteri, miceti e parassiti) potenzialmente in causa. Un elenco alfabetico dei più analizzati in letteratura anche in relazione a interventi di controllo specifici è il seguente: Aspergillosi Bacilli produttori di ESBL e/o Carbapenemasi Candidiasi Clostridium difficile Congiuntiviti adenovirali Epatite virale B Epatite virale C Influenza Legionellosi Malattia meningococcica Morbillo MRSA - Stafilococchi meticillina-resistenti Pertosse Streptococcus pneumoniae - 6 -

7 Salmonellosi (non tifoidee) Scabbia SBEGA - Malattie da Streptococco Beta emolitico di gruppo A Tubercolosi Varicella / Herpes zoster VRE - Enterococchi vancomicina-resistenti VRS - Virus respiratorio sinciziale Rotavirus Le tre principali proprietà dei microrganismi patogeni ai fini epidemiologici sono: 1. L infettività: la propensione ad essere trasmesso, viene misurata con il tasso di attacco secondario in una popolazione chiusa 2. La patogenicità: la propensione di un agente a causare malattia e sintomi clinici, viene misurata dal rapporto infezioni apparenti / infezioni inapparenti 3. La virulenza: la propensione di un agente a causare patologia severa, è misurata dal rapporto casi fatali/casi totali Molti dei microorganismi causa di eventi epidemici nosocomiali sono in realtà anche patogeni presenti frequentemente in comunità (es. virus dell influenza, tubercolosi, scabbia), altri sono invece caratteristici proprio del paziente con ripetuti contatti ospedalieri (es. Clostridium difficile, MRSA, Gram negativi produttori di ESBL e/o Carbapenemasi). Fondamentale è quindi il concetto che microrganismi selezionati, essenzialmente batteri noti per le loro capacità di antibiotico-resistenza, diffusività e letalità, debbano costituire cosiddetti patogeni sentinella. La loro incidenza va attentamente osservata in contesti di cura per segnalarne rapidamente un aumento e prendere adeguati provvedimenti di contenimento. A questa categoria appartengono essenzialmente: Stafilococco meticillina-resistente (MRSA) Enterococco vancomicina-resistente (VRE) Gram negativi MDR (es. Acinetobacter baumannii e Klebsiella pneumoniae) La più studiata ed esemplare in tal senso è la dinamica di diffusione di MRSA, considerato un classico microorganismo sentinella. La prima epidemia ospedaliera da MRSA negli - 7 -

8 USA si verificò alla fine degli anni 60; successivamente sono state riportate numerose epidemie in tutto il mondo. Inizialmente isolato solo negli ospedali di terzo livello, MRSA è ora diventato endemico in molte istituzioni ed è anche stato isolato nella comunità da pazienti senza una storia di precedente ospedalizzazione. I fattori di rischio per l acquisizione di MRSA includono ricoveri pregressi, permanenza presso le residenze sanitarie assistite, prolungata durata della degenza, precedente terapia antibiotica, diabete, lesioni cutanee, ricovero in una terapia intensiva, centro ustionati, chirurgia, e prossimità a un paziente con MRSA. La colonizzazione spesso precede l infezione e tra il 30 e il 60% dei pazienti colonizzati sviluppa un infezione da MRSA; i pazienti possono rimanere colonizzati per diversi mesi. Possono verificarsi anche colonizzazioni prolungate di personale ospedaliero per 3 o più mesi. La modalità di trasmissione è persona-persona per contatto diretto con persone colonizzate o infette. Le mani degli operatori sanitari sono considerate la modalità principale di trasmissione persona-persona e il personale infetto o colonizzato ha rappresentato il serbatoio in epidemie a sorgente comune (operatori con infezioni croniche del tratto respiratorio inferiore o con infezioni cutanee da MRSA, lavoratori portatori nasali da MRSA). Sebbene MRSA possa essere isolato dall ambiente inanimato immediatamente vicino al paziente con MRSA, le superfici ambientali non sono considerate un serbatoio importante. Le misure di controllo da usare - sia in caso di trasmissione endemica che di epidemia - sono le seguenti: lavaggio delle mani, sorveglianza a partire dai dati di laboratorio (revisione delle colture positive) per identificare i casi (sia infetti che colonizzati), colture di sorveglianza per identificare pazienti e operatori sanitari infetti e colonizzati, cohorting di residenti colonizzati o infetti, trattamento di coloro che sono infetti, programmi educativi al personale sulle misure da adottare per prevenire la diffusione dei microrganismi, decolonizzazione dei residenti e del personale in particolari situazioni

9 Rilevanza Le epidemie in un contesto di cura sono eventi rari, ma attesi, la cui frequenza varia da 1 a 3 eventi ogni ricoveri ospedalieri. Se le epidemie vengono identificate tempestivamente, vengono rapidamente adottate appropriate misure di controllo e identificate fonti e meccanismi di trasmissione, è possibile ridurne in modo significativo l impatto, e soprattutto è possibile modificare eventuali pratiche non corrette che possono averne condizionato l insorgenza. La rilevanza delle epidemie in strutture sanitarie non è ascrivibile alla loro frequenza: la proporzione di casi di infezioni acquisite nel corso di epidemie è, infatti, molto più bassa rispetto alla proporzione di casi endemici. Le epidemie sono importanti per altri motivi: 1. si verificano frequentemente in reparti ad alto rischio e spesso si manifestano clinicamente come batteriemie: la mortalità nel corso di epidemia è elevata; 2. sono nella maggior parte dei casi attribuibili a errori nelle pratiche di assistenza al paziente e sono quindi frequentemente prevenibili: la loro tempestiva identificazione e l attuazione di interventi mirati devono rappresentare obiettivi prioritari dei programmi di controllo delle infezioni; 3. mettono in evidenza problemi assistenziali misconosciuti o sottovalutati: un indagine epidemiologica in grado di identificare con chiarezza tali problemi consente di avviare un processo di sensibilizzazione del personale, mirato a ridefinire i protocolli assistenziali; 4. contribuiscono ad accrescere le conoscenze sulle fonti e i meccanismi di trasmissione delle infezioni in ospedale 5. pongono problemi di natura medico-legale e hanno un elevato impatto emotivo su mass media e popolazione generale: è quindi necessario curare con attenzione gli aspetti di comunicazione del rischio. L impatto sulla conoscenza dei fattori di rischio (punto 4) è evidenziato ad esempio dal fatto che il rischio associato a molte procedure invasive è stato inizialmente messo in evidenza dal verificarsi di fenomeni epidemici nei pazienti esposti a tali fattori. La buona conoscenza epidemiologica della realtà locale è preliminare a qualunque episodio epidemico, fondamentalmente per capire se l incremento dei casi di infezioni segnalate è - 9 -

10 superiore a quanto atteso nella normale pratica assistenziale e quindi frutto di malpractice (punto 3). Come esempio tratto dalla realtà locale oggetto della presente tesi, riportiamo il lavoro epidemiologico preliminare svolto nella U.O.C. di Terapia Intensiva e Rianimazione dell Ospedale S. M. Goretti nel periodo compreso dal giugno 2008 a febbraio 2009 (202 pazienti). Obiettivo del lavoro era studiare le infezioni nosocomiali nel contesto di un reparto intensivo (ICU) ponendolo in relazione con vari fattori, fra i quali variabili legate al paziente (nei trenta giorni prima del ricovero: patologie di base, ospedalizzazione precedente al ricovero in ICU; gravità clinica all ingresso) e variabili correlate alla degenza in ICU (motivo del ricovero, durata del ricovero, tipo di esposizioni a device, presenza e tipo di terapia antibiotica instaurata prima dell isolamento di patogeni). L indagine aveva evidenziato come la nostra Terapia Intensiva non si discostava da quanto osservato nelle unità di terapia intensiva degli altri ospedali italiani né per la tipologia di microrganismi MDR isolati (nel periodo analizzato era particolarmente diffuso Acinetobacter baumannii), né per le categorie di pazienti più a rischio per lo sviluppo di infezioni (ricoverati in seguito a politrauma e pazienti sottoposti a interventi neurochirurgici; pazienti con fattori di rischio antecedenti il ricovero: età avanzata, diabete mellito, terapia cortisonica; pazienti con maggior numero di giorni di degenza, pazienti con GCS più basso e pazienti esposti a catetere venoso centrale (CVC) e intubazione oro-tracheale (IOT) per più lungo tempo, pazienti sottoposti a precedente terapia antibiotica prolungata). Tuttavia un dato particolare emergeva dall analisi multivariata con la valutazione delle differenze fra il rischio correlato a diversi devices invasivi ( IOT, derivazione liquorale, nutrizione parenterale, nutrizione enterale): la presenza di sondino naso-gastrico e nutrizione enterale come statisticamente significativa (p= 0,0008) per l insorgenza di infezioni, cosa anomala rispetto alla letteratura precedente e che ne poteva suggerire un miglioramento della gestione nei protocolli di nursing

11 Aree a rischio di cluster epidemici Non esistono molti studi in letteratura che si siano posti l obiettivo di descrivere la frequenza generale delle epidemie intraospedaliere (Tab. 1). Tabella 1. Frequenza di epidemie di infezioni ospedaliere in letteratura. Autore Anni Contesto Incidenza/ ricoveri % su tutte le IO Haley ospedali di comunità, USA 0,8/ ,0% Wenzel Università della Virginia, USA 1/ ,7% Ostrosky-Zeichner Ospedale generale di elevata complessità, Messico 3/ ,5% All inizio degli anni 70, i Centers for Disease Control (CDC) negli Stati Uniti hanno rilevato e indagato tutte le epidemie verificatesi in sette ospedali in un periodo di 12 mesi (Haley et al., 1985): la frequenza di epidemie era pari a 0,8 ogni pazienti ricoverati e le epidemie rappresentavano il 2% di tutti i pazienti con infezione ospedaliera. Un successivo studio di Wenzel in un ospedale universitario ha invece rilevato, in un periodo di cinque anni, un incidenza di epidemie pari a 0,98 per ricoveri e una proporzione di casi epidemici pari al 3,7% di tutte le infezioni ospedaliere (Wenzel et al., 1983). La diversa incidenza di epidemie osservata nei due studi può essere attribuita alla diversa tipologia degli ospedali studiati: ospedali di comunità con pochi reparti a rischio nel primo caso, un ospedale universitario con diversi reparti di terapia intensiva nel secondo caso. Lo studio di Wenzel sottolinea infatti due ulteriori importanti caratteristiche epidemiologiche: la maggior parte delle epidemie si verifica in reparti di terapia intensiva: su 11 epidemie rilevate, 10 erano insorte in pazienti ricoverati in questi reparti; le batteriemie si verificano più frequentemente nell ambito di episodi epidemici: su 11 epidemie, 9 erano sostenute da batteriemie e l 8% dei pazienti con batteriemia, durante i cinque anni di sorveglianza, l aveva acquisita nel corso di un epidemia

12 Un altro studio in Messico, che ha rilevato l incidenza di epidemie ospedaliere in un arco di tempo di più di un decennio, ha riportato un incidenza più elevata di eventi epidemici: 3/ ricoveri (Ostrosky-Zeichner et al., 2000). Per quanto concerne i cluster epidemici, è stato stimato che circa il 6% di tutte le infezioni ospedaliere viene contratto nell ambito di cluster. In totale, circa il 10% delle infezioni ospedaliere si verificherebbe dunque nel corso di epidemie o di cluster epidemici (Wenzel, 1983, 1987). Queste stime, sono state riportate alla realtà italiana e in particolare nella regione Emilia- Romagna, capofila nelle politiche di controllo delle infezioni correlate all assistenza, è stato evidenziato come tutti i presidi ospedalieri, soprattutto se con un volume medio o elevato di attività, devono attendersi che si verifichino ogni anno diversi episodi epidemici: in un presidio con più di ricoveri/anno si attendono da 5 a 18 episodi epidemici in un anno e da 250 a più di 400 casi di infezione nell ambito di un epidemia vera e propria o di un cluster epidemico (M.L. Moro, 2006). Il rischio di epidemie e cluster epidemici non è confinato ai soli ospedali per acuti: tali eventi sono frequenti anche nelle strutture residenziali per anziani, anche se non esistono dati numerici precisi sulla frequenza attesa. Vi sono però molte evidenze (diversi studi di sorveglianza che hanno evidenziato eventi epidemici in RSA; pubblicazione di indagini su eventi epidemici da parte dei CDC; il fatto che le segnalazioni di eventi epidemici costituiscono un terzo di tutti gli articoli in tema di malattie infettive nelle nursing homes) che sostengono l ipotesi che rappresentino un evento molto frequente (Strausbaugh et al., 2003). Ricapitolando, i contesti di cura che rappresentano spesso luoghi sentinella per l emergenza di nuovi rischi di trasmissione e che risultano più a rischio di cluster epidemici sono: Le Unità di Terapia Intensiva: sebbene questi reparti ricoverino una proporzione relativamente ridotta di tutti i pazienti ospedalizzati, le infezioni acquisite da tali pazienti rappresentano più del 20% di tutte le infezioni associate all assistenza. A causa delle loro gravi condizioni di base, dei dispositivi medici invasivi e delle tecnologie utilizzate, della elevata frequenza di interventi chirurgici e contatto con

13 il personale sanitario in generale, della prolungata durata di esposizione ad agenti antimicrobici, i pazienti ospitati in Terapia Intensiva hanno una aumentata suscettibilità alle colonizzazioni e infezioni, soprattutto con microrganismi multiresistenti. Le Unità di terapia intensiva pediatrica e neonatale presentano tassi di batteriemia associata al catetere venoso centrale più elevati rispetto alle terapie intensive per adulti. Inoltre, vi è una elevata prevalenza di infezioni acquisite in comunità tra i bambini ospedalizzati, soprattutto durante le epidemie stagionali (es. pertosse, virus respiratorio sinciziale, influenza, para-influenza, adenovirus; morbillo; varicella e infezioni da rotavirus). Lo stretto contatto fisico tra personale sanitario e neonati o bambini (accudire, dare da mangiare, giocare, cambiare i pannolini, pulire le copiose e incontrollate secrezioni respiratorie) crea abbondanti opportunità per la trasmissione degli agenti infettivi. Le unità di emodialisi: i pazienti dializzati hanno un sistema immunitario compromesso e richiedono procedure invasive (incluso l accesso frequente al torrente sanguigno), il che li mette a rischio elevato di infezioni, soprattutto cutanee e sistemiche. Diversi eventi epidemici hanno riguardato la trasmissione di patogeni ematici, in primo luogo i virus dell epatite B e C. Contesti assistenziali per pazienti non acuti: Lungodegenze : sono luoghi di cura a bassa intensità ma dove i fattori di rischio nelle sono numerosi infatti il progressivo declino del sistema immunitario legato all età avanzata degli ospiti può modificare la capacità di risposta alla vaccinazione per l influenza e altri agenti infettivi o incrementare la suscettibilità alla tubercolosi, l immobilità, l incontinenza, la disfagia e le modifiche della cute legate all età aumentano la suscettibilità alle infezioni delle vie urinarie, respiratorie, della cute e dei tessuti molli, mentre la malnutrizione ostacola la guarigione delle ferite. I molti altri farmaci assunti alterano il livello di coscienza, le funzioni immunitarie, la secrezione gastrica e la flora normale residente e modificano la suscettibilità alle infezioni. La terapia con antibiotici, i

14 dispositivi invasivi, le sonde per l alimentazione enterale, la totale dipendenza dal personale di assistenza per le attività della vita quotidiana (identificata come un fattore di rischio indipendente per la colonizzazione con MRSA e Gram negativi ESBL +) e il fatto che alcuni ospiti di tali strutture, in cui è ricreata una atmosfera di vita più familiare, siano relativamente autonomi e liberi di spostarsi da una stanza all altra, o viceversa il fatto che alcuni vengano da ripetute ospedalizzazioni in contesti diversi, sono tutti fattori che contribuiscono al diffondersi delle colonizzazioni da germi MDR. Assistenza ambulatoriale: anche l assistenza sanitaria episodica, durante la quale il paziente staziona a lungo in spazi comuni a causa dei prolungati tempi di attesa prima di essere visitato o trattato, dove i pazienti visitati si avvicendano rapidamente in stanze sottoposte a pulizia minima, o dove i pazienti infetti possono non essere riconosciuti immediatamente, può predisporre all insorgenza di HCAI. Talvolta si tratta anche di pazienti fortemente immunocompromessi (es. pz onco-ematologici sottoposti a chemioterapia). Oltre alle eziologie batteriche più tipicamente nosocomiali e trasmesse per contatto persona-persona, l infezione da Mycobacterium tubercolosis è l infezione aerea più frequentemente trasmessa nel contesto ambulatoriale. Vi sono anche state segnalazioni di trasmissione del morbillo. Da segnalare che in alcuni contesti (es. day hospital e day surgery, ambulatori odontoiatrici, cliniche e studi oculistici, endoscopia gastrointestinale e broncoscopia, centri di chirurgia ambulatoriale) l assistenza ambulatoriale può essere considerata anche sempre più fisicamente invasiva, attraverso procedure che procurando soluzioni di continuo delle normali barriere protettive corporee, predisponendo all insorgenza di infezioni anche gravi (infezioni del sito chirurgico, batteriemie). Assistenza domiciliare: sempre più diffusa, presenta di fatto rischi simili a quelli delle strutture precedentemente elencate, in quanto è prestata a

15 pazienti fragili di tutte le età con patologie acute o croniche, che necessitano di terapia riabilitativa, cura delle ferite post-operatorie, terapia infusionale, dialisi peritoneale, assistenza alle attività di vita quotidiana. Dinamiche della trasmissione epidemica Valutare un evento epidemico implica la conoscenza di base di alcuni concetti epidemiologici, tali da permettere la misurazione oggettiva del numero di casi di una data malattia e il loro effettivo anomalo rapido incremento in un dato luogo e lasso temporale. Le misure fondamentali di frequenza delle malattie sono due: la prevalenza e l'incidenza. La prima, come una fotografia, fornisce una immagine della proporzione di individui di una popolazione che in un dato momento presentano la malattia. Si calcola come M + / (M + + M - ) dove M + rappresenta il numero di ammalati e M - il numero di soggetti "a rischio". Poiché il fattore «tempo» - a rigore - non è importante nel calcolo della prevalenza, questa misura è di tipo statico e quindi non è un «tasso»; si tratta invece di una «proporzione» (quindi assume un valore compreso fra 0 e 1, o percentuale). L incidenza invece misura la proporzione di "nuovi eventi" che si verificano in una popolazione in un dato periodo di tempo. Si calcola come M + / M -, dove M - rappresenta il numero di soggetti rimasto esente da malattia nel dato intervallo temporale osservato. L incidenza cumulativa è quindi una misura dinamica e costituisce un vero tasso. L'incidenza è importante nello studio delle cause di malattia e del loro effetto a livello di popolazione: infatti una variazione dell'incidenza testimonia una modificazione dell'equilibrio dei determinanti di malattia o una modificazione dello stato di recettività della popolazione. Talvolta, nella misurazione dell'incidenza, il calcolo del denominatore (ossia dei soggetti a rischio nel periodo) è impossibile. È questo il caso delle popolazioni aperte, ossia quando si verificano entrate ed uscite dei soggetti della popolazione in studio durante il periodo di osservazione. La «densità di incidenza» si calcola ponendo al numeratore i nuovi casi di malattia, al denominatore si pone, invece,

16 la somma di tutte le unità di tempo di osservazione di tutti i soggetti prima che l'eventomalattia si sia verificato; per questo motivo, il denominatore viene misurato in tempo/soggetti (es. paziente-anno, individuo-mese ecc.). Il tasso di attacco può essere considerato un caso particolare di incidenza, che trova applicazione quando l'esposizione ai determinanti di malattia è avvenuta per breve durata, e di solito su popolazioni chiuse o ben definite ed a numerosità limitata. Si calcola come D/(D+N), dove D indica il numero di casi di malattia che si verificano in un determinato lasso di tempo, mentre N indica i soggetti a rischio rimasti sani nel periodo. Una misura di frequenza collegata al tasso di attacco è il tasso di attacco secondario: si applica esclusivamente alle malattie trasmissibili, ed indica la proporzione dei casi (detti casi secondari) che si sviluppano per contatto con uno o più casi primari entro un tempo corrispondente al periodo di incubazione della malattia. Per «caso primario» o «casoindice», si intende il primo soggetto della popolazione che si ammala della malattia trasmissibile in questione. Il tasso di attacco costituisce l elemento fondamentale per convalidare il sospetto di trovarsi di fronte a un evento epidemico effettuando un primo confronto con i dati epidemiologici disponibili relativi al periodo pre-epidemico ovvero confrontando tasso di attacco della data patologia infettiva nel periodo analizzato con quello antecedente. Nella maggior parte dei casi, gli unici dati disponibili saranno quelli dell archivio di laboratorio. Da questi sono ricavabili i dati relativi alla frequenza di isolamenti del microrganismo in causa nel periodo pre-epidemico. Il periodo epidemico si definisce molto facilmente: è il periodo di tempo intercorso fra l insorgenza del primo caso di infezione e l ultimo caso verificatosi al momento dell indagine. L intervallo di tempo da prendere in considerazione prima dell epidemia dovrà invece essere definito arbitrariamente, in relazione al numero di casi: se la frequenza dell infezione in studio è bassa, sarà necessario raccogliere i dati relativi a tutto l anno precedente; ciò permette anche di eliminare l effetto di eventuali variazioni stagionali. Se la frequenza di infezioni è elevata, è comunque opportuno prendere in considerazione almeno un periodo di 6 mesi prima dell epidemia. Presupposto a tali calcoli è comunque la conoscenza generale del concetto epidemiologico di Basic Reproduction Number meglio conosciuto come R 0 : il numero

17 medio di soggetti che un caso sintomatico è in grado di infettare in una popolazione completamente suscettibile. Questa misura aiuta a definire come una patologia infettiva è in grado di diffondersi in una popolazione. Le basi di questo concetto sono state gettate dai lavori di Alfred Lotka e Ronald Ross, ma la prima applicazione epidemiologica strutturata è stata data nel 1952 dal lavoro di George MacDonald con la costruzione del modello matematico di diffusione della malaria. Se R 0 < 1 l infezione tende ad estinguersi nel tempo. Ma se R 0 > 1 l infezione sarà in grado di diffondersi nella popolazione. Tendenzialmente più è alto il valore di R 0 più è difficile controllare una epidemia. Considerando la misura preventiva della vaccinazione, la proporzione di popolazione che necessita di esser vaccinata per prevenire il diffondersi della vaccinazione è calcolata come 1-1/R 0. R 0 per una data infezione è influenzato da vari fattori, riassunti nella formula matematica: R 0 ( infezione / contatto) ( contatto / tempo) ( tempo/ infezione) ovvero R0 = τ c d dove τ è la trasmissibilità (cioè la probabilità che una infezione nasca dal contatto con un altro individuo infetto), c è il tasso medio di contatto tra individui suscettibili e individui infetti, e d è il periodo di contagiosità. Nella pratica R 0 può variare di molto per le diverse caratteristiche di interazione fra ospite e patogeno, come riassunto in tabella

18 Tabella 2. Valori di R 0 di alcune patologie infettive. Patologia Trasmissione R 0 MORBILLO Aerea PERTOSSE aerea/droplets DIFTERITE Droplets 6-7 VAIOLO aerea/droplets 5-7 POLIOMIELITE oro-fecale 5-7 ROSOLIA aerea/droplets 5-7 PAROTITE EPIDEMICA aerea/droplets 4-7 HIV Parenterale 2-5 SARS aerea/droplets 2-5 INFLUENZA (ceppo pandemico del 1918) EBOLA (in riferimento all epidemia 2014/15 in Africa Occidentale) aerea/droplets 2-3 contatto con fluidi corporei 1,5-2,5 Vari modelli matematici sono stati elaborati per la predizione dell andamento delle epidemie. Il primo a ipotizzare un modello matematico a tal proposito fu il fisico e matematico francese Daniel Bernoulli nel saggio Nuova analisi della mortalità causata dal vaiolo e studio dei vantaggi connessi alla vaccinazione preventiva del Nel cosiddetto Modello SIR la popolazione viene divisa in tre classi (compartimenti): suscettibili, cioè i sani S (possono essere infettati dalla malattia) infetti I e i rimossi R (dopo essere stati malati, non sono più infetti perché guariti e immunizzati, oppure in quarantena o infine, perché morti). Altri tipi di modelli sono: - modello SI: in cui dopo la fase di infezione non si acquisisce immunita alla malattia - modello SEIR: in cui la classe E (dall inglese expecting ) è quella degli individui in cui la malattia è latente. Tali modelli, anche se introducono ulteriori variabili rispetto al SIR, validi solo in circostanze particolari cioè se: sono comunque

19 a. durante l epidemia la popolazione non si riproduce e, inoltre, la causa prevalente di morte durante l epidemia è proprio la malattia epidemica b. la popolazione è isolata e la numerosità totale è costante: S(t) + I(t) + R(t) = N c. non vi è incubazione per il morbo e il contagio e l eventuale immunità sono istantanei d. tutti gli individui infetti sono ugualmente contagiosi, cioè l infettività non dipende da quanto tempo è passato dal momento in cui l infezione è stata contratta. La differenza fra patologia endemica e epidemica è introdotta nel modello matematico di Kermack e McKendrick che prevede che, data una popolazione composta da N individui in cui il contagio è istantaneo ed avviene con tasso C, se M è il tasso di mortalità per la malattia epidemica e k è la percentuale di incontri fra sani e malati, allora la malattia può essere endemica oppure può esplodere, senza essere fatale per tutti gli individui. Il primo caso si ha se il numero iniziale di sani non supera la soglia M/kC, in caso contrario si ha la seconda eventualità. Il parametro M/kC è detto valore di soglia dell epidemia. L andamento nel tempo di un epidemia è normalmente illustrato attraverso un istogramma in cui il numero di casi e rappresentato sull asse y e la data di insorgenza dei sintomi sull asse x. Il grafico, denominato curva epidemica, può aiutare: - nel confermare l esistenza di una epidemia; - prevedere la futura evoluzione dell epidemia; - identificare le modalità di trasmissione; - determinare il possibile periodo di esposizione e/o di incubazione della malattia in esame; - identificare i casi con insorgenza dei sintomi al di fuori del corpo della curva il che può fornire importanti indicazioni sulla fonte o sul caso/indice. Per costruire una curva epidemica è necessario conoscere il momento dell insorgenza dei sintomi. Nel caso di patologie a lungo periodo di incubazione è sufficiente conoscere il giorno di insorgenza mentre, in patologie a corta incubazione, come la maggior parte delle malattie trasmesse da alimenti, si devono annotare giorno e ora. Come regola

20 generale, l unità di tempo riportata sulle ascisse non dovrebbe essere superiore a un quarto del periodo di incubazione della malattia indagata (questa regola non e applicabile quando il focolaio si estende in un periodo di tempo molto lungo). Sul grafico dovrebbe essere considerato anche il periodo pre-epidemico per meglio rappresentare gli antefatti del numero atteso di casi o individuare il caso indice. L aspetto di una curva epidemica e determinato da: - il modello epidemico (fonte comune a sorgente puntiforme, intermittente continua o trasmissione interumana); - il periodo di tempo entro il quale le persone hanno subito l esposizione; - il periodo di incubazione della malattia. Nei focolai con fonte comune la fonte di esposizione può essere in un unico momento temporale (sorgente puntiforme) in momenti ricorrenti (fonte comune intermittente), o in un periodo continuo di tempo (fonte comune continua). In caso di sorgente puntiforme la curva si presenta con una rapida salita e una discesa più graduale con una ampiezza corrispondente approssimativamente al periodo di incubazione della malattia rappresentata. In caso di sorgente comune intermittente e continua, se la fonte del patogeno è unica, ma l esposizione non è confinata ad un preciso e breve momento temporale e perdura nel tempo, si può avere una curva intermittente o continua. In entrambi i casi l insorgenza e comunque brusca ma i casi saranno distribuiti in un lungo periodo di tempo, maggiore del periodo di incubazione, a seconda di quanto a lungo perdura l esposizione. Nei focolai a trasmissione interumana la curva epidemica è propagata e causata dal passaggio del patogeno da una persona suscettibile ad un altra. La trasmissione si verifica direttamente (da persona a persona) o attraverso un ospite intermedio. Questo tipo di curva e caratterizzata da una serie di picchi irregolari che corrispondono ognuno al nuovo gruppo di persone infettate. Il tempo intercorso tra un picco e l altro corrisponde approssimativamente al periodo d incubazione del patogeno. In caso di curva epidemica mista la curva ha inizialmente la caratteristica della sorgente puntiforme e poi quelle del contagio interumano con casi singoli diluiti nel tempo successivo alla caduta del picco. Molti patogeni alimentari come norovirus, virus

21 dell epatite A, Shigella ed Escherichia coli mostrano comunemente questo tipo di andamento. Alcuni esempi delle diverse tipologie di curva epidemica sono illustrati nella figura 1. Figura 1. Esempi di curve epidemiche Altro punto fondamentale nello studio degli outbreaks epidemici è la fonte : le IO possono essere di origine esogena o endogena. Solitamente le prime sono più importanti a livello di numeri per l intrinseca contagiosità del patogeno e le più problematiche per lo sviluppo di sistemi di controllo. In questi casi la fonte di infezione sta al di fuori del soggetto infettato e può consistere nell ambiente di degenza, nel cibo, nei presidi diagnostici o terapeutici utilizzati, ma anche nel personale o in altri pazienti ricoverati. Per ciò che riguarda la trasmissione da parte del personale ospedaliero, il contatto diretto tramite le mani è certamente la modalità più frequente di contagio; la più efficace ed elementare misura di controllo di molte infezioni è perciò il lavaggio delle mani, basilare norma di igiene universale. La trasmissione per via aerea da persona a persona riveste

22 invece un importanza più limitata ed è chiamata in causa ad esempio per i micobatteri tubercolari e il virus varicella-zoster. Un discorso a parte riguarda la trasmissione per via aerea di Legionella pneumophila, che può albergare nell acqua utilizzata per apparecchi di ossigeno-terapia, serbatoi per il condizionamento degli ambienti o docce, e che può talvolta rendersi responsabile di piccole epidemie anche in contesto ospedaliero. Le infezioni endogene invece sono causate da componenti della stessa microflora del soggetto, posti in condizione di svolgere ruolo patogeno. Elemento da tenere sempre presente è che dopo un ricovero sufficientemente prolungato, la microflora endogena acquisisce specie o ceppi della flora nosocomiale, frequentemente rappresentata da stipiti multiresistenti. Secondariamente questi ceppi possono a loro volta propagarsi da paziente a paziente e configurare cluster epidemici meritevoli di segnalazione (es. introduzione in un dato contesto ospedaliero di un nuovo pattern di antibiotico resistenza rispetto a quanto precedentemente noto per lo stesso batterio). Sistemi di sorveglianza e controllo I comportamenti da attuare in caso di epidemie possono essere riassunti nelle seguenti fasi: Start: Segnalazione Step 1. Verifica iniziale Step 2. Coinvolgimento e informazione Step 3. Conferma dell esistenza dell epidemia e indagine descrittiva Step 4. Attivazione di specifiche misure di controllo La segnalazione di malattia avviene con i sistemi normalmente preposti: le schede di Notifica per le Malattie Infettive che vengono inviate presso l Ufficio di Igiene e Sanità Pubblica della ASL di appartenenza secondo le tempistiche e le modalità previste per ogni Classe di Notifica (www.salute.gov.it). In particolare la scheda di classe quarta è dedicata alla segnalazione di patologie importanti solo nell ambito di focolai epidemici (pediculosi, scabbia, dermatofitosi, infestazioni di origine alimentare)

23 Come scritto in precedenza, particolare deve essere in ambito ospedaliero il comportamento nei confronti di patogeni sentinella, decisi sulla base soprattutto della situazione microbiologica locale. Questi possono essere soggetti a notifica interna da parte dei medici dell Unità operativa, Servizio, Ambulatorio, che può tempestivamente individuare su base clinica l insorgenza e l entità dei casi. In genere, tipologia e modalità di notifica sono concordate dal Comitato per le Infezioni Ospedaliere (CIO) della struttura ospedaliera di riferimento. Un sistema ancora più rapido è tramite laboratorio di microbiologia, attraverso un programma informatizzato che segnala automaticamente variazioni predeterminate di opportuni parametri (es. frequenza degli isolati per Unità Operativa) o in caso di isolamento di microrganismi con profilo di resistenza insolito, in modo da effettuare trasmissione tempestiva del referto entro 48 ore al Nucleo operativo del CIO. In caso il laboratorio di microbiologia segnali la presenza di microrganismi con un profilo di resistenza inusuale, quali ad esempio Staphylococcus aureus con resistenza franca o intermedia ai glicopeptidi (GISA/VISA), stafilococchi coagulasi-negativi resistenti ai glicopeptidi e Enterococcuss spp. resistente ai glicopeptidi (VRE) in strutture che non lo avevano mai isolato in precedenza, è importante attivare immediati interventi di controllo anche in presenza di singoli casi. La descrizione accurata dell epidemia costituisce un passo essenziale dell indagine epidemiologica. L analisi non è meramente un conteggio delle segnalazioni di nuovi casi provenienti dal clinico ma già orientata a fornire l immagine dell episodio inquadrandolo secondo le tre dimensioni standard (tempo, luogo e persone coinvolte). Questo può bastare per indirizzare le misure immediate di controllo, sviluppare ipotesi sulla sorgente di infezione e sulle modalità di trasmissione, suggerire campionamenti ambientali, guidare ulteriori approfondimenti. Gli stadi di uno studio epidemiologico descrittivo includono: - la scelta di una definizione di caso; - la identificazione dei casi e la raccolta di informazioni; - analizzare i dati inquadrandoli per tempo, luoghi e persone; - stabilire i soggetti a rischio; - sviluppare ipotesi sull esposizione e sui veicoli;

24 - confrontare le ipotesi con i fatti accertati; - decidere se sono necessari studi analitici. In ordine temporale ma non per importanza, l ultima parte del lavoro consiste nella ricerca di eventuali altri casi sfuggiti alla segnalazione iniziale, utilizzando la definizione di caso in precedenza formulata. Per la ricerca attiva dei casi si possono utilizzare i seguenti metodi: contattare il personale dei reparti inizialmente non interessati dall epidemia per sapere se ha notato un aumento dei casi di infezione; rivedere i dati del laboratorio di microbiologia; rivedere i documenti sanitari dei reparti interessati (SDO, cartelle cliniche, grafici della temperatura); nel caso di infezioni insorte in reparti nei quali la durata della degenza è breve e i pazienti coinvolti dall epidemia possono essere già stati dimessi o trasferiti in altre strutture sanitarie, contattare i medici curanti o di medicina generale della zona e i pediatri di famiglia o i parenti. È opportuno in questa fase sensibilizzare le diverse persone contattate (microbiologo, medici e infermieri dei reparti) alla notifica immediata di qualsiasi ulteriore caso di infezione che insorga successivamente. Una volta che sia stata completata la ricerca di eventuali casi aggiuntivi, è possibile confrontare i casi osservati nel presente episodio con i casi attesi, sulla base dei dati disponibili per il periodo pre-epidemico e utilizzare, per confrontare i tassi di attacco nei due periodi, un test statistico (ad esempio test del χ2, test esatto di Fisher). Se dopo avere effettuato quanto descritto, risulta che la differenza nei tassi di incidenza del periodo epidemico e pre-epidemico è statisticamente significativa, vuol dire che ci si trova effettivamente di fronte a un evento epidemico. Se la differenza non è significativa ma i casi presentano comunque caratteristiche epidemiologiche comuni, si è di fronte a un cluster epidemico. Le misure di controllo devono essere attivate al più presto, non appena è identificata l epidemia. Queste vengono orientate dall analisi dei fattori di rischio procedurali e ambientali maturati nel corso della sorveglianza. Infatti, sebbene richiamare l attenzione sull adozione delle misure generali di controllo (lavaggio delle mani, intensificazione delle misure di igiene ambientale, aderenza a protocolli di asepsi e rafforzamento di disinfezione e sterilizzazione) rappresenti sempre il primo e più semplice passo da attuare, gli interventi preventivi dovrebbero essere basati sulle caratteristiche

25 dell agente causale, incluso il possibile serbatoio, la sorgente e la verosimile modalità di trasmissione. Misure specifiche possono essere così articolate: - identificazione ed eliminazione di prodotti contaminati, - modifica delle procedure organizzative assistenziali, - identificazione, isolamento/cohorting o trattamento dei portatori, - richiamo dell attenzione sul rispetto delle tecniche e procedure appropriate Successivamente è d obbligo attivare un sistema di monitoraggio per testare l efficacia delle misure approntate, che risultano essere efficaci se non si verificano nuovi casi o se si ritorna al livello endemico. In sintesi il processo da attuare in caso di epidemia in struttura ospedaliera è riassunto nella figura

26 Figura 2. Eventi epidemici in ospedale: processo per il passaggio dalla analisi alle misure di controllo (adattato da: Tura G., Moro M.L. Epidemie di infezioni correlate all assistenza sanitaria, Sorveglianza e controllo, Collana Dossier dell Agenzia sanitaria regionale dell Emilia-Romagna, Bologna, 2006)

27 PARTE SPERIMENTALE

28 Scopo della ricerca Conoscere tempestivamente il modificarsi di fattori ambientali sottesi a un evento (sorveglianza) ha sempre come fine di preparare il terreno a interventi di controllo. A tal fine una organizzazione ospedaliera deve provvedere gli strumenti interdisciplinari atti alla prevenzione e contenimento delle infezioni correlate alla assistenza sanitaria. Un punto critico, che richiede l azione coordinata di queste forze, è proprio il presentarsi di eventi epidemici intraospedalieri. Scopo della presente ricerca è descrivere l organizzazione degli organi aziendali preposti al controllo delle HCAI nel Presidio Ospedaliero Nord della ASL di Latina per come si è andata strutturando nel corso dei 5 anni passati. A tal fine sono state analizzate anche le risposte messe in campo nei confronti di specifici rischi epidemici. Setting della ricerca Il P.O. Nord di Latina Ospedale Santa Maria Goretti (codice struttura: ) rappresenta il nosocomio più grande della provincia (popolazione residente: abitanti nel 2013). E DEA di II livello con elistruttura attiva h 12 e un numero di accessi al PS di nel Il numero di posti letto per acuti è 398, 57 Day Hospital, e 10 letti di PostAcuzie. Nella riorganizzazione sanitaria della Regione Lazio per il biennio 2014/15 è prevista una riduzione di 70 posti letto. Per ciò che attiene alla rete di emergenza cardiologica, è dotato di posti letto in Cardiologia, UTIC e Emodinamica h 24. E uno dei 5 Centri Trauma di Zona nell assetto sanitario del Lazio per la Rete Trauma Grave e Neurotrauma. Svolge il ruolo di UTN I nella Rete Ictus. Per quanto riguarda la rete perinatale, è dotato di Reparto di Ginecologia e Ostetricia (che ha visto nel 2013 ben 2039 nascite), di Neonatologia ma non di Terapia Intensiva Neonatale (attivazione prevista per il 2015 con il Decreto Regionale n.u00247/2014). L Ospedale è dotato di una terapia intensiva mista (politraumi, post-operatori, accessi per acuzie

29 mediche). Le aree chirurgiche presenti sono: Chirurgia Generale, Ortopedia, Neurochirurgia, Chirurgia Vascolare, Otorinolaringoiatria, Oculistica, Urologia. In tale contesto l istituzione di una attiva lotta contro le infezioni ospedaliere, così come promosso dalla Circolare Ministero della Sanità n. 52/1985 e n.8/1988 riguardante la loro attiva sorveglianza, ha trovato naturale seguito nell istituzione di un Comitato per le Infezioni Ospedaliere (CIO), in quanto facente parte degli standards del personale ospedaliero (Decreto Ministeriale 13 settembre 1988). La normativa sopra citata designa al CIO il ruolo di scegliere l approccio più consono alla sorveglianza delle infezioni ospedaliere, valutando i seguenti aspetti: funzionalità del laboratorio di microbiologia; dimensioni dell ospedale e tipo di reparti rappresentati; risorse disponibili; grado di integrazione fra le diverse figure professionali interessate alla sorveglianza in ospedale. In realtà, come in buona parte delle ASL Italiane, a singoli interventi preliminari in occasione di eventi specifici, la programmazione integrata nel lavoro aziendale di un Gruppo Operativo di un vero CIO si è avuta a distanza di anni da tali decreti. In effetti nel 1988 l Istituto Superiore di Sanità condusse un indagine sulla diffusione dei programmi di sorveglianza e controllo delle IO, con una bassa rispondenza ai criteri previsti (34%). Dall indagine nazionale emerse infatti che: il 14,2% degli ospedali campionati aveva attivato il CIO (di cui più di un terzo non si era mai riunito nel corso dell anno) l 11,5% si era dotato di un proprio referente medico l 8% di una figura infermieristica dedicata (di cui solo il 20% impiegata a tempo pieno nei programmi di controllo); l 8,7% degli ospedali aveva definito uno o più protocolli; A distanza di più di 10 anni, l ISS ha proceduto ad effettuare analoga indagine conoscitiva (con una più alta ma ancora non completa rispondenza: 80%) che ha dato i seguenti risultati: il 73,8% degli ospedali hanno attivato il CIO, ma solo il 50% è in attività; i comitati sono costituiti in media da 12,2 componenti; il 59% hanno dichiarato di disporre di un medico referente, ma solo nel 43% dei casi tale figura è effettivamente operativa

30 Il 51% hanno dichiarato di disporre di un infermiera addetta al controllo, di cui solo il 33% impiegata nel programma di controllo L analisi dei dati metteva in evidenza una disomogeneità territoriale con svantaggio globale del sud d Italia e delle isole rispetto al nord-centro e una differenza sostanziale tra le proporzioni di presidi che hanno dichiarato di aver attivato la specifica componente dei programmi e quelle in cui tale componente appare essere effettivamente attiva. In effetti con l ultima indagine del 2008, solo il 50% dei Presidi Ospedalieri mostrava una effettiva attività del CIO. Nello specifico del P.O. Nord di Latina, la Direzione Medica istituisce un Gruppo di Lavoro per le Infezioni Ospedaliere, con particolare riguardo alle problematiche legate alle stesse nel Reparto di Rianimazione nell ottobre Varie iniziative vengono svolte negli anni, ma ancora non strutturate sotto la supervisione di un vero e proprio CIO, che nascerà solo con delibera aziendale n. 230 del 23/10/2011. I compiti assegnati ai componenti sono: individuare Linee Guida dalla letteratura; verificare protocolli e procedure in uso; proporre protocolli e procedure; proporre informazione/formazione; proporre metodi di verifica di protocolli e procedure; proporre introduzione/modifica di dispositivi, presidi, organizzazione; proporre studi epidemiologici/sistemi di sorveglianza. Metodi Strategie di sorveglianza Le due circolari del Ministero della Salute (n.52/1985 e n.8/1988) hanno sottolineato la necessità di avviare sistemi di sorveglianza delle infezioni ospedaliere. Per sorveglianza si intende l attività che si basa su un sistema formale di raccolta, analisi ed interpretazione dei dati relativi alle infezioni. Come già affrontato nella prima parte di questo lavoro, la sorveglianza rappresenta quindi un idoneo strumento non solo per descrivere quanto si verifica in ospedale, ma anche un mezzo di intervento e prevenzione. Nel 1980 i Centers for Diseases Control and prevention (CDC) di Atlanta hanno pubblicato per primi delle

31 raccomandazioni per la prevenzione delle IO. Queste sono riunite in tre categorie il cui schema di classificazione tiene conto di considerazioni sulla validità scientifica, l applicabilità e la praticabilità delle diverse misure e il loro rapporto costo efficacia: CATEGORIA I : MISURE EFFICACI Sterilizzazione Lavaggio delle mani Cateterismo urinario a circuito chiuso Corretta gestione dei cateteri intravascolari Tecniche sterili per l abbigliamento in sala operatoria Chemioprofilassi perioperatoria negli interventi chirurgici contaminati Corretta gestione delle attrezzature per la terapia respiratoria CATEGORIA II: MISURE RAGIONEVOLI Procedure di isolamento Educazione, sensibilizzazione del personale sanitario CATEGORIA III: MISURE DI EFFICACIA DUBBIA O MAI VALUTATA Disinfezione di pavimenti, mura, lavandini Luci ultraviolette Nebulizzazione di disinfettanti Flussi d aria laminari Chemioprofilassi operatoria negli interventi chirurgici puliti Sorveglianza microbiologica dell ambiente Filtri terminali endovenosi Successivamente la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) e l Association for Professionals Infection Control and epidemiology (APIC) hanno definito i requisiti essenziali di un programma di controllo in relazione alla qualità delle evidenze scientifiche di efficacia disponibili. Queste sono così suddivise, in rapporto al rapporto costo/beneficio:

32 CATEGORIA I: ATTIVITÀ FORTEMENTE RACCOMANDATE Sorveglianza delle infezioni ospedaliere, con analisi periodica dei dati e loro utilizzo per monitorare e migliorare le misure di controllo delle infezioni e degli esiti clinici Programmi di vaccinazione degli operatori sanitari Sorveglianza delle infezioni occupazionali Identificazione e controllo delle epidemie: capacità di identificarle, personale addestrato nel condurre indagini, risorse e autorità nella loro gestione Necessità di almeno un epidemiologo ospedaliero e un infermiera addetta al controllo delle infezioni ospedaliere in ciascun ospedale CATEGORIA II: ATTIVITÀ RACCOMANDATE Sorveglianza sulla base di indicatori clinici in accordo ai criteri SHEA/APIC Politiche e protocolli scritti e continuamente aggiornati Monitoraggio periodico della adesione agli standard Valutazione clinica di tutti gli operatori sanitari al momento dell impiego, per identificare l eventuale esistenza di patologie infettive Programmi formativi per gli operatori sanitari, di cui sia valutata periodicamente l efficacia e la partecipazione Infermieri addetti incoraggiati ad ottenere una certificazione specifica Disponibilità di risorse sufficienti per le figure addette ai programmi di controllo Seguendo tali precetti, gli obiettivi operativi da perseguire entro il primo anno dall introduzione di un programma di sorveglianza sulle infezioni ospedaliere in una ASL sono: - A livello aziendale: La costituzione del CIO La formazione di tutti gli operatori del CIO L individuazione degli interventi di sorveglianza e controllo delle infezioni ospedaliere da attivarsi a livello aziendale, con particolare riguardo

33 all appropriatezza d uso nei diversi regimi assistenziali (ricoveri per acuti, day hospital ) - A livello di Presidio Ospedaliero: L individuazione dei referenti per le IO delle singole Unità Operative L avvio di almeno un intervento di sorveglianza e controllo trasversale a tutte le Unità Operative (ad esempio sorveglianza sepsi da CVC) Nell arco del primo triennio gli obiettivi operativi da adempiere sono: - A livello aziendale: Il coordinamento di interventi a valenza aziendale su almeno due temi individuati come prioritari (ad esempio sorveglianza sepsi da CVC, prontuario dei disinfettanti..) La costituzione di un centro di documentazione aziendale e la diffusione dei risultati degli interventi realizzati La valutazione, al termine del triennio, delle attività svolte dalle Unità Operative e dai Dipartimenti - A livello di Presidio Ospedaliero: La messa a regime e la definizione di procedure operative da parte dei referenti delle Unità Operative e dei Dipartimenti La formazione di tutti i Referenti delle IO delle Unità Operative/ Dipartimenti L avvio di almeno un intervento di sorveglianza e controllo delle IO annuo nelle singole Unità Operative/Dipartimenti Storia degli organi di controllo aziendali: dal CIO al CC-ICA Il Comitato di Controllo delle IO (CIO) è un organo di consulenza al Direttore Medico di Presidio che sceglie ed elabora la strategia di prevenzione delle IO, le impone a tutte le persone in ospedale (personale, degenti, pazienti in cure ambulatoriali, visitatori ed altri), ne controlla e valuta l attuazione. Gruppi operativi dello stesso possono elaborare tipi di interventi settoriali nell ambito ospedaliero, sottoposti poi al Nucleo Centrale del CIO

34 L attività di prevenzione e controllo delle IO deve essere intesa come un intervento multidisciplinare in cui più professionisti (direttore medico, medici, infermieri, microbiologo, infettivologo, farmacista, epidemiologo ecc.) con le proprie specifiche competenze e responsabilità concorrono per un obiettivo comune: "promuovere la qualità dell assistenza prevenendo le IO". Le circolari ministeriali sopra citate, circa la composizione del Comitato, indicano testualmente: "... il Comitato coadiuvato dal Direttore Sanitario deve comprendere almeno un rappresentante delle altre aree funzionali, ma gli esperti in igiene, in malattie infettive ed in microbiologia debbono costituire le figure essenziali, così come è fondamentale la presenza del dirigente del personale infermieristico". Il Direttore medico di presidio gioca, in questo contesto, un ruolo determinante per il cambiamento organizzativo e la crescita culturale e scientifica dei professionisti della sanità, attraverso revisioni sistematiche dell informazione e della formazione. É ovvio che l'assetto organizzativo del Comitato possa variare in relazione alla struttura dell'ospedale, nonché al livello di qualificazione e complessità dello stesso ed al livello di partecipazione e responsabilizzazione dei componenti del Comitato. Anche se queste caratteristiche non sono state specificate dalle circolare ministeriale, può risultare utile, sulla base dell esperienza delle principali organizzazioni internazionali per il controllo delle infezioni correlate all assistenza sanitaria: - includere nel Comitato un rappresentante dell amministrazione; - includere sempre un rappresentante del servizio di farmacia, meglio ancora in presenza di un farmacologo clinico; - prevedere la presenza di membri occasionali, per la discussione di temi specifici; - limitare il numero dei componenti del gruppo operativo - separare le funzioni del Comitato da quelle del gruppo operativo. - gli interventi operativi vanno portati avanti da un medico igienista e da uno o più infermieri addetti. Nella realtà della ASL di Latina, come si è verificato in molte altre realtà italiane, l inizio dell attività prima di un Gruppo di Lavoro per le Infezioni Ospedaliere e poi del vero e proprio CIO è coinciso con il significativo incremento dell attenzione per il verificarsi di

35 infezioni legate all assistenza nell area più a rischio dell ospedale per l intrinseca invasività delle cure: l Unità di Terapia Intensiva. Di conseguenza il primo atto è stato la costituzione di un Gruppo Operativo per il Programma di Sorveglianza in Rianimazione. Del Gruppo hanno fatto parte un medico Infettivologo e un medico Intensivista, il Caposala del Reparto di Terapia Intensiva, l infermiera addetta al rilevamento delle IO, con la collaborazione dei servizi di Farmacia e di Laboratorio. L obiettivo primario era una analisi semestrale delle IO nel Reparto in questione basata sui Device Utilization Ratio secondo indicazioni NNIS, dalla quale emergeva una incidenza di infezioni da CVC x 1000 giorni di esposizione pari a 1,4 e una incidenza di VAP per 1000 giorni di ventilazione meccanica pari a 5,1 e una significativa prevalenza degli isolati di Acinetobacter baumannii, con incremento dei casi di multi-antibiotico-resistenza (giugno-dicembre 2006). Il passo successivo è stato rappresentato dall illustrazione dei dati e della metodologia applicata a tutto il personale, stabilendo le modalità di integrazione di un tale sistema nel piano di lavoro medico e infermieristico. Inoltre sono stati organizzati due corsi aziendali: il primo sulla prevenzione delle infezioni da germi MDR in Rianimazione, promosso dal Reparto di Malattie Infettive e il secondo per la formazione per le precauzioni universali per tutto il personale sanitario, promosso dalla Direzione Medica (2007). A seguire sono stati effettuate riunioni con oggetto la ridefinizione del prontuario degli antisettici e disinfettanti presenti in Ospedale. Tale ambito è stato completato con la stesura, nel 2012, della procedura operativa Pulizia, sanificazione e disinfezione ambientale che ridefinisce l applicazione dei principi di pulizia alle aree sanitarie, debitamente suddivise in base alla loro classificazione di rischio e stabilendo poi degli indicatori di efficacia a cura della Direzione Sanitaria, UOS Servizi Professionali non Medici). E seguito l inizio dei programmi di Antibiotic Stewardship: - riunione sull uso di alcuni singoli antibiotici con definizione delle molecole soggette a prescrizione personalizzata/su base di consulenza infettivologica: levofloxacina, piperacillina/tazobactam, meropenem, ertapenem, imipenem/cilastatina, linezolid, tigeciclina, daptomicina, cui hanno fatto poi

36 seguito con l introduzione anche i farmaci antifungini della classe echinocandine e la fidaxomicina per casi selezionati di enterocolite da Clostridium difficile. - Ridefinizione delle linee guida per la profilassi in chirurgia e suggerimenti per l implementazione delle stesse nell ambito di riunioni congiunte con la Chirurgia, Servizio di Farmacia e Malattie Infettive - Sorveglianza delle infezioni del sito chirurgico (con adesione a partire dal 2008 a studi regionali: progetti APP e ISC) Piuttosto rilevante inoltre è stata l implementazione dei sistemi di sorveglianza delle malattie infettive nell operatore sanitario, e in particolare con la coordinazione di un gruppo di lavoro specifico da parte dell U.O.C. di Rischio Clinico e di Medicina del Lavoro si è provveduto nel 2013 a ridefinire un protocollo interno aziendale per le Raccomandazioni sulla Tubercolosi in ambito Sanitario, vista la recente revisione delle linee guida nazionali sull argomento e l introduzione degli Interferon Gamma Related Assay (IGRA). Il progetto forse più rilevante e strutturato, ad Ottobre 2011, è stato l attivazione di un servizio di Clinical-Microbiological Alert. Tale servizio mira ad avviare un sistema di sorveglianza microbiologico con raccolta di dati clinici che si propone di definire l impatto della diffusione di germi multi resistenti in Ospedale. Inizialmente favorito dall iniziativa personale del microbiologo e dell infettivologo nel segnalare con scheda cartacea entro un tempo ideale di 24 ore dall isolamento germi sentinella, si è negli anni successivi sistematizzato grazie all utilizzo di un software (Copernico, che si interfaccia con il sistema in uso in laboratorio per la tipizzazione degli esami colturali: Vitek; entrambi prodotti della biomérieux ) e alla raccolta informatizzata di tutti i dati, permettendo la creazione di report trimestrali strutturati a cura dell UOC di Epidemiologia Clinica. Gli obiettivi a questo punto si sono ampliati con: - La descrizione della ecologia microbica dei Presidi della ASL di Latina (alle indagini vengono inclusi anche gli isolati microbiologici relativi al P.O. Centro Ospedale di Terracina e P.O. Sud Formia-Gaeta-Fondi) - L analisi dell andamento degli isolamenti batterici nel tempo e della distribuzione per reparto

37 - Il monitoraggio di specifici microorganismi sentinella (Staphylococcus aureus meticillino resistenti-mrsa, Staphylococcus aureus resistenti alla vancomicina (VRSA), Enterococcus faecalis e faecium resistenti alla vancomicina (VRE), Escherichia coli resistente alle cefalosporine di III generazione, Klebsiella pneumoniae resistenti ai carbapenemi, Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi, Pseudomoonas aeruginosa resistenti alle cefalosporine di III generazione, Clostridium difficile, Legionella pneumophila) - L evidenziazione di episodi epidemici - Il monitoraggio dell antibiotico-resistenza relativa a specifici ceppi batterici A partire dall inizio del 2012 è stato promosso un programma di formazione sul lavaggio mani in occasione dell introduzione della soluzione alcolica in ospedale, a partire dalle aree nevralgiche dei reparti di Rianimazione e Medicina d Urgenza. Tale progetto faceva seguito ai programmi di implementazione multimodale sul lavaggio mani come principale misura di prevenzione delle IO promossi dal WHO. In particolare veniva focalizzata l attenzione sulla necessità di portare il lavaggio mani più spesso e più vicino al letto del paziente, motivo per il quale l utilizzo di soluzioni alcoliche risultava più efficace, maneggevole e dislocabile nei vari punti dei reparti. Seguendo tale schema, l attenzione degli operatori sanitari veniva spostata dal lavaggio mani quale gesto in sé protettivo più che altro per chi lo pratica, quanto sul lavaggio mani come strumento per non violare la cosiddetta area paziente, in grado evitare che le mani siano veicolo per il trasporto da un area all altra di germi MDR colonizzanti e potenzialmente causa di infezioni gravi. I cinque momenti del lavaggio mani secondo WHO sono: 1-prima del contatto con il paziente; 2-prima di una manovra asettica; 3-dopo rischio/esposizione ad un liquido biologico; 4-dopo il contatto con il paziente; 5-dopo il contatto con ciò che sta attorno al paziente. Il poster reminder creato nella ASL di Latina a tal proposito è illustrato in figura

38 Figura 3. Locandina reminder per la campagna lavaggio mani della ASL di Latina

39 La prima distribuzione dei dispositivi erogatori di soluzione idroalcolica (Septaman gel ) avveniva nel mese di Febbraio Nei reparti venivano effettuate delle sessioni di training rivolte ai due turni contigui medico, infermieristico e di personale ausiliario, riproposte più volte fino al raggiungimento di tutto il personale e tenute da medici dell UOC di Malattie Infettive. Successivamente, come da indicazioni OMS, l aderenza alle procedure di lavaggio mani veniva valutata prima e dopo il lavoro di formazione. Le schede adottate per valutare l aderenza al lavaggio delle mani sono state quelle proposte dall OMS e sono state compilate in 10 sessioni di osservazione. I dati raccolti sono stati rielaborati per il calcolo della compliance e ratio azioni/indicazioni. Nel Reparto di Terapia Intensiva la compliance totale al lavaggio mani risultava del 30.9% a maggio 2012 e 47,8% dopo un mese dal training e del 23,5% a un anno. Comparando l aderenza per gruppi di specifiche figure professionali prima e dopo il training, si è osservato per gli infermieri un aumento nell aderenza dal 36 % al 46,6%. Per i medici dal 29.6% al 62%. Per quanto riguarda l aderenza stratificata fra i 5 momenti proposti dall OMS questa è stata più alta prima di procedure asettiche (ratio: 0,475 nel gruppo pre e 0,510 in post), più bassa dopo contatto con le superfici ambientali ed oggetti (ratio: 0,215 nel gruppo pre e 0,300 in post), senza differenze significative nei due periodi posti a confronto. Nonostante i dati di aderenza che tendono nuovamente a scendere a distanza dai programmi di training, i risultati mostrano complessivamente che l introduzione della soluzione alcolica ha determinato un netto incremento dell aderenza globale al lavaggio mani. Ciò avveniva in concomitanza dell emergere della problematica legata al diffondersi di Enterobatteri Produttori di Carbapenemasi (CPE), forte fattore motivazionale per il personale. Inoltre il declino a un anno dai corsi pratici dell aderenza mostrava la necessità di periodici re-training anche su tematiche apparentemente basilari nella prevenzione delle IO. Tutte le attività del CIO sono confluite nel più ampio progetto del PARM (Piano di Risk Management) per la gestione del rischio clinico e delle infezioni correlate all assistenza, con la ridenominazione del comitato in CC-ICA nel Il documento che fornisce le direttive per l adozione in ogni ASL del Lazio del PARM è stato pubblicato sul Bollettino Ufficiale della Regione Lazio dopo determinazione del 1 aprile Questo documento

40 ha lo scopo di definire all interno di ogni realtà aziendale delle direttive per il miglioramento continuo dei servizi offerti e per garantire elevati standard di performance assistenziale ovvero l approccio di Governo Clinico. Di fatto le infezioni correlate all assistenza sono una delle possibili manifestazioni del rischio clinico, definito come probabilità che si verifichi un evento avverso ovvero: evento inatteso correlato al processo assistenziale e che comporta un danno al paziente, non intenzionale e desiderabile. Sotteso a questa definizione, sta il fatto che l evento avverso infezione nosocomiale è insito nei sistemi complessi e la sicurezza del paziente deve essere continuamente presidiata, le criticità affrontate secondo un approccio multidimensionale, considerando e integrando i vari aspetti: il monitoraggio e l analisi degli eventi avversi, l elaborazione e la diffusione di raccomandazioni e pratiche per la sicurezza, il coinvolgimento di pazienti e cittadini, la formazione degli operatori sanitari. Tutto questo rientra negli scopi del Governo Clinico. La Regione Lazio, nel recepire le direttive ministeriali per la prima volta esposte nel documento Risk management in sanità del 2003, dispone le Linee di Indirizzo del 2014 sopra ricordate e viene disposto come momento di verifica di attuazione dei PARM il 15 settembre 2014, momento dal quale consideriamo operativo anche nella ASL di Latina il CC-ICA. Da segnalare che a ogni Risk Manager aziendale viene richiesto di organizzare il PARM seguendo i seguenti punti: premessa, scopo del piano, strumenti operativi, azioni (comprese le modalità di diffusione del piano, indicatori, normativa di riferimento e bibliografia. In particolare per quanto riguarda gli indicatori di processo e di esito del CC-ICA, questi sono rappresentati da: pubblicazione sul sito intranet aziendale della delibera e del regolamento del CC- ICA atto aziendale che definisce i compiti in tema di prevenzione dei Dipartimenti e dei Servizi, in rapporto al CC-ICA report annuale (pubblicato sul sito intranet aziendale) atto formale di istituzione dei Gruppi di Lavoro riunioni del Comitato almeno 4 volte l anno e dei Gruppi almeno 6 volte l anno programmazione annuale piano di attività del servizio di qualità della struttura sanitaria

41 produzione delle linee guida concernenti almeno: - isolamento e attuazione delle precauzioni standard - lavaggio delle mani - disinfezione e sterilizzazione con riguardo all applicazione del D. Lgs. 46/97 - utilizzo dei dispositivi di protezione individuale (DPI) - controllo della diffusione delle resistenze microbiche - raccolta, conservazione e trasporto dei campioni di laboratorio - prevenzione incidenti occupazionali - sorveglianza e profilassi post-esposizione professionale ai liquidi biologici - controllo della tubercolosi - controllo delle infezioni nosocomiali (delle vie urinarie, della ferita chirurgica, delle polmoniti nosocomiali, delle batteriemie) - utilizzo degli antibiotici a scopo profilattico - trattamento della biancheria, pulizia e smaltimento dei rifiuti - igiene della ristorazione (secondo la metodologia HACCP) - piano del monitoraggio microbiologico ambientale verifica dell applicazione dei protocolli programmi di formazione Carta dei Servizi della Struttura che evidenzi una crescita della performance nel tempo Con questo inquadramento per obiettivi e grazie alla stretta collaborazione con l UOC di Rischio Clinico le attività di prevenzione già iniziate dal CIO sono state ulteriormente implementate. Ad esempio con l organizzazione del corso aziendale di formazione sulle infezioni nosocomiali Le infezioni da Microrganismi multi farmaco-resistenti: prevenzione e controllo (21 Novembre 2014) e con la celebrazione della giornata per il lavaggio mani nel 2014 e 2015 (fig.4)

42 Figura 4. Locandina Giornata Mondiale per il Lavaggio Mani

43 Analisi dei singoli eventi epidemici e interventi di controllo specifici INFLUENZA H1N1v L influenza costituisce un rilevante problema di sanità pubblica a causa della sua ubiquità e contagiosità, per la variabilità antigenica dei virus influenzali, per l esistenza di serbatoi animali e per le possibili gravi complicanze. L agente eziologico è un virus ad RNA appartenente alla famiglia degli Orthomyxoviridae; ne sono stati identificati tre tipi: A, B e C. Il tipo A include diversi sottotipi di cui tre (H1N1, H2N2; H3N2) sono stati associati con estese epidemie e pandemie; il tipo B non è stato frequentemente associato a epidemie estese; il tipo C è stato associato a casi sporadici ed epidemie minori. Nel XX secolo il mondo ha affrontato tre pandemie, delle quali la più terribile, la spagnola nel , ha ucciso oltre 20 milioni di persone. Una pandemia insorge quando emerge una nuova varietà del virus dell influenza A, diversa dalle varietà comuni, capace di trasmettersi da uomo a uomo in modo efficace e più velocemente e infettare centinaia di migliaia di persone. Dal punto di vista clinico, più spesso può presentarsi con una sintomatologia più severa anche in soggetti giovani-adulti normalmente non suscettibili di complicanze. A differenza della forma stagionale che si diffonde ogni anno, tra i mesi di novembre ed aprile per poi estinguersi, l influenza pandemica si verifica solo due o tre volte in un secolo, di solito si alterna in due o tre ondate a distanza di mesi ed ogni ondata dura alcune settimane. Una volta introdotta nella popolazione, l influenza può rapidamente diffondere a causa della sua elevata contagiosità e del suo breve periodo di incubazione. Nell Aprile 2009 è stato riconosciuto un nuovo ceppo virale d influenza A(H1N1)v, identificato come ceppo A/California/2009, e responsabile di una nuova epidemia che si è diffusa nel giro di pochi mesi a tutti i continenti. Il Messico è stata la prima nazione in cui siano stati identificati pazienti richiedenti ospedalizzazione per polmonite ed un alto tasso di morti sospette per patologia respiratoria acuta. Nei mesi di marzo ed aprile, in Messico sono stati accertati casi di polmonite, 821 ospedalizzazioni e 100 decessi. Nello stesso periodo, un

44 comunicato ufficiale dei CDC denunciava due casi d influenza suina ad Atlanta, dovuta dichiaratamente ad un nuovo ceppo di virus influenzale. L 11 giugno 2009 WHO ha innalzato il livello di allerta pandemica allo stato 6, corrispondente allo stato di pandemia conclamata. L agente responsabile di questa pandemia è un virus influenzale, sottotipo A(H1N1)v, di origine suina, caratterizzato da un unica combinazione di segmenti genici che non è mai stata identificata in nessun virus influenzale animale o umano. Questo virus è il risultato di un triplo riassortimento di geni di origine suina, umana e aviaria. L andamento generale della pandemia influenzale H1N1v in Europa è riassunto in figura 5. Figura 5. Impatto di H1N1v nella distribuzione dei casi influenzali in Europa: confronto fra i campioni sentinella, i positivi per virus influenzale e le curve epidemiche attese rispetto all andamento stagionale nel periodo 2008/09 e 2009/10. (Fonte: European Influenza Surveillance Network) In Italia ogni anno la sorveglianza sui ceppi influenzali circolanti e le caratteristiche cliniche correlate è mantenuta alta grazie alla sorveglianza che viene svolta attraverso la collaborazione degli Assessorati regionali alla Sanità, dell Istituto Superiore di Sanità e del Centro interuniversitario per la ricerca sull influenza (CIRI), dei medici di medicina generale e dei pediatri di libera scelta, dei laboratori universitari di riferimento e viene coordinata dal Ministero della Salute

45 Le persone sopra i 65 anni e quelle di ogni età con determinate condizioni patologiche (polmonari e cardiache) sono a rischio di complicanze e mostrano elevata mortalità a causa dell influenza. Tale aspetto assume una dimensione rilevante in ambito ospedaliero dove la popolazione ha più frequentemente tali caratteristiche. Le epidemie di solito si verificano da dicembre ad aprile. I virus vengono introdotti in ospedale o altre strutture sanitarie dal personale, dai visitatori o dai nuovi ammessi o pazienti trasferiti. Analizzando quanto accaduto nella stagione influenzale , si è evidenziato come l introduzione del virus influenzale A(H1N1)v ha portato a un tasso di letalità pari allo 0,1-0,2% dei casi clinici, tasso inferiore rispetto a quello delle precedenti pandemie. Questa pandemia, pur presentando molte analogie con l influenza stagionale, ha avuto delle peculiari caratteristiche epidemiologiche: la distribuzione dei casi per gruppi di età è marcatamente differente da quella dell influenza stagionale, con maggior numero di casi in bambini in età scolare e giovani e pochi casi negli adulti con età maggiore di 65 anni; un tasso di fatalità inferiore negli adulti d età avanzata. La maggiore suscettibilità all infezione in gruppi d età inferiore concorda con dati di tipo siero-epidemiologico, secondo cui i soggetti di età superiore a 60 anni avrebbero un alta probabilità d aver sviluppato anticorpi neutralizzanti il virus nel corso di precedenti epidemie/pandemie. In questo quadro tendenzialmente altri soggetti con relativa condizione di immunodeficit (ad esempio soggetti obesi, donne gravide, pazienti HIV+) hanno manifestato complicanze respiratorie più gravi di patologia influenzale, tanto da dover richiedere supporto intensivistico, dall assistenza ventilatoria invasiva fino all ECMO (Ossigenazione Extra-Corporea a Membrana). Il periodo d incubazione è breve (1-3 giorni) e l esordio brusco, dominato da febbre accompagnata da sensazione intensa di freddo, che si alza rapidamente oltre C nelle prime 24 ore di malattia, per andare incontro a defervescenza nell arco di 3-4 gg. I pazienti lamentano anche altri sintomi sistemici come malessere generale, astenia, inappetenza, cefalea frontale o generalizzata, artromialgie. Precocemente compaiono le manifestazioni respiratorie come rinite, faringodinia, dolore retrosternale da irritazione tracheale, tosse in genere secca e stizzosa con scarso espettorato. Sintomi diffusi di

46 questa pandemia 2009 sono stati diarrea, nausea, vomito, generalmente non presenti nelle forme stagionali. Le più comuni complicanze: - a carico dell apparato respiratorio: broncopolmoniti da sovra-infezione batterica (in particolare considerare nell eziologia durante il periodo influenzale sempre aumento di casi di polmonite da Staphylococcus aureus); polmonite primitiva da virus influenzale; l esacerbazione di bronchiti croniche ed asma - complicanze extrapolmonari: miositi e rabdomiolisi; miocardite influenzale; encefalite post-influenzale; nevriti e radicoliti. Dopo il primo caso importato confermato in Italia, segnalato il 24 aprile 2009, sono stati immediatamente rafforzati e mantenuti attivi i sistemi di sorveglianza dell influenza esistenti al livello nazionale. Di seguito viene riportata la definizione di caso di influenza pandemica durante la fase di contenimento (aprile-luglio 2009): Criterio clinico Sindrome simil-influenzale (ILI) Infezione respiratoria acuta Febbre con almeno uno dei seguenti sintomi: Tosse Cefalea Rinorrea Mal di gola Diarrea Vomito Mialgie Criterio di laboratorio (almeno uno dei seguenti saggi): RT-PCR specifica per il nuovo virus A/H1N1v Aumento di 4 volte degli anticorpi specifici per virus dell influenza di tipo A/H1N1v a distanza di giorni Isolamento del virus in coltura Criterio epidemiologico (almeno uno dei seguenti criteri): Persona che nei 7-10 giorni precedenti l esordio della sintomatologia ha avuto contatti stretti con un caso umano sintomatico di influenza da nuovo virus A/H1N1v Persona che nei 7-10 giorni precedenti l esordio della sintomatologia ha viaggiato o proviene da un area nella quale siano stati confermati casi di influenza da nuovo virus A/H1N1v

47 Caso sospetto: persona che risponde ai criteri clinici ed epidemiologici. Caso probabile: persona che risponde ai criteri clinici, epidemiologici e positiva per una infezione da virus A o da altro tipo non tipizzabile oppure una persona che risponda ai criteri clinici e che abbia una connessione epidemiologica con un caso confermato o probabile. Caso confermato: persona che risponde ai criteri clinici, epidemiologici e di laboratorio. Le autorità sanitarie locali erano tenute a segnalare immediatamente (entro le 12 ore) i casi anche solo sospetti al Ministero della Salute e all Istituto Superiore di Sanità (ISS) e a provvedere alla conferma di laboratorio. Dal 27 luglio 2009, in seguito alla diffusa circolazione del virus pandemico al livello internazionale e nazionale, la definizione di caso veniva modificata e la Circolare del Ministero della Salute prevedeva la segnalazione settimanale dei casi di ILI, dei casi ospedalizzati, e dei decessi. La conferma di laboratorio era prevista solo per i casi più severi e in caso di epidemie in comunità (più di 5 casi collegati tra di loro). Quindi, come definito dalle Circolari Ministeriali del 13 Ottobre 2009 N. DGPREV/V/46387/P/I..4C.A. e del 14 Ottobre 2009 N. DGPREV/V/46540/P/I..4C.A., la sorveglianza di laboratorio sul virus pandemico (mediante identificazione del virus influenzale su tampone faringeo con metodica rtpcr, unitamente a notifica dei dati clinici del paziente ) era da limitare alle forme considerate gravi e complicate, ovvero: - gravi infezioni respiratorie acute (SARI): casi di sindrome similinfluenzale (definiti clinicamente secondo il protocollo INFLUNET) e difficoltà respiratoria che richiedono un ricovero ospedaliero in Unità di Terapia Intensiva e/o ricorso alla terapia ECMO - sindromi da distress respiratorio acuto: sindrome infiammatoria polmonare, caratterizzata da lesioni alveolari diffuse e aumento della permeabilità dei capillari polmonari, con incremento del liquido polmonare extracapillare, definito come edema polmonare non cardiogeno, che richiedono un ricovero ospedaliero in Unità di Terapia Intensiva e/o ricorso alla terapia ECMO. Si differenzia dalla prima forma per la maggiore gravità clinica e a livello emogasanalitico per un indice di

48 ossigenazione PaO2/FiO2 inferiore a 200 mmhg, indipendentemente dal valore di PEEP (Positive End Expiratory Pressure). In questi casi con conferma di laboratorio (Laboratorio di riferimento: Virologia INMI L. Spallanzani), era dunque necessaria non solo la segnalazione con le modalità di notifica previste dal D.M. 15 dicembre 1990 per le Malattie di Classe I, ma anche all ISS e al Ministero della Salute (ufficio V-Malattie Infettive), con apposita modulistica. Da segnalare che tale flusso viene ripristinato nella stagione influenzale in corso per la nuova segnalazione di casi gravi. A livello regionale venivano creati piani con la finalità di programmare l operatività in ambito ospedaliero rispetto agli obiettivi specifici del Piano Pandemico Nazionale e Regionale, con particolare riferimento alla gestione pratica dei casi (Programmazione della Rete Ospedaliera). Nel Lazio i centri individuati per il trattamento ECMO e HFOV (High Frequency Oscillation Ventilation) del paziente adulto erano: il Policlinico Universitario A. Gemelli, il Policlinico Umberto I, l Azienda Ospedaliera S. Camillo- Forlanini. Considerazioni molto importanti per analizzare le dinamiche di una possibile diffusione in ambito nosocomiale sono: Le modalità di trasmissione dell influenza: per droplet, per contatto e per via aerea. Il periodo di incubazione è breve, di solito 1-3 giorni; il periodo di trasmissibilità va probabilmente da 3 a 5 giorni dall inizio dei sintomi negli adulti, e sopra i 7 giorni nei bambini. L R 0 per H1N1v stimato in Messico è stato di 1,4-1,6: più alto rispetto alle influenze stazionali, ma più basso rispetto alle precedenti pandemie influenzali. Nel corso di epidemie estese il tasso di attacco può variare dal 5% al 30%; in corso di pandemie potrebbe arrivare al 60-70%. Un epidemia di influenza è definita come tre o più casi clinici acquisiti in una struttura in un periodo di 7 giorni, oppure un caso confermato dal laboratorio. La notifica va effettuata mediante segnalazione contestuale alla Direzione sanitaria, Dipartimento di sanità pubblica e Regione, utilizzando la scheda SSCMI/2006 del Regolamento Sistema di

49 segnalazione rapida degli eventi epidemici ed eventi sentinella nelle strutture sanitarie e nella popolazione generale. Per ciò che attiene alle norme di isolamento, precauzioni per droplets vanno attuate per 5 giorni, eccetto le persone immunocompromesse nelle quali le precauzioni devono essere adottate per tutta la durata delle malattia. La misura preventiva più efficace è il vaccino. L obiettivo operativo di copertura vaccinale è vaccinare almeno il 75% delle persone di età uguale o superiore ai 65 anni, le persone a rischio per l insorgenza di complicanze, gli operatori sanitari di assistenza. Il periodo ottimale per l avvio delle campagne di vaccinazione antinfluenzale è quello autunnale, a partire dalla metà di ottobre fino alla fine di novembre. Per la protezione dei contatti, la chemioprofilassi antivirale può essere presa in considerazione in particolari circostanze. Per ciò che riguarda la terapia, oseltamivir e zanamivir sono risultati essere gli antivirali più efficaci in H1N1v. La somministrazione va effettuata precocemente per un effettivo beneficio sulla prognosi. Il trattamento antivirale è raccomandato, oltre che nelle forme gravi, solo per i casi che presentavano fattori di rischio pregressi l insorgenza della malattia (malattie croniche). Rispetto alle caratteristiche assunte dalla pandemia influenzale del 2009 nel nostro territorio, il primo obiettivo dell indagine epidemiologica intraospedaliera è stato stabilire quali siano risultati i fattori clinici influenti sullo sviluppo di un decorso patologico più grave, in particolare riguardo alla mancata conoscenza dei meccanismi che conducono pazienti con polmonite all insorgenza d insufficienza respiratoria acuta. Il nostro studio si è proposto proprio di delucidare i possibili fattori predittivi di insufficienza respiratoria, analizzando le comorbidità, la sintomatologia e la semeiotica clinica, i referti ematochimici e radiologici correlati ai casi con decorso più grave e confrontati con quelli di pazienti con quadro clinico più lieve. Inoltre ulteriore rilevanza hanno acquisito le strategie terapeutiche pianificate per ridurre il più possibile il rischio di sviluppare una malattia dalla durata e gravità maggiori, prevenendo sia l insorgenza di sequele sia un esito fatale dell infezione. Inoltre osservazioni sono state effettuate per evidenziare e isolare eventuali diffusioni intraospedaliere, individuando i percorsi più adeguati all assistenza e cura dei casi gravi. Per finire, recenti studi hanno dimostrato che

50 incrementati livelli di citochine e chemochine nel sangue siano stati importanti markers di malattia critica in corso di pandemia, suggerendo che l immunopatologia possa aver contribuito all insorgenza di forme più severe. Così un secondo obiettivo è stato quello di studiare l infezione da un punto di vista viro-immunologico, analizzando soprattutto la risposta immune innata delle cellule dendritiche per stabilire se la compromissione della risposta infiammatoria di queste popolazioni cellulari possa essere stata all origine di una malattia respiratoria severa causata dal virus H1N1. È stato effettuato uno studio retrospettivo su pazienti ricoverati nel reparto di Malattie Infettive dell Ospedale Santa Maria Goretti con sintomatologia respiratoria sospetta per influenza suina. Lo studio è stato condotto attraverso l esame delle cartelle cliniche dei pazienti ed i dati raccolti sono stati inseriti in database elettronico. Per ogni paziente, sono state selezionate le seguenti informazioni: - caratteristiche demografiche (età, sesso), presenza di comorbidità (BPCO, asma, patologie cardiache, neoplasie e linfomi, obesità, gravidanza, ecc.) e numero di giornate di degenza; - condizioni cliniche all ingresso: numero di giorni dall inizio della sintomatologia, temperatura corporea, frequenza respiratoria e saturazione d ossigeno; - indice di gravità dell affezione respiratoria: indice più alto di gravità per pazienti che necessitano di CPAP, d intubazione con ventilazione meccanica oppure d ossigenoterapia ad alte dosi (30-50%) con maschera di Venturi; indice di bassa gravità per pazienti con ossigenoterapia a dosi inferiori o senza ossigenoterapia; - parametri di laboratorio: globuli bianchi e formula leucocitaria, conta piastrinica, glicemia, AST, ALT, LDH, PCR all ingresso e in dimissione; - eventuale applicazione di supporto ventilatorio con precisazione del rapporto PO2/FiO2 in aria ambiente e dopo ossigenoterapia; - positività o negatività dei risultati nella ricerca del virus con PCR su tampone faringeo; - referto delle immagini radiologiche e numero di quadranti coinvolti alla Rx torace più eventuale esecuzione di TC;

51 N ricoveri per H1N1 - impiego della terapia antivirale con oseltamivir (quando viene iniziata in rapporto all esordio dei sintomi, numero di giornate per la scomparsa di questi ultimi e durata); - terapia antibiotica impostata. Sono stati definiti i seguenti criteri d inclusione: - all inizio della pandemia, pazienti con sintomatologia respiratoria recatisi in aree endemiche; - nel periodo di diffusione della pandemia, pazienti ospedalizzati con presentazione clinica compatibile con un quadro influenzale di affezione respiratoria acuta; - pazienti risultati positivi alla PCR su tampone faringeo, nonostante la negatività del test non sia stata utilizzata come criterio di esclusione. Sono stati inclusi nello studio epidemiologico 47 pazienti ricoverati nel reparto di Malattie Infettive durante il periodo da Ottobre 2009 a Dicembre L andamento temporale dei casi è riassunto in figura 6 Figura 6. Andamento temporale dei casi di H1N1v inclusi nello studio ott. 1 nov. 8 nov. 15 nov. 22 nov. 29 nov. 6 dic. Settimane

52 Nelle Tabelle 3 e 4 sono riportate le caratteristiche generali, terapia ed evoluzione clinica della popolazione in studio. Tabella 3. Caratteristiche generali dei pazienti affetti e ricoverati per H1N1v. ETA MEDIA, anni (range) 45,17 (16-75) SESSO, n pz (%) -Maschi 20 (42,5%) -Femmine 27 (57,4%) DEGENZA MEDIA (range) 9 (1-47) COMORBIDITA, n pz (%) 40 (85,1%) -Patologie respiratorie 17 (36,1%) -Patologie cardiovascolari 9 (19,1%) -Diabete 5 (15,6%) -Sovrappeso/Obesità 10 (21,2%) -Gravidanza 2 (4,2%) -Patologie neoplastiche 2 (4,2%) -Altro 6 (12,7%) DATI CLINICI ALL INGRESSO, n pz (%) SINTOMATOLOGIA -Febbre 47 (100%) -Tosse 28 (59,5%) -Dispnea 29 (61,7%) -Cefalea 7 (14,8%) -Mialgie 10 (21,3%) -Sintomi addominali 3 (6,4%) SEGNI CLINICI -T>38 C 17(36,1%) -Frequenza respiratoria (FR>20 atti/min) 15 (60%) -Saturazione d ossigeno (SaO2<90%) 13 (27,6%) -Rapporto PO2/FiO2<300 (0,21%) 16 (34%) PARAMETRI DI LABORATORIO, media (range) -WBC (cell/mmc) 8297 ( ) -Linfociti (%) 19,4 (1,5-56,4)

53 -Neutrofili (%) 71,7 (28,6-92,5) -Monociti (%) 7,8 (2,5-15,3) -Piastrine (cell/mmc) ( ) -Glicemia (mg/dl) 129,7 (75-427) -AST (UI/l) 48,8 (12-358) -ALT (UI/l) 39,2 (9-321) -LDH (UI/l) 519,6 ( ) -PCR (mg/dl) 11,8 (0,2-127,7) RX TORACE, n pz (%) Assenza di infiltrazioni 12 (25,5%) Presenza di infiltrazioni 35 (74,4%) - >3quadranti 16 (47,7%) - 3 quadranti 19 (54,2%) Tabella 4. Ricoverati per H1N1v, stagione influenzale 2009/10: terapia ed evoluzione clinica. OSSIGENOTERAPIA, n pz (%) 30 (63,8%) -Ventimask 22 (46,8%) -CPAP 3 (6,3%) -IOT 5 (10,6%) TERAPIA ANTIVIRALE 47 (100%) -Inizio < 48 h, n pz (%) 17 (36,1%) -Inizio >48 h, n pz (%) 30 (63,8%) -Durata, media (range) 5,1 (3-7) TERAPIA ANTIBIOTICA, n pz (%) 47 (100%) -Penicilline 14 (29,7%) -Cefalosporine 24 (51%) -Macrolidi 10 (21,2%) -Chinolonici 31 (65,9%) -Altri antibiotici 4 (8,5%)

54 % pazienti ospedalizzati (Teicoplanina, Metronidazolo, Linezolid) RICOVERO IN ICU, n pz (%) 5 (10,6%) OUTCOME CLINICO, n pz (%) -Guarigione 43 (91,4%) -Exitus 4 (8,5%) In linea con i dati epidemiologici generali riportati sui pazienti più colpiti da forme influenzali gravi, da parte di H1N1v non vi era predilezione per le età estreme della vita, osservandosi nel gruppo di pazienti ospedalizzati con un età media di 45,1 anni (range 16-75) (Figura 7). Figura 7. Distribuzione dei casi ospedalizzati di H1N1v in base all età >65 Età (anni)

55 La coorte di pazienti eleggibili allo studio è stata suddivisa in due gruppi di gravità rispetto alla necessità di ossigenoterapia ed al tipo di supporto ventilatorio utilizzato: 1. Gruppo ad alto indice di gravità = 18 (38,2%): pazienti con insufficienza respiratoria grave, su cui sia stata effettuata intubazione orotracheale ed ospedalizzati presso il reparto di Terapia Intensiva; pazienti che abbiano indossato il CPAP; pazienti richiedenti ossigenoterapia ad alte dosi (40-50%) con maschera di Venturi. 2. Gruppo a basso indice di gravità =29 (61,7%): pazienti con malattia febbrile acuta in presenza o meno di polmonite od insufficienza respiratoria lieve, con richiesta di ossigenoterapia a basse dosi o a respirazione in aria ambiente. L analisi statistica ha permesso di evidenziare come fattori prognostici di malattia grave soprattutto il numero di quadranti infiltrati all RX (p=0,008) con OR (95%CI) 6,879 (1,645-28,756) ed il rapporto PO2/FiO2 (p=0,011) con OR (95%CI) 0,951(0,915-0,989), emersi come gli unici fattori significativi all analisi multivariata, fra i vari analizzati. Tali dati sono riassunti nelle tabelle 5, 6 e 7. Tabella 5. Fattori di rischio per lo sviluppo di complicazioni o malattia grave. Caratteristiche cliniche al ricovero Variabili Pz con grave Pz con lieve o P value insufficienza assente respiratoria insufficienza respiratoria N=18 N=29 ETA MEDIANA, anni (range) 49,5 (22-75) 41 (16-71) 0,398 ETA >45aa, n pz (%) 12 (66,6%) 9 (31%) 0,

56 COMORBIDITA, n pz (%) 16(88,8%) 23(79,3%) 0,3 -Patologie cardiovascolari 5(27,7%) 4(13,7%) 0,2 -Patologie respiratorie 6(33,3%) 12(41,3%) 0,5 -Patologie neoplastiche 1(5,5%) 1(3,4%) 0,6 -Diabete 3(16,6%) 2(6,8%) 0,2 -Sovrappeso/Obesità 7(38,8%) 5(17,2%) 0,09 -Gravidanza 0(0%) 2(6,8%) 0,3 SINTOMATOLOGIA, n pz (%) -Febbre 18 (100%) 29 (100%) Tosse 8 (44,4%) 16 (55,1%) 0,67 -Dispnea 17 (94,4%) 12 (41,3%) 0,0008 -Cefalea 1 (5,5%) 5 (17,2%) 0,38 -Mialgie 4 (22,2%) 6 (20,6%) 0,58 -Sintomi addominali 1 (5,5%) 2 (6,8%) 0,67 SEGNI CLINICI, mediana (range) -TC ( C) 37,5 (36-39) 37 (36-39,2) 0,577 -FR (atti/min) 28 (15-36) 22 (15-36) 0,068 -SaO2 (%) 86,5 (72-96) 96 (83-100) <0,001 -Quadranti Rx 4 (1-4) 1 (0-4) <0,001 -Gg inizio sintomi-inizio oseltamivir 5 (1-7) 2 (1-7) 0,035 Tabella 6. Fattori di rischio per lo sviluppo di complicazioni o malattia grave. Esami ematochimici Variabili Pz con grave Pz con lieve o P value insufficienza assente insufficienza respiratoria respiratoria

57 N=29 N=18 DATI DI LABORATORIO, mediana (range) -WBC(cell/mmc) 7525 ( ) 6520 ( ) 0,642 -Linfociti(%) 14,4 (1,5-64) 14,9 (2,8-49) 0,991 -Neutrofili(%) 72 (28,6-89,6) 77,2 (48,5-92,5) 0,355 -Monociti(%) 6,6 (3,8-14,5) 8,7 (2,5-15,3) O,111 -PLT (cell/mmc) ( ( , ) ) -Glicemia (mg/dl) 114 (75-427) 112 (86-177) 0,325 -LDH (UI/l) 561 ( ) 347 ( ) O,001 -AST (UI/l) 32 (12-158) 22 (11-358) 0,026 -ALT (UI/l) 28 (9-128) 19 (9-321) 0,062 -PCR (mg/dl) 9,5 (0,4-127,7) 4,1 (0,2-33,6) 0,007 -PO2/FiO2 220,4 ( ) 335 ( ) <0,001 Tabella 7. Analisi univariata e multivariata dei fattori di rischio per lo sviluppo d insufficienza respiratoria. VARIABILI ANALISI UNIVARIATA ANALISI MULTIVARIATA Odds ratio 95% CI P value Odds ratio 95% CI P value Età>45aa 4,44 1,08-19,25 0,03 NS Dispnea 24,08 2,65-553,36 SaO2 <90% 30,33 4,85-235,56 0,0008 NS 0, NS

58 Quadranti infiltrati 22,5 3,83-0, ,879 1,645-0,008 >2 all Rx 158,14 28,756 Inizio oseltamivir entro 48h 0,13 0,02-0,79 0,008 NS LDH>480 UI/l 16,88 2,57-142,17 AST>34 UI/l 5,52 1,0-33,87 PCR >0,5 mg/dl 1,26 0,08-38,16 0,0003 NS 0,02 NS 0,6 NS PO2/FiO2 <300 43,33 6,26-397,53 0, ,951 0,915-0,989 0,011 Su un sottogruppo di 13 pazienti con malattia influenzale H1N1v confermata con diagnosi virologica, è stato effettuato uno studio longitudinale per osservare la risposta del sistema immune innato all infezione. Come controlli sono stati arruolati 13 soggetti sani, in assenza di sintomi influenzali nelle ultime 4 settimane. I pazienti non dovevano presentare segni d infezione batterica e altri fattori di immunodepressione (HIV negatività). Tutti i pazienti con influenza hanno ricevuto oseltamivir al momento del ricovero e la cura è stata proseguita per 5-7 giorni. I pazienti hanno accettato di essere seguiti al follow-up, in seguito alla dimissione dall ospedale. I dati sono stati registrati a diversi tempi: al momento del ricovero (t0), dopo 9-15 giorni (t1), dopo un mese (t2) ed infine dopo 3 mesi (t3). E stata su di essi effettuata una raccolta di campioni ematici volta alla enumerazione, ex vivo, delle cellule dendritiche(dcs) del sangue periferico, nelle due popolazioni mieloidi e plasmocitoidi, e alla conta dei linfociti CD4+ e CD8+. Alla diagnosi d influenza A H1N1, non sono state riscontrate alterazioni significative nella conta dei monociti rispetto ai controlli sani. Invece una riduzione importante dei linfociti T

59 CD4 e CD8 era stato dimostrato al ricovero, ma i valori si normalizzavano dopo la prima settimana. Al momento del ricovero, nei pazienti con infezione da H1N1, la conta mediana delle pdcs (1420 cellule/ml) era significativamente ridotta rispetto ai controlli ( cell/ml) (p<0.001). Analogamente la conta mediana delle mdcs nei pazienti con H1N1 era nettamente ridotta rispetto ai soggetti sani (3652 cell/ml versus le cell/ml) (p<0.001). Al tempo T1, T2 e T3 è stato osservato un significativo aumento sia delle mdcs che delle pdcs, tuttavia i livelli di pdcs in occasione dell ultimo follow-up non raggiungevano i livelli normali e risultavano essere persistentemente più bassi rispetto ai controlli sani. Nelle figure 8, 9 e 10 sono riassunti graficamente i dati sopra riportati. Figura 8. Enumerazione dei linfociti T CD4 e CD8 ai vari tempi

60 Figura 9. Curve di distribuzione dei valori di mdcs e pdcs per ogni paziente. Figura 10. Andamento Cellule Dendritiche nelle sottopopolazioni Mieloidi e Plasmocitoidi: confronto pazienti/controlli ai vari tempi

61 A livello immunologico, il pattern della risposta immune nell infezione pandemica 2009 da virus H1N1 nell essere umano non è stato ancora completamente delucidato. Alcuni studi hanno dimostrato che incrementati livelli di citochine e chemochine nel sangue siano stati importanti markers di malattia critica in corso di pandemia, suggerendo che questo esagerata risposta infiammatoria possa aver contribuito all insorgenza di forme più severe. In particolare, il ruolo della risposta immune innata in pazienti con infezione H1N1 è stata poco studiata. Gli studi condotti hanno dimostrato la primaria replicazione del virus all interno di cellule dell immunità innata, macrofagi e cellule dendritiche, interferendo con l espressione di geni codificanti per citochine antivirali ed antinfiammatorie. Conducendo uno studio longitudinale sui livelli di cellule dendritiche nel sangue di alcuni pazienti ospedalizzati, i nostri dati hanno dimostrato che l infezione da virus H1N1v è stata associata ad una severa alterazione della risposta immune innata, caratterizzata da deplezione delle cellule dendritiche circolanti, persistente anche per diversi mesi dopo la remissione della malattia. Questo deficit, persistente dopo la guarigione, potrebbe essere dovuto all azione del virus stesso oppure ad una preesistente alterazione dell immunità innata. Al di là dello studio dei fattori immunologici predisponenti alla e/o scatenati dalla infezione da H1N1v, significativo è risultato nella nostra esperienza l assenza di casi a trasmissione intraospedaliera. Va segnalato che adeguate misure preventive erano state poste in atto fra il personale sanitario, in particolare una campagna vaccinale adeguatamente promossa e molto più estesa rispetto alle precedenti influenze stagionali. Ciò perché effettivamente gli operatori sanitari, qualora non aderenti alle precauzioni standard o all utilizzo dei DPI, risultano essere una potenziale categoria a rischio: per se stessi (da segnalare che uno dei casi gravi oggetto dello studio è stato proprio un infermiere 118) e per gli altri, come potenziale veicolo di diffusione, forse più importante ancora del contatto paziente malato-paziente suscettibile. In effetti l adesione alla campagna vaccinale ha permesso di evitare tali problematiche, e non vi sono stati casi in cui si è richiesta l attuazione di profilassi con oseltamivir, che è raccomandata solo nei contatti stretti con soggetti che appartengono a categorie a rischio di sviluppare forme severe

62 Per ciò che attiene al contatto paziente paziente, la mancata applicazione di percorsi dedicati con gli isolamenti respiratori se non solo per i pazienti che richiedevano ospedalizzazione non ha comunque favorito l insorgere di focolai intraospedalieri. L applicazione di mascherine chirurgiche ai pazienti con febbre associata a sintomatologia respiratoria consigliata dagli operatori e da poster disposti nelle aree di Pronto Soccorso è comunque diventata uno strumento utile nelle affollate aree di attesa durante la stagione influenzale. A ciò va aggiunta l implementazione del lavaggio mani. Per i pazienti ricoverati l opportuna collocazione era valutata in base all intensità del supporto ventilatorio richiesto (reparti di Malattie Infettive, Medicina d Urgenza, Terapia Intensiva). Nessuno dei pazienti ha fortunatamente avuto necessità di ECMO e quindi necessità di trasferimento presso altra struttura ospedaliera attrezzata. Va segnalato che anche nella stagione a livello globale si è contraddistinta nuovamente per la presenza di H1N1, con la segnalazione anche in Italia di casi gravi. Negli ultimi mesi l attività influenzale è diminuita, ma nell'emisfero settentrionale è rimasta al di sopra della soglia stagionale. Sebbene il virus influenzale A (H3N2) sia stato predominante in questa stagione, i rilevamenti di virus influenzali B e A (H1N1) pdm09 sono aumentati a Febbraio, Marzo e Aprile Fino al momento attuale nella nostra ASL non sono state poste diagnosi di casi gravi virologicamente confermati da H1N1v nella presente stagione

63 Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi (KPC) E il membro clinicamente più importante del genere Klebsiella. Si tratta di batteri Gram negativi appartenenti alla famiglia delle Enterobacteriaceae. Le infezioni nosocomiali di cui è più frequentemente causa sono: le polmoniti, le batteriemie, le infezioni del sito chirurgico, e le meningiti. Il tasso di mortalità legato a tali infezioni è elevato, variando dal 25% al 70%. La sua incidenza in ambito ospedaliero è in netto incremento perché sono aumentate le infezioni causate da ceppi di Klebsiella multifarmaco resistenti. I primi ceppi di Klebsiella farmaco resistenti isolati in Europa furono quelli produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL: Extended Spectrum Beta- Lactamases). Nel corso degli anni alcuni studi hanno documentato un significativo incremento della resistenza a ceftazidime (fino al 22%), a gentamicina (fino al 73%) e a chinoloni (fino al 52%), in particolare in Terapia Intensiva. Le ESBL possono idrolizzare un ampio gruppo di beta-lattamici, tra cui le cefalosporine ad ampio spettro ed i monobattamici, ma non sono attive nei confronti di cefamicine e carbapenemici. Il primo isolato produttore di KPC era una K. pneumoniae identificata in North Carolina, USA, nel Tale germe era resistente a tutti i β-lattamici, compresi i carbapenemici. Negli anni sono state identificate sette varianti di KPC. Klebsiella pneumoniae è stata in grado di portare alla diffusione globale della resistenza ai carbapenemici, geograficamente e temporalmente tracciata dalle successive segnalazioni in letteratura. Dopo il primo isolamento, Klebsiella pneumoniae produttrice di KPC si è rapidamente diffusa nell area di New York e successivamente in quasi tutti gli Stati Uniti. Le principali carbapenemasi identificate negli USA sono KPC-2 e KPC-3 ed oltre ad essere prodotte da K. pneumoniae, si riscontrano meno frequentemente anche in altre Enterobacteriaceae (E. coli, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida). La prima epidemia da KPC al di fuori degli Stati Uniti è stata identificata in Israele. Anche in questo caso i responsabili dell epidemia erano cloni di KP produttori di KPC-2 e KPC- 3.Nel 2006 è stata documentata la diffusione di KP-KPC in numerosi ospedali colombiani. Successivamente altre nazioni dell America del sud (Brasile ed Argentina) hanno documentato l isolamento di cloni produttori di KPC

64 In Europa la maggior parte dei casi sono stati segnalati in Grecia. In Francia sono stati identificati cloni KP-KPC in pazienti provenienti da USA, Grecia ed Israele. Analogamente anche in Svezia è stato riportato un caso di infezione da KPC in un paziente proveniente dalla Grecia. Infine, due lavori documentano la diffusione di KPC nel Regno Unito, uno in Scozia nel 2007 ed uno a Londra nel In sostanza, la presenza di enterobatteri produttori di carbapenemasi, più frequentemente rappresentati da Klebsiella pneumoniae, è diventato una causa comune di morbilità negli ospedali di tutta Europa (Fig. 11) Figura 11. Incidenza di Klebsiella pneumoniae KPC in38 paesi europei, dati a Marzo 2013 (fonte: ECDC, EuSCAPE project 2013). Va sottolineato che le varianti del gene responsabile della produzione di KPC, blakpc, rappresentano solo uno dei possibili meccanismi plasmidici con cui è geneticamente codificata la produzione di carbapenemasi e quindi la resistenza ai carbapenemici da parte della famiglia delle Enterobacteriaceae (Tab.8 )

65 Tabella 8. Carbapenemasi mediate da plasmidi riscontrate nella famiglia Enterobacteriaceae. TIPO Classe Molecolare Gruppo Varianti (sottoclasse) Funzionale KPC A 2f KPC-2,-3 VIM B (B1) 3a VIM-1,-2,-4,-5,-6,-11,-12, -13,-19,-24,-25,-26,-27,-32 IMP B (B1) 3a IMP-1,-2,-4,-6,-8,-11,-24,- 27 NDM B (B1) 3a NDM-1,-4,-5,-6 OXA D 2df OXA-48,-163,-181 La trasmissione per via plasmidica, insieme alla larga diffusibilità dei germi appartenenti a questa famiglia attraverso la persistenza nei pazienti come colonizzanti intestinali ha permesso la diffusione intra- e inter-ospedaliera di ceppi portatori. Spesso inoltre negli stessi plasmidi sono presenti anche determinanti di resistenza agli aminoglicosidi e geni responsabili della produzione di altre β-lattamasi, ad esempio blactx-m-15. Anche nell Ospedale S.M. Goretti di Latina, in linea con i dati nazionali, è stato evidenziato un aumento delle infezioni da K. pneumoniae multiresistenti. I dati basati prevalentemente sulle esperienze cliniche dei medici dell ospedale infettivologi, intensivisti e microbiologi hanno fatto emergere un cambiamento negli ultimi anni nella composizione dei germi responsabili di infezioni nosocomiali, soprattutto nelle aree critiche, con uno spostamento del numero di isolati dai Gram negativi ai Gram positivi. Inoltre si è assistito anche, fra i Gram negativi, a una diminuzione di specie quali Acinetobacter baumannii e a un incremento degli isolati di Klebsiella pneumoniae. Le infezioni da Klebsiella pneumoniae rappresentavano solamente il 2% di tutte le infezioni nosocomiali contratte nel reparto di Rianimazione considerando i dati raccolti nell anno in uno studio osservazionale retrospettivo, rispetto al 50% registrato a Maggio 2012 (Fig. 12)

66 Figura 12. Cambiamento della ecologia microbica in Terapia Intensiva nei due campionamenti nel e nel 2012: dati ricavati da pazienti affetti da Infezioni Nosocomiali nei rispettivi periodi. 2% 2% 4% 3% 5% 22% 11% 2% 9% 9% 31% Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Staphylococcus aureus CoNS Enterococcus spp. Escherichia coli da Giugno 2008 a Giugno 2009 Enterobacter cloacae 17% 8% 17% 50% 8% Maggio 2012 Il rafforzarsi dei sistemi di sorveglianza interna con l attivazione delle segnalazioni di germi alert ha ulteriormente permesso di attestare queste variazioni, evidenziando come già nel primo semestre del 2012 circa il 50% degli isolamenti di Klebsiella pneumoniae dell ospedale risultava resistente ai carbapenemici

67 Va segnalato che a quest epoca le colture derivavano pressoché tutte da campioni clinici e non da rilevazioni di sorveglianza (screening con tampone rettale). Il primo isolato di KPC risale ad aprile 2011 e il picco di incidenza nel primo anno di comparsa si è avuto a luglio Successivamente si è assistito a un trend in costante crescita del numero dei casi, seguito da una relativa stabilizzazione del numero dei casi nel 2014 (in particolare: meno sepsi) e infine nel corso degli ultimi mesi è da segnalare un relativo decremento del numero di infezioni e soprattutto delle implicazioni in termini di morbilità e mortalità (vedi Tab. 9) Tabella 9. Report microbiologico sugli esami colturali positivi per Klebsiella pneumoniae nell Ospedale S.M. Goretti di Latina, dal momento dell attivazione del software Copernico (biomérieux ) e della Sorveglianza di Laboratorio Attiva da parte del C.I.O. ANNO 2012 ANNO 2013 ANNO 2014 GENNAIO-APRILE 2015 Tutti i campioni* Emocolture* ESBL 93,9% 91,9% 85,8% 80,5% Resistenza a CARBAPENEMICI Resistenza a Colistina 63,1% 60,2% 43,8% 25,6% 18,6% 16,8% 32,5% 32,0% *non sono esclusi campioni duplicati sullo stesso paziente Interessante è stato inoltre notare che il fenomeno del clonal replacement fra ceppi di Klebsiella pneumoniae produttori di diverse carbapenemasi ripeteva come modello in scala quello mondiale e già descritto in altri ospedali. La Klebsiella pneumoniae è cominciata a comparire nel nostro ospedale a partire dalla seconda metà del Durante questo periodo sono stati raccolti i ceppi isolati da 10 pazienti. Le caratteristiche cliniche mostravano che nel 70% la presenza di Klebsiella risultava correlata a sepsi; in altri 3 casi vi erano rispettivamente isolati da ferita chirurgica, liquido peritoneale, liquor;

68 in due pazienti l isolato era da urinocoltura. L isolamento avveniva in media 17,5 giorni dopo l ingresso in ospedale (solo in un caso urinocoltura positiva al primo giorno di degenza, si trattava di un paziente già seguito presso DH ematologico di altro nosocomio). Nove pazienti avevano ricevuto terapia antibiotica precedente con ß- lattamici. La mortalità osservata nel gruppo di pazienti è stata del 50%. I fenotipi di resistenza per i carbapenemi mostrati dal sistema automatizzato VITEK 2 (biomérieux ) sono stati confermati con test manuale (HODGE test modificato). Sono stati, quindi, inviati i ceppi presso un laboratorio di riferimento esterno (Policlinico Umberto I) per il sequenziamento genico. Nei primi isolati vi era la presenza di una metallo beta-lattamasi di tipo VIM, cui è seguita la comparsa e successiva sostituzione da parte di ceppi di Klebsiella pneumoniae produttori di carbapenemasi tipo KPC. Nel dettaglio l analisi microbiologica evidenziava nei primi isolati la presenza di una metallo-ßlattamasi di tipo VIM (ST101), cui è seguita (Ottobre 2011) la comparsa e successiva sostituzione da parte di ceppi di Klebsiella pneumoniae produttori di serin-carbapenemasi KPC (risultati più rappresentati ST 512 che successivamente si è diffusa nei reparti intensivi, mentre ST 650 e ST258 sono state rilevate in due pazienti con probabili precedenti contatti presso altre strutture ospedaliere e ricoverati rispettivamente in Ematologia e Medicina d Urgenza).(Fig.13). Figura 13. Diagramma illustrativo della comparsa sequenziale di ceppi di Klebsiella pneumoniae VIM e di quelli KPC nello studio pilota sui primi 10 isolati comparsi in Ospedale S.M Goretti di Latina

69 L elevato tasso di letalità è legato al fatto che molto spesso i carbapenemi rappresentano l ultima linea di difesa contro le infezioni da Gram-negativi MDR, ma soprattutto sono ampiamente considerati i farmaci di scelta nel trattamento delle infezioni gravi causate da Enterobacteriaceae ESBL. L emergenza della resistenza ai carbapenemi è dunque preoccupante. I vari studi condotti in diverse parti del mondo hanno identificato i principali fattori di rischio ospedalieri implicati nell acquisizione di infezioni da K. pneumoniae KPC. Essi includono: stato generale gravemente compromesso, ricovero in Unità di Terapia Intensiva, trapianto d organo, ventilazione meccanica, lungodegenza, trattamento antibiotico prolungato, presenza di ferite chirugiche, e trasferimento da e verso altri reparti. Inoltre, l uso di carbapenemi a largo spettro, di fluorochinolonici e cefalosporine è stato identificato come un fattore di rischio aggiunto allo sviluppo della resistenza ai carbapenemi. Ad aumentare ancora di più il rischio sembrerebbe il numero di antibiotici somministrati piuttosto che la somministrazione di una specifica classe di antibiotici. Capitolo a parte e ancora grandemente sconosciuto è la durata dello stato di carrier intestinale, che si suppone essere comunque una condizione molto duratura stando alle prime osservazioni, contro la quale non esistono effettivi protocolli di decolonizzazione. Sul paziente portatore è opportuno prolungare le precauzioni da contatto. Una maggiore suscettibilità per i portatori a non uscire da questo stato ed eventualmente a ripresentare infezioni severe da Klebsiella pneumoniae è stata correlata a fattori quali: la mancata autonomia del paziente (misurata con l indice di Barthel), la presenza di devices invasivi, la residenza in istituti di lungodegenza. Le opzioni terapeutiche di fronte a un batterio produttore di carbapenemasi sono veramente ridotte e sono state sviluppate nella pratica clinica associazioni terapeutiche che per dosaggi e concetto di funzionalità sulla MIC vanno ormai al di là di quanto prospettato dall antibiogramma, ovviamente in maniera del tutto off-label rispetto alla scheda tecnica dei singoli prodotti, per quanto ciò sia ormai consolidato nella pratica clinica comune. Le principali associazioni prevedono infatti comunque sempre l uso di carbapenemico a dosaggio maggiore, eventualmente anche con l uso di doppio carbapenemico, variamente associato con i farmaci colistina, tigeciclina, colistina o

70 fosfomicina. L utilizzo su larga di tali protocolli deve essere considerato una misura di emergenza, con grosso impatto sia in termini di tossicità sul singolo paziente, sia in termini di ecologia microbica che di potenziale terreno fertile per lo sviluppo di ulteriori resistenze. Non essendovi in questo campo nessun nuovo antibiotico presente sullo scenario della ricerca farmacologica, il massimo dello sforzo deve concentrarsi nell ottimizzazione delle risorse già esistenti e nel migliorare il più possibile le misure di controllo sulle infezioni. L evidenza della presenza di tali ceppi nel nostro ospedale ha imposto l adozione di misure per il loro contenimento per cui la Direzione Sanitaria, nell ambito del CIO, ha deciso di adottare un protocollo operativo che considerasse i vari aspetti tra cui quello dell uso degli antibiotici. L U.O.C.di Farmacia del P.O. Nord S. Maria Goretti di Latina si è interfacciata con i clinici conducendo una ricerca epidemiologica pilota nell ospedale dei ceppi di KPC rilevando nel periodo compreso tra novembre 2011 e maggio 2012 in totale 74 casi isolati da pazienti ricoverati in 10 reparti, per stimare la durata media della terapia richiesta nella pratica clinica. In accordo con le pratiche di antibiotic stewardship che costituiscono uno degli strumenti più importanti nella lotta alle infezioni nosocomiali da germi multi-antibioticoresistenti, è stata inoltre elaborata dal servizio famaceutico una apposita scheda per la richiesta dei farmaci necessari alla terapia delle infezioni da KPC. (Fig. 14)

71 Figura 14. Richiesta personalizzata di farmaco per Protocollo KPC. Per la stesura del protocollo aziendale ci si è avvalsi delle attuali linee guida esistenti (ECDC 2011 e CDC 2009 e 2012), nonché degli ultimi studi sugli enterobatteri produttori di carbapenemasi e si è quindi proceduto all approvazione preliminare da parte della Commissione Terapeutica Aziendale (CTA) del protocollo di trattamento off label di pazienti affetti da Klebsiella, parte integrante del protocollo operativo approvato CIO. In particolare sono state riportate nel protocollo aziendale le associazioni antibiotiche riportate in tabella 10, sebbene l adeguamento specifico del dosaggio va concordato in

72 ogni singolo caso con il consulente infettivologo e in accordo ai criteri che identificano un uso off label dei farmaci. Inoltre in alcuni casi, di fronte alla presenza di germi panresistenti si è richiesto l uso dell associazione di doppio carbapenemico (ertapenemmeropenem), come da evidenze di lavori di letteratura, e non presente negli schemi aziendali proposti. Tabella 10. Antibiotici, loro combinazioni e relativi costi previsti nel protocollo aziendale ASL di Latina per la cura delle infezioni da KPC. LABELLED OFF LABEL Posologia monoterapia Posologia monoterapia Doppia associazione Tigeciclina Tigeciclina mg dose 300 mg dose carico + 50 mg x carico mg 2 vv/die per 5- x 2 vv/die per 14 gg 16 gg Tripla associazion e Colistina 3,5 mu/die per 10 gg Meropenem 1 g x 3 vv/die per gg 104 Colistina 9 mu dose carico + 4,5 mu x 2 vv/die per 16 gg Meropenem 2 g x 3 vv/die per 16 gg Il gruppo operativo del CIO fronteggiava il rischio di una possibile diffusione epidemica stilando fondamentalmente due documenti. Il primo, Proposta di strategie per ridurre le infezioni da germi Gram negativi multiresistenti nel Reparto di Rianimazione (Gennaio 2012) in cui già si proponeva, iniziando dal reparto nevralgico per le infezioni da MDR, di suggerire l adozione delle cinque misure di seguito riportate:

73 1. Attuare dopo isolamento di ceppi ad elevata resistenza antibiotica (sensibilità a soli due antibiotici o assoluta mancanza di sensibilità nell antibiogramma) misure strette di precauzione da contatto, possibilmente con la definizione dell area critica attorno al paziente in maniera fisica, mediante l installazione di pareti fisse a creare box al momento non presenti in Unità di Terapia Intensiva. Ricordare di restringere il numero del personale dedicato all area del paziente in isolamento da contatto, di applicare tali misure anche ai consulenti e ai familiari del paziente, di non portare fuori nessun presidio se non dopo disinfezione accurata. 2. Rapida introduzione del lavaggio mani con soluzione alcolica. Formazione del personale sanitario e addetto alle pulizie. 3. Raggruppare progressivamente in un unica area i pazienti infetti o colonizzati da CPE (cohorting) 4. Effettuazione di tamponi di sorveglianza per verificare eventuali colonizzazioni in modo da anticipare le misure da contatto. Tale misura va prevista all ingresso su: i pazienti provenienti da altro ospedale o recentemente ricoverati in ospedale (negli ultimi tre mesi) o provenienti da strutture territoriali per anziani. 5. Continuare le operazioni di sorveglianza ed informare costantemente il personale medico e paramedico in modo da motivarlo sui risultati raggiunti. Tali raccomandazioni venivano ampliate e precisate con la stesura del Protocollo Aziendale Operativo per la Sorveglianza, Prevenzione e il Controllo dei Ceppi di Klebsiella pneumoniae multiresistenti produttori di carbapenemasi. ( ), ponendo in particolare l accento sulle misure di stewardship antibiotica e sul sistema di alert microbiologico-clinico interno, in particolare con la raccomandazione di effettuare notifica con la scheda di sorveglianza delle batteriemie da CPE che poi sarà prevista dalla Circolare Ministeriale del 26 febbraio 2013 Sorveglianza, e controllo delle infezioni da batteri produttori di carbapenemasi (CPE) con l apposito modulo (Fig.15)

74 Figura 15. Scheda di sorveglianza delle batteriemie da CPE (Circolare Ministeriale del 26 febbraio 2013)

75 Sono stati meglio definiti i flussi interni e la funzionalità della notifica di sepsi da KPC con il passaggio dell informazione da medico microbiologo a medico del reparto dove è in cura il paziente a Direzione Sanitaria di Presidio ad ASL competente e di qui agli appositi indirizzi del Ministero della Salute e Istituto Superiore di Sanità. Tale procedura ha avuto il duplice compito di comunicare i dati locali a livello nazionale sia di verificare, come già evidenziato dai dati precedentemente riportati, come il problema delle infezioni gravi da Klebsiella pneumoniae KPC stia dando effettivamente un lieve cenno di diminuzione. Non si può quantificare al momento ancora quanto ciò stia avvenendo per la reale efficacia delle misure adottate nel nostro ospedale (in particolare le buone pratiche di aderenza al lavaggio mani) e quanto per nuovi equilibri nell ecologia microbica presente in esso. Un evento a nostro parere significativo è però che è coinciso con il rafforzarsi delle politiche di corretto utilizzo del lavaggio mani tra i lavoratori dell ospedale e in particolare con il maggior consumo di soluzione alcolica (Fig. 16), registratosi in Azienda. Ciò peraltro spiegherebbe come non si sia parallelamente purtroppo osservata una diminuzione delle problematiche legate a Clostridium difficile, germe sporigeno non suscettibile all azione antisettica di tale presidio. Figura 16. Consumo di soluzione alcolica per il lavaggio mani nel P.O. Nord di Latina. Consumo complessivo litri altre sol. antisettiche litri sol. alcoolica litri sol. alcolica/1000gg paziente

76 Clostridium difficile Clostridium difficile, un bacillo sporigeno, anaerobio e Gram-positivo, fu isolato per la prima volta nel 1935 dal microbiota intestinale di un neonato sano. C. difficile è stato quindi a lungo ritenuto un germe non patogeno, fino al 1978 quando veniva per la prima volta associato a colite pseudomembranosa in un paziente precedentemente trattato con antibiotici. La colite pseudomembranosa è una condizione di infiammazione che il colon sviluppa in risposta alle tossine prodotte da questo microorganismo, cosa che può accadere quando il resto del normale microbiota intestinale viene distrutto. C. difficile è presente come colonizzante del tratto intestinale del 3% degli adulti sani e non è suscettibile alle comuni terapie antibiotiche sistemiche. Specialmente se in associazione alla terapia antibiotica vi sono altri fattori debilitanti per l ospite o il concomitante utilizzo di farmaci inibitori di pompa, ciò gli permette di proliferare e incrementare la produzione di tossine, processo alla base del danno intestinale. Riassumendo, la fisiopatologia della diarrea da Clostridium difficile richiede prima l'alterazione del microbiota umano dovuta a terapie antibiotiche, quindi la contestuale colonizzazione del Clostridium difficile, e, infine, se avviene il rilascio successivo di due potenti enterotossine designate come tossina A e tossina B, si manifesta clinicamente. La tossina A è una enterotossina con lieve attività citotossica che provoca soprattutto un danneggiamento degli orletti a spazzola dei villi intestinali, la tossina B è una delle più potenti citotossine conosciute, che altera in particolare il trasporto del potassio e la sintesi degli acidi nucleici e delle proteine nelle cellule intestinali. Una terza tossina, chiamata tossina binaria, viene prodotta dal 17 al 23% dei ceppi, ma il suo ruolo nello sviluppo di patologia non è ben definito. Tuttavia alcuni lavori suggeriscono che i ceppi produttori di tossina binaria siano associati con forme più severe di diarrea e una maggiore mortalità. Negli ultimi anni si è assistito inoltre a un incremento di ceppi cosiddetti ipervirulenti, indentificati come i ribotipi-pcr 017, 027 e 078. I ceppi in questione sembrano avere una sregolata iperproduzione di tossine, o presentare rispetto agli altri una fitness maggiore, che gli permette di competere meglio con il microbiota intestinale e ne spiega la maggiore diffusione in ambito nosocomiale. Il più rappresentato numericamente e studiato è il ceppo 027/NAP1/BI (laddove NAP sta

77 per North American Pulsed-field), particolarmente implicato in outbreak epidemici ospedalieri. Di questo ceppo epidemico è stata ricostruita la diffusione mondiale, utilizzando tecniche di whole-genome sequencencing e di analisi filogenetica. Due distinti lineages denominati FQR1 e FQR2 sono emersi in Nord America nell arco di un breve lasso temporale da un comune antenato databile al più tardi nel 1994, e acquisendo la stessa mutazione di resistenza ai chinolonici relata a un trasposone di coniugazione fra gli anni 2001 e Hanno poi seguito due distinti pattern di diffusione globale, ma FQR2 è rappresentato più ampliamente e ritrovato in outbreaks epidemici in Regno Unito, Europa continentale e Australia (Fig. 17) Figura 17. Storia della diffusione mondiale C. difficile 027 / BI / NAP1: eventi di trasmissione dedotti dall analisi genotipica e filogenetica in relazione a vari outbreaks ospedalieri (fonte: Miao He et al. Nat Genet Jan; 45(1): ) Inoltre più recentemente varie segnalazioni parlano del ribotipo 078 come sempre più diffuso fra quelli in circolazione sia fra i casi di malattia associata a C. difficile a insorgenza comunitaria che ospedaliera, e di singolare rilievo è il fatto che questo ceppo è il più

78 diffuso negli animali da allevamento (in particolare suini) e che per il riscontro frequente nei tagli di macelleria è stato ipotizzato una trasmissione da animale a uomo. L'Infezione da Clostridium difficile (CDI o CDAD: Clostridium Difficile Associated Disease) può presentarsi con diversi gradi di severità, che variano da forme di diarrea moderate, alla colite pseudomembranosa, fino al megacolon tossico con possibili perforazione intestinale, stato settico ed elevata mortalità. In passato la diarrea associata a C. difficile era considerata una nuisance disease piuttosto che una importante patologia infettiva. Lo scenario cambia però radicalmente a partire dai primi anni Dal 2001 al 2003 in alcuni ospedali del Canada si registra un improvviso aumento di incidenza dell infezione, specie tra i pazienti ultrasessantenni, con notevole frequenza di casi gravi e aumento di oltre tre volte della mortalità attribuibile. Un aumento analogo dell incidenza viene riportato negli Stati Uniti, in Inghilterra e in altri paesi europei. Negli Stati Uniti il numero di pazienti dimessi dall ospedale con diagnosi di CDAD passa da nel 2000 a nel 2005; l incidenza passa da 31/ abitanti nel 1996 a 61/ abitanti nel Aumenta contestualmente la frequenza di forme clinicamente severe e la letalità della malattia. Tale fenomeno può essere attribuito a diversi fattori: - cambiamenti in procedure sanitarie (soprattutto in ambito terapeutico: maggiore pressione antibiotica, eccessivo uso di inibitori di pompa protonica) - aumentata attenzione alla diagnosi - diverso profilo di rischio dei pazienti (ad esempio, numero percentualmente più elevato di anziani fra i pazienti) - Incremento anche della CDAD acquisita in comunità 8 da meno di 1 caso/ persone nel 1999 a oltre 22 casi nel 2004) - diffusione di ceppi ipervirulenti Attualmente la CDAD è la causa principale di diarrea associata ad antibiotici e rientra ormai in tutti contesti assistenziali fra le prime 10 cause di infezione nosocomiale. Spesso le CDAD si manifestano con carattere epidemico. Sfida terapeutica ulteriore è l incrementato tasso di recidive definite come ogni nuovo episodio di CDAD che si verifica entro 8 settimane dopo la completa risoluzione di un precedente episodio. Le recidive si

79 registrano per il 20% dopo il primo episodio, per il 40% dopo il secondo e per il 60% dopo più di due episodi. In base a quanto riportato, si è ritenuto necessario produrre una Raccomandazione Aziendale per la prevenzione e il controllo del Clostridium difficile, fornendo le informazioni adatte al contesto operativo dei P.O. della ASL di Latina. La Raccomandazione fa parte del Piano Annuale di Risk Management (PARM) e delle Infezioni Correlate all Assistenza (CC-ICA) e introdotta in data 3 ottobre Il documento ha lo scopo di ridurre la trasmissione della CDAD in ambito ospedaliero attraverso una diretta sorveglianza, la prevenzione, la diagnosi precoce e il successivo trattamento. Partendo dal presupposto che il paziente colonizzato/infetto è la fonte primaria di Clostridium difficile, ma che per via diretta o indiretta il Clostridium difficile contamina l ambiente che diventa la fonte secondaria, è stato posto grande risalto al fatto che la contaminazione ambientale (suppellettili, apparecchiature, servizi igienici) e del personale (soprattutto le mani) è particolarmente pericolosa e insidiosa: le spore sono altamente resistenti all essiccamento e agli abituali disinfettanti usati e possono resistere nell ambiente per mesi. In tale ottica il documento aziendale è stato largamente diffuso non solo fra gli operatosi sanitari dell azienda Ospedaliera, ma anche al personale non aziendale addetto alle procedure di sanificazione ambientale. L epidemiologia locale relativa alle CDAD al momento della stesura del documento aziendale erano basate su: - Dati SIMI (Società Italiana di Medicina Interna): nel 2013 si erano verificati nel Lazio 7 eventi epidemici da C. difficile - Dati Aziendali: nel 2013 pervenivano al servizio di Igiene e Sanità Pubblica n 13 notifiche di CDAD: 4 da P.O. romani, 2 da Clinica S. Marco, 7 dal P.O. S.M. Goretti dei quali 3 dal Reparto di Medicina PostAcuzie. Si trattava di 3 pazienti di sesso maschile e 10 di sesso femminile; l età media era 68,7 anni. Veniva definito, in accordo con quanto descritto dal National Clostridium difficile Standard Group come :

80 - CASO DI CDAD: diarrea non attribuibile ad altre cause, con la concomitante positività del test per la ricerca della tossina e/o evidenza endoscopica di colite pseudomembranosa - EPIDEMIA DI CDAD: due o più casi correlati in base al periodo e alla località di contaminazione, in accordo con la casistica. Al clinico vengono fornite le seguenti ulteriori caratteristiche riscontrabili in caso di CDAD, in particolare nelle forme severe: - Esame obiettivo: Febbre > 38,5 C Instabilità emodinamica con segni di shock ipovolemico Insufficienza respiratoria Segni e sintomi di peritonite Segni e sintomi di occlusione intestinale Diarrea ematica di dubbia altra correlazione - Esami di laboratorio: Leucocitosi neutrofila (GB > /mmc) Insufficienza renale acuta (incremento della creatinina > 50% rispetto al baseline) Incremento dei lattati ( 5 mmol/l) Ipoalbuminemia (< 3 g/dl) - Evidenze endoscopiche: Pseudomembrane - Tecniche di imaging: Megacolon (colon trasverso con dmax > 6 cm alla Rx diretta addome) Ispessimento della parete colica Ascite non altrimenti spiegata Il percorso diagnostico suggerito per accertare la diagnosi di infezione da Clostridium difficile viene articolato nei seguenti step: 1. Tempestiva individuazione dei casi sintomatici, per ridurre il rischio potenziale di trasmissione ad altri pazienti:

81 - Invio al laboratorio di campione fecale per ricerca di Ag e tossina A/B. Tutte le Patologie Cliniche degli Ospedali Dono Svizzero di Formia, Fiorini di Terracina, S.M. Goretti di Latina sono dotate del test diagnostico di primo livello per la ricerca immunoenzimatica dell antigene (GDH) e delle tossine A/B (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE, Alere TM: ) che presenta una sensibilità del 69.6% e una specificità del %). Tale test richiede un limitato expertise per la realizzazione e lettura, per cui anche le RSA e le Case della Salute vengono invitate a dotarsene. Il laboratorio di Microbiologia del P.O. Nord dal 2014 è fornito di metodica PCR in grado di effettuare rapidamente (45 minuti) la ricerca delle tossine A, B e tossina binaria, nonché l individuazione del ceppo 027-NAP1- BI (Xpert C. difficile, Cepheid, Fig 18) Tale metodica è effettuata dal microbiologo sullo stesso campione, in caso di positività della ricerca di tossine A/B con il test di primo livello. - Il test deve essere eseguito unicamente su pazienti sintomatici, e di conseguenza su campioni di feci non formate, corrispondenti ai valori da 5 a 7 di un apposita classificazione (Bristol Stool Chart). 2. Tra i pazienti ricoverati, devono essere sottoposti al test: - Pazienti con diarrea insorta dopo almeno 2 giorni dal ricovero - Pazienti con diarrea al ricovero o insorta entro le prime 48 ore, se dimessi da un ospedale da non più di 4 settimane o provenienti da RSA 3. In caso di diagnosi accertata non ripetere la ricerca di tossine 4. Ripetere i campioni solo quando si sospetta una recidiva di CDAD

82 Figura 18. Xpert C. difficile, Cepheid. Di seguito viene illustrato il funzionamento: con metodica PCR vengono identificati tre locus di patogenicità (A); l algoritmo di interpretazione del test permette di distinguere tre situazioni (la positività per ceppo ipervirulento 027-NAP1-BI, la positività per altri ceppi di C.difficile, la negatività) (B); infine è illustrato come appare sullo strumento la rilevazione di C.difficile 027-NAP1-BI (C). A B C

83 Dopo l inquadramento clinico del paziente, venivano nel protocollo date alcune raccomandazioni in merito al trattamento della CDAD, sostanzialmente mutuate dalle linee guida ESCMID (Tab.11) Tabella 11. Opzioni terapeutiche in caso di CDAD. Trattamento della CDAD non grave (I episodio) Trattamento della CDAD grave (I episodio) Trattamento delle recidive -metronidazolo 500 mg x 3 die os per 10 gg Oppure -vancomicina 125 mg x 4 die os per 10 gg -vancomicina fino a 500 mg x 4 die os per 10 gg -vancomicina fino a 500 mg x 4 die os per 10 gg In caso di seconda o successive recidive, seguito da trattamento prolungato con modalità: - PULSE 500 mg die os ogni 3 gg per una durata di 21 gg (totale 7 somministrazioni) oppure - TAPER 500 mg die os la prima settimana mg la seconda settimana mg la terza settimana Uso della FIDAXOMICINA Trapianto fecale Trattamento dei pazienti non in Questo antibiotico va riservato: - Nei casi di multiple recidive in cui sia la pulse che la taper strategy con vancomicina non ha avuto efficacia e per i quali non è possibile attuare con rapidità una procedura di trapianto fecale - Nel trattamento anche della prima recidiva in pazienti con stato di grave stato di immunodepressione (pazienti ematologici/oncologici in fase di trattamento; pazienti con AIDS con linfociti T CD4+ < 200/mmc) - Nelle forme di allergia/intolleranza alla terapia con vancomicina Sebbene i dati di letteratura dimostrino come questo sia uno dei trattamenti più promettenti in efficacia per fronteggiare le recidive, è ancora in fase organizzativa l attuazione della procedura nell ASL di Latina -Forme non gravi: Metronidazolo 500 mg per 3 die ev

84 grado di assumere la terapia orale Approccio chirurgico -Forme gravi: Metronidazolo 500 mg x 3 die ev + vancomicina per via enterale con sondino 500 mg x 3 die ev -casi selezionati: Tigeciclina 50 mg x 2 die ev La complicanza megacolon tossico (0,4-3% dei casi) richiede sempre una valutazione chirurgica in cui può esser posta una indicazione relativa all intervento, sulla base del fatto che un alto tasso di mortalità (2-4%) è associato al trattamento chirurgico precoce, mentre la comparsa delle cosiddette indicazioni assolute (perforazione, continua dilatazione colica, peggioramento della sintomatologia nelle prime h nonostante terapia medica, sanguinamento incontrollato) si associano a disfunzione multiorgano e quindi a un alto tasso di mortalità perioperatoria (38-40%) L opzione chirurgica associata a minor tasso di letalità è l approccio semi conservativo che consiste nel confezionamento di una ileo o colostomia allo scopo di instillare vancomicina e soluzioni elettrolitiche. La seconda parte del documento viene completamente dedicata alle misure di prevenzione e controllo. La collocazione del paziente affetto da CDAD è il tema più difficile da affrontare. Raccomandato è l isolamento del paziente (se unico caso) o misure di cohorting dei pazienti infetti (se più casi). Si ribadisce che per quanto la collocazione in camera singola sia il gold standard, misure di isolamento funzionale possono essere attuate in tutti i reparti ospedalieri. L isolamento funzionale è applicabile alla CDAD in quanto patologia prevenibile nella diffusione con le precauzioni da contatto. Esso consiste nel: - porre sulla porta della stanza una segnaletica idonea a indicare l isolamento da contatto e le precauzioni da adottare - delimitare l area intorno all unità di degenza del paziente per ricordare a coloro che si avvicinano di prestare particolare attenzione - approntare nell area tutto il materiale (monouso e dedicato) necessario all assistenza del paziente e contenitori per i rifiuti sanitari e la biancheria contaminati dalle spore

85 - al paziente con CDAD deve essere riservato il servizio igienico della stanza a più letti. Se il paziente è allettato verranno utilizzati padella e/o pannoloni da smaltire come rifiuti infetti - rendere attuabile l igiene delle mani nelle immediate vicinanze - l igiene delle mani raccomandata dopo contatto con il paziente o con materiali potenzialmente contaminati deve essere effettuata mediante lavaggio accurato con acqua e detergente antisettico (clorexidina 4% o iodiopovidone 7,5% in soluzione schiumogena detergente), dove l azione meccanica di sfregamento rimuove una elevata percentuale di tutte le tipologie di microorganismi presenti, comprese le spore, mentre l antisettico agisce sulle forme vegetative eventualmente presenti. La soluzione alcolica non deve essere utilizzata. - promuovere l adeguato uso di guanti e camici monouso, sia fra il personale che fra i visitatori - implementare l igiene ambientale, è infatti documentato che le spore di C. difficile sono resistenti ai comuni disinfettanti per cui possono resistere per mesi sulle superfici e questa contaminazione ambientale è spesso all origine della trasmissione, che può verificarsi a distanza di tempo. I cloroderivati sono i disinfettanti di scelta per la loro efficacia sulle spore: la concentrazione d uso indicata dalle linee Guida SIMPIOS è tra 1000 ppm e 5000 ppm. - particolare cura deve essere posta nel caso di trasporto/trasferimento del paziente ad altri servizi/u.o., limitando gli spostamenti a quelli strettamente necessari e provvedendo alla adeguata identificazione del paziente come affetto da CDAD. Le precauzioni di isolamento devono essere mantenute fino a 48/72 h dopo l ultima scarica diarroica. Inoltre a termine del documento aziendale si raccomandava aderenza a tutte le procedure di antibiotic stewardship, sorveglianza e flusso informativo delle notifiche ( che rientrano in Classe II del D.M. 15/12/1990 diarrea infettiva non da salmonella ) non solo al Servizio di Igiene e Sanità Pubblica, ma contestualmente anche alla Direzione Sanitaria

86 A fronte delle contromisure prese i casi di infezione da Clostridium difficile riportati dal servizio di Microbiologia hanno visto tuttavia un progressivo incremento negli anni, dato peraltro in linea con quanto riportato negli altri ospedali. (Tab.12) Tabella 12. Report microbiologico sugli esami fecali positivi per Clostridium difficile afferiti al laboratorio dell Ospedale S.M. Goretti di Latina, dal momento dell attivazione del software Copernico (biomérieux ) e della Sorveglianza di Laboratorio Attiva da parte del CIO. ANNO 2012 ANNO 2013 ANNO 2014 GENNAIO-APRILE 2015 Tutti i campioni Distribuzione dei pazienti ricoverati per Reparto di degenza Campioni da Servizi Ambulatoriali/ DH Pazienti con recidive 1 CHIR. UOMINI 5 MED. DONNE 1 MED.POSTACUZIE 3 MED.UOMINI 4 MED. POSTACUZIE 1 NEFROLOGIA 1 NEUROCHIRURGIA 1 ONCOLOGIA 3 PEDIATRIA 1 UTIC 1 P.O. SUD FORMIA 1 CARDIOLOGIA 11 MED.DONNE 3 MAL. INFETTIVE 1 MED UOMINI 11 MED. UOMINI 1MED. POSTACUZIE 4 MED. DONNE 1 PS 2 MED. POSTACUZIE 1 MAL. INFETTIVE 1 NEUROCHIRURGIA 1 NEUROLOGIA 4 CLINICA S. MARCO 3 PEDIATRIA 1 PS 3 CLINICA S.MARCO N.B. Nella tabella non sono visibili i dati relativi al reparto di Malattie Infettive non corrispondono al numero di pazienti seguiti in questo Reparto, che è maggiore, in quanto vi afferivano direttamente pressoché tutti pazienti che venivano diagnosticati esternamente e necessitavano di ricovero ospedaliero afferivano direttamente

87 Complessivamente il numero di casi di CDAD nelle strutture assistenziali di Latina è ancora maggiore rispetto a quanto riportato in tabella 12, in quanto le notifiche giunte al Dipartimento di Prevenzione ASL da gennaio al 25 maggio 2015 risultano essere ben 51. Emergono dai dati sopra riportati due fattori interessanti: il discreto numero di isolamenti di C. difficile anche in contesti di Day Hospital/Ambulatorio, cresciuto nel corso degli anni il basso tasso di recidive, almeno da quanto desumibile dal riscontro ripetuto di positività su test fecale per lo stesso paziente nel nostro laboratorio l ancora scarsa capacità di circoscrivere i casi nei reparti più a rischio per età, comorbidità e vicinanza dei pazienti (Medicina Generale) e ad oggi verificatosi sostanzialmente in due occasioni (cluster di 5 casi a luglio 2014 In Medicina Uomini, su 11 casi annuali 2014 per lo stesso Reparto e altro cluster di 5 casi a Marzo 2015 in Medicina Donne sugli 11 già segnalati in questo primo quadrimestre 2015 per lo stesso reparto) Queste nozioni sono indicative anche a livello locale del progressivo cambio epidemiologico della patologia da Clostridium difficile, nonché purtroppo delle risorse importanti che vanno messe ancora in campo per contrastarne il diffondersi. Fra queste sicuramente: l alto indice di sospetto per la diagnosi precoce, l implementazione delle precauzioni da contatto e le politiche di farmacovigilanza sull utilizzo empirico di antibiotici e protettori gastrici

88 Scabbia L agente eziologico di questa dermatosi esclusivamente umana è Sarcoptes scabiei varietà hominis, un acaro specie-specifico, che nell uomo in cui compie il suo intero ciclo vitale. Negli anni passati venivano generalmente interessate persone con basso livello igienicosanitario e socio-economico, e ciò rimane vero in contesti comunitari, ma in contesto assistenziale le infestazioni possono interessare persone di tutti i livelli socio-economici senza distinzioni tra età, genere, razza o standard di igiene personale. La trasmissione è tipicamente interumana per contatto diretto cute-cute, soprattutto di tipo ravvicinato ad esempio in persone che dormono nello stesso letto e, meno frequentemente, attraverso oggetti. Data la labilità dell acaro al di fuori dell ospite (muore dopo 1-2 giorni), il contagio indiretto ad esempio attraverso biancheria e lenzuola, si verifica solo se questi effetti sono stati contaminati da poco tempo da una persona infestata. Il ciclo vitale dell acaro, che è di circa tre settimane. Il periodo di incubazione va da due a sei settimane prima dell esordio del prurito in persone senza una precedente esposizione. Persone che sono state precedentemente infestate sviluppano i sintomi 1-4 giorni dopo la riesposizione. L infestazione è trasmissibile fino a che gli acari e le loro uova non sono distrutte dal trattamento. Il periodo di incubazione nelle persone anziane può essere sensibilmente maggiore di quello comunemente indicato sui testi. Un caso confermato di scabbia è definito dal riscontro al microscopio dell acaro, delle uova o delle feci nei cunicoli oppure da un quadro clinico tipico. Un caso probabile di scabbia è definito dalla presenza di sintomi clinici compatibili, accompagnati o meno da esposizione documentata a contagio. Si deve sospettare un epidemia di scabbia quando in una struttura sanitaria vengono rilevati 2 o più casi concomitanti, che abbiano interessato i pazienti/ospiti e/o i membri dello staff assistenziale. Anche 2 o più casi consecutivi di scabbia che si verificano entro 4 o 6 settimane l uno dall altro devono essere considerati come epidemia. La notifica va effettuata con segnalazione al Dipartimento di sanità pubblica dei casi di malattia singoli anche solo sospetti, effettuata entro 48 ore dal sospetto diagnostico, in

89 particolare se parte di un focolaio epidemico essendo parte delle patologie di Classe IV secondo il Decreto Ministeriale del 15 dicembre Nei confronti del degente affetto da un quadro clinico suggestivo di scabbia, anche se solo sospetta, vanno immediatamente adottate, oltre alle precauzioni standard, quelle da contatto. Tali misure vanno mantenute fino a 24 ore dopo l inizio del primo ciclo di un trattamento terapeutico efficace. Considerata la scarsa resistenza degli acari nell ambiente (massimo 1-2 giorni), la disinfestazione degli ambienti dove ha soggiornato un caso di scabbia è raramente giustificata, essendo di norma sufficienti le routinarie operazioni di pulizia. La disinfezione ambientale, utilizzando comuni disinfettanti come cloroderivati, alcool, ecc., va effettuata in caso di scabbia crostosa o norvegese. La terapia è di tipo topico: Permetrina al 5% : è il trattamento più efficace e meglio tollerato. Non essendo assorbita dalla cute, ha il grande vantaggio di potere essere utilizzata senza limitazioni e quindi anche nei bambini e nelle donne in gravidanza o allattamento. Fra gli schemi base di trattamento si ricordano: applicazione notturna (per 12 ore) seguita da sette giorni di sospensione e da un altro trattamento. Viene generalmente raccomandato un bagno prima della prima applicazione di ogni ciclo. Benzoato di benzile al 25%. L applicazione è per ore, per 2 cicli di 4 giorni intervallati da 7 giorni di pausa. L applicazione non deve essere preceduta da bagni. Il benzoato di benzile deve essere diluito al 10% nei bambini. Si tratta di una terapia efficace anche se frequentemente irritante. Un ciclo terapeutico va ripetuto dopo 7-10 giorni al fine di aspettare la apertura delle uova eventualmente sopravvissute al primo ciclo terapeutico. In casi particolari può essere utilizzata una terapia sistemica: l ivermectina cpr al dosaggio di 200 mg/kg in un unica somministrazione da ripetere dopo 7 giorni. La scabbia è una delle patologie infettive più descritte in letteratura in termine di eventi epidemici in strutture ospedaliere o residenze sanitarie assistite. Peraltro la rilevanza di per sé importante in termini di numeri quando il caso indice è una scabbia

90 cosiddetta norvegese, può avere un impatto emozionale ancora più importante su altri degenti e operatori sanitari, considerato il sintomo cardine che è il prurito. La diagnosi di scabbia in pazienti immunocompromessi, anziani e istituzionalizzati può essere più insidiosa, perché più facilmente ci si trova di fronte a forme atipiche, non pruriginose e crostose, note con il nome di Scabbia Norvegese, che tuttavia vedono la presenza di un più alto numero di parassiti sulla cute del paziente affetto. All interno degli ospedali tali forme, non riconosciute, sono la fonte più importante di epidemie fra i pazienti e gli operatori sanitari. Sebbene un tempo abituati al riconoscimento di queste forme nel paziente immunocompromesso classico (ad esempio il paziente in AIDS), nuove forme di immunocompromissione possono risultare in ritardi diagnostici che poi si pagano con veri e propri outbreaks epidemici. L ospedale S.M. Goretti si è trovato ad affrontare proprio questa situazione in relazione al caso indice di una donna di 67 anni stava ricevendo trattamento biologico con anti TNF (adalimumab) per una grave artrite psoriasica. La signora, in condizioni generali estremamente scadute, fu sottoposta a due ricoveri consecutivi a Marzo 2013, in entrambe le occasioni con transito in ambulanza 118 e in Pronto Soccorso. In seguito a una caduta con frattura di radio e ulna venne nella prima occasione ricoverata in Ortopedia e poi trasferita in Medicina Interna. A quattro giorni dalla dimissione riammessa per estremo scadimento delle condizioni cliniche generali, prima appoggiata nell area di degenza di Oculistica per 24 ore e poi riassorbita dal Reparto di Medicina Interna. A questo punto il rash che la donna presentava fin dall inizio, estremamente inusuale perché eritematoso, diffuso su tutto il corpo e scarsamente pruriginoso è stato rivalutato e posta una diagnosi di scabbia norvegese grazie allo scarificato cutaneo e all osservazione microscopica diretta degli acari, e quindi la paziente isolata nel Reparto di Malattie Infettive. Nello stesso momento partiva anche l indagine epidemiologica, volta a reperire rapidamente i casi secondari, sorvegliare i contatti e a somministrare le profilassi laddove ritenuto necessario. Considerato l alto rischio di diffusione su larga scala dei casi secondari di scabbia, è stato prontamente istituito un Outbreak Control Team (OCT) composto da medici infettivologi, dermatologi e del servizio di Igiene e Sanità

91 Pubblica ed Epidemiologia e personale infermieristico formato per approntare le misure di sorveglianza. In seguito al caso indice, diagnosticato il 18 marzo 2013, l epidemia ha coinvolto un totale di 57 casi: i casi secondari, tutti di scabbia classica sono stati diagnosticati in 28 (49.1%) operatori sanitari, 18 (31.6%) pazienti e 11 (19.3%) contatti familiari, 5 dei quali erano conviventi del caso indice mentre gli altri contatti di altri casi secondari. L età complessiva degli affetti variava da 4 a 90 anni, ma considerando le diverse categorie era mediamente più bassa nei contatti domestici (39.9 ± 23.0 anni) e negli operatori sanitari (46.3 ± 10.8 anni) che fra i pazienti (76.4 ± 7.9 anni ). Fra gli operatori sanitari sono risultati colpiti: 24 infermieri, 1 allievo infermiere, 1 medico, 1 tecnico di radiologia e 1 addetto al servizio di lavanderia. L outbreak ha coinvolto 8 aree si assistenza: la Medicina Interna (23 operatori, 10 pazienti), il reparto di Ortopedia (4 pazienti), il Pronto Soccorso (3 pazienti), il reparto di Oculistica (1 paziente), il Servizio di Radiologia (1 operatore), il Servizio di Cardiologia (1 operatore), una ambulanza (1 paziente) e la Lavanderia Ospedaliera (1 lavoratore). La curva epidemica è illustrata nella figura 19 Figura 19. Curva epidemica dal caso indice ai 57 casi successivi, basata sulle date di notifica dei casi secondari

92 Trenta casi (52.6%) di scabbia sono stati diagnosticati entro la prima settimana dall inizio del lavoro del e la maggioranza furono rappresentati da operatori sanitari. Entro la fine del primo mese di investigazione 48 casi (84.1%) sono stati rintracciati. L ultima diagnosi di scabbia correlata al caso indice è stata posta il 10 giugno La distribuzione dei casi è mostrata in figura 20. Figura 20. Distribuzione spaziale e temporale dei casi. I casi secondari negli operatori sanitari (triangoli) e nei pazienti (esagoni) sono raffigurati all interno delle aree ospedaliere implicate nell evento epidemico. La mappa mostra anche i legami con i casi fra i contatti familiari. Un totale di 695 persone sono state incluse dall OCT nella lista dei contatti, richiamate per la sorveglianza attiva, controllate e valutate per la necessità di trattamento o profilassi. I contatti erano rappresentati da 440 (63.3%) pazienti, 158 (22.7%) lavoratori ospedalieri, 97 (14.0%) casi secondari in conviventi, fra i quali 5 erano diretti familiari del caso indice. Durante il periodo epidemico il tasso di attacco è risultato complessivamente di 8.2% (57/695). E risultato più alto fra gli operatori sanitari (17.7%), e a seguire fra i

93 contatti familiari (11.3%) e i pazienti (4.1%). Fra questi ultimi è risultato estremamente alto nel piccolo gruppo di pazienti che hanno condiviso la stessa stanza con il caso indice per almeno 24 ore (17.6%). Per motivi paragonabili il tasso di attacco risultava del 100% (5/5), sui conviventi diretti del caso indice, mentre nei contatti familiari di altri casi secondari di scabbia classica era solo del 6.5%. A causa del grande numero di contatti esposti, la profilassi con permetrina è stata somministrata in un periodo prolungatosi 2 mesi. Venti (35,1%) delle 57 diagnosi secondarie sono state poste con la ricostruzione attiva dei contatti e il richiamo a visita. Le rimanenti sono state identificate, prima della chiamata attiva, per il presentarsi spontaneamente dei soggetti all ambulatorio dell OCT quando la notizia veniva riportata sui media locali o dopo aver chiamato al telefono verde informativo istituito e dedicato alla Emergenza Scabbia. Tutti gli operatori sanitari, in particolare gli infermieri, senza segni della patologia al momento della visita sono stati comunque sottoposti a profilassi e nessuno di questi ha sviluppato successivamente scabbia. Solo i contatti stretti dei casi secondari (in particolare chi aveva dormito nello stesso letto) sono stati richiamati per la profilassi con permetrina. Dei 695 inclusi nello studio dell outbreak, a 583 (84%) è stata somministrata permetrina, e sui 112 sui quali si era scelto di non somministrare nessun trattamento specifico (né profilassi né vera e propria terapia), che erano tutti appartenenti alla categoria dei pazienti, la motivazione era che in 82 pazienti a minor rischio vi era stato un periodo lungo il doppio dell incubazione prima della visita e non avevano presentato segni o sintomi di scabbia, 15 risultavano non contattabili, 12 erano nel frattempo deceduti e 3 avevano rifiutato la permetrina. Le nostre osservazioni durante l epidemia esposta confermano che la miglior strategia per fronteggiare estesi outbreak di scabbia nosocomiale è la profilassi di massa, come già esposto da altri autori. La profilassi può essere effettuata con permetrina, che è considerata il trattamento di scelta perché particolarmente efficace e con un profilo di tollerabilità buono rispetto ad altri agenti anti-scabietici. In effetti anche nel nostro report nessun caso secondario si è verificato dopo l applicazione profilattica di permetrina

94 I costi finanziari complessivi della epidemia di scabbia del 2013 non possono essere determinati precisamente. Tuttavia, si consideri che sono state effettuate circa 700 visite ambulatoriali da 8 medici, e circa 640 terapie topiche individuali sono state prescritte e in molti casi direttamente praticate da personale infermieristico addestrato per un costo stimato di 30,000. Grazie al Servizio Farmaceutico Ospedaliero i costi diretti delle terapie e profilassi sono stati contenuti 5,000, con la preparazione in loco di un galenico della permetrina al 5% in crema base. Infine si è resa necessaria la chiusura per circa 48 ore del Reparto di Medicina Interna Donne (20 letti) per la bonifica con la pulizia a fondo dei locali, con un costo stimato di circa 16,000 in giorni/degenza persi. La validità dell approccio dell OCT è dimostrata dal fatto che l epidemia di scabbia nell Ospedale S.M. Goretti è rientrata dopo un periodo complessivo di 12 settimane, altri lavori riportano una durata media di 14,5 settimane. Tuttavia l impatto complessivo dell outbreak in termini di tempo e risorse per l ospedale fu molto pesante e ha presentato una vera e propria sfida, in particolare riguardo l ondata di pubblicità negativa sulla popolazione locale alimentata dai media. Il management dell evento epidemico descritto sottolinea l importanza di avere sempre un forte indice di sospetto su pazienti con potenziale scabbia crostosa per effettuare una diagnosi, di tracciare rapidamente tutti i possibili contatti adottando la strategia del trattamento profilattico di massa e di sviluppare strategie aziendali efficaci di comunicazione volte a incoraggiare lo staff ospedaliero a riportare la presenza di sintomi e a minimizzare l ansia legata alla patologia (nel nostro caso furono distribuiti opuscoli informativi creati dal CIO e un telefono verde dedicato gestito dall U.O.C. di Epidemiologia)

95 Tubercolosi Mycobacterium tuberculosis, appartenente alla famiglia delle Mycobacteriacee, è il bacillo responsabile della tubercolosi nell'uomo. Sono bacilli immobili, non sporigeni, aerobi obbligati caratterizzati dalla lenta crescita, da una parete ricca di acidi micolici (responsabili delle caratteristiche di colorazione: l alcool-acido resistenza) e da un DNA con elevato contenuto di guanina e citosina (60-70%). L eponimo bacillo di Koch con cui è universalmente conosciuto deriva dal Dr. Robert Koch, uno dei padri della microbiologia, che lo scoprì nel La tubercolosi (TB) rappresenta un rischio riemergente, ed è stato indicato dall Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come grave problema di sanità pubblica a livello mondiale già dal Ogni anno si registrano nel mondo più di 9 milioni di nuovi casi e 2 milioni di decessi e, secondo stime dell OMS, si manifestano oltre casi di tubercolosi multiresistente. È stato stimato che circa un terzo della popolazione mondiale ospiti il Micobatterio tubercolare allo stato di latenza (un soggetto con infezione tubercolare latente o ITBL è colui che è venuto a contatto con il bacillo ma, grazie ad un efficiente risposta immunitaria, non ha sviluppato la malattia; è asintomatico e non contagioso). Nei soggetti immunocompetenti con ITBL il rischio di sviluppare una malattia attiva è circa il 10% nel corso dell intera vita, evenienza che nella metà dei casi si verifica nei primi 2-5 anni dall esposizione/infezione. Tra i soggetti più a rischio di contrarre la tubercolosi, figurano anche gli operatori sanitari. Diversi studi, infatti, hanno riportato negli anni, evidenze circa eccessi di incidenza e prevalenza di infezioni tubercolari latenti (ITBL) e TB negli operatori sanitari. La modalità di trasmissione per via aerea, attraverso i droplets da parte di persone con tubercolosi polmonare o laringea nell atto di tossire, parlare, starnutire rende questa patologia particolarmente adatta alla diffusione in ambiti chiusi come i locali ospedalieri. I droplets hanno dimensioni di 1-5 micron, hanno capacità di rimanere sospesi nell aria per periodi prolungati e possono essere trasportati all interno delle strutture attraverso le correnti d aria. Il paziente con tubercolosi polmonare è quindi soggetto a misure di isolamento respiratorio e rappresenta sicuramente uno dei casi il Reparto di Malattie Infettive,

96 dotato delle camere idonee con sistemi di aereazione a pressione negativa, rappresenta l unico luogo ospedaliero adatto alla cura di una determinata patologia. Il controllo della trasmissione si ottiene infatti attraverso un tempestivo e specifico trattamento farmacologico, che solitamente produce una conversione dell escreato entro 2 settimane dall inizio del trattamento; il trattamento in regime ospedaliero è necessario solo per quei pazienti con malattia grave e per quelli in cui le circostanze sanitarie o sociali rendono il trattamento in isolamento domiciliare impossibile. I pazienti adulti con escreato positivo devono essere collocati in isolamento respiratorio (stanza singola) con sistema di ventilazione a pressione negativa) fino a negativizzazione dell espettorato (3 campioni negativi consecutivi, raccolti a distanza di 8-24 ore l uno dall altro), miglioramento clinico (risoluzione della febbre e della tosse) e sottoposti ad adeguata terapia. L isolamento respiratorio prevede l uso di una stanza dotata di un sistema di ventilazione che consenta il mantenimento della pressione negativa e un numero di ricambi d aria 12 per ora con emissione dell aria all esterno o, qualora non possibile, con il ricircolo mediante filtri HEPA. Inoltre i dispositivi di protezione individuali (DPI) specifici sono le maschere filtranti almeno FFP2 per il personale sanitario in entrata nella stanza occupata dal paziente. Invece, in accordo con le buone pratiche di sanificazione ambientale, non ci sono speciali precauzioni per la manipolazione di fomites (piatti, biancheria, letto, abiti ed effetti personali). L esposizione occasionale a pazienti con TB polmonare bacillifera non ancora diagnosticati è tuttavia un evento non infrequente per altri pazienti e operatori. Mentre fra le varie localizzazioni, la tubercolosi laringea è altamente contagiosa, la tubercolosi extrapolmonare è generalmente non trasmissibile, eccetto per quelle rare situazioni in cui c è una raccolta caseosa in fase di drenaggio verso l esterno. La notifica di caso di TB va effettuata con segnalazione al dipartimento di sanità pubblica dei casi di malattia singoli anche solo sospetti, utilizzando la scheda SSCMI/2006 del Regolamento Sistema di segnalazione rapida degli eventi epidemici ed eventi sentinella nelle strutture sanitarie e nella popolazione generale. La segnalazione rapida dei focolai epidemici, anche sospetti, va effettuata contestualmente alla Direzione sanitaria, Dipartimento di sanità pubblica e

97 Regione, utilizzando la scheda SSR2/2001. La segnalazione deve essere effettuata entro 48 ore dal sospetto diagnostico. Il ritardo diagnostico nella tubercolosi attiva è un problema importante in ambito ospedaliero e può giocare un ruolo nella trasmissione nosocomiale. Importante in questo senso è il rischio per gli operatori sanitari, che possono essere più volte esposti accidentalmente a casi di TB bacillifera nel corso della loro carriera lavorativa. Essi sono maggiormente esposti durante procedure che favoriscono la formazione di aerosol infetti quali broncoscopie, intubazioni, autopsie. Ai sensi del D.lgs. 81/2008 e successive modifiche è obbligatoria per i datori di lavoro la valutazione dei rischi, intesa come: valutazione globale e documentata di tutti i rischi per la salute e sicurezza dei lavoratori presenti nell ambito dell organizzazione in cui essi prestano la propria attività, finalizzata ad individuare le adeguate misure di prevenzione e di protezione e ad elaborare il programma delle misure atte a garantire il miglioramento nel tempo dei livelli di salute e sicurezza. Alla stessa, è tenuto a collaborare il medico competente. In merito al rischio professionale per acquisizione di TB, nella ASL di Latina è stato elaborato il Documento Aziendale Raccomandazione: prevenzione della tubercolosi nella ASL di Latina (approvata dal CIO in data 21 febbraio 2013). In sintesi il documento affronta: la Normativa in materia: Sintesi del documento approvato come accordo nella conferenza Stato Regioni Province autonome del 7 febbraio 2013 la tubercolosi nell Azienda ASL Latina-rapporto SISP : il report evidenziava come nel quinquennio analizzato sono pervenute al Servizio di Igiene e Sanità Pubblica del Dipartimento di Prevenzione 255 notifiche di TB/sospetta TB relative a soggetti residenti nella nostra ASL; sino al 2010 si è registrato un trend di casi sostanzialmente stabile, con una media di 40 casi/anno; nel 2011 sono stati notificati 66 casi, con un incremento del 64%; nel casi. Su 255 casi notificati i casi di TB occorsi in cittadini nati all estero rappresentano il 70% del totale. Le nazionalità più rappresentate riguardano i Paesi dell Est Europeo (98 casi: 38,4%) e quelli Asiatici, in particolare Indiani (56 casi: 22%). Nel 2011 si è registrato un significativo incremento, pari al 44% di casi riguardanti cittadini

98 provenienti dall Africa, in verosimile correlazione con eventi bellici e maggior flusso migratorio. valutazione del rischio di esposizione a tubercolosi screening della infezione tubercolare: centralizzazione della Intradermoreazione sec. Mantoux-stato dell arte Chemio-profilassi: iniziative per la prescrizione agli operatori interessati Formazione: programmazione di un incontro sulla prevenzione della TB nel personale sanitario e sulla modalità di gestione della sorveglianza sanitaria Prevenzione della tubercolosi negli operatori sanitari afferenti all Università Sapienza-Polo Pontino, studenti di Corsi di Laurea delle Professioni Sanitarie e Specializzandi, personale socio-sanitario, di manutenzione e di catering delle ditte esterne in service alla AUSL di Latina Lavori di adeguamento strutturale dei locali addetti alla broncoscopia, delle stanze a pressione negativa in Malattie Infettive e dei locali di Pronto Soccorso adibiti a stazionamento dei pazienti con infezione respiratoria in atto Avviso per la prevenzione delle malattie respiratorie nella ASL di Latina Al di là del rafforzamento della gestione routinaria dello screening per patologia tubercolare nel personale sanitario della Asl, preme analizzare in questo capitolo ciò che nel documento aziendale sopra citato viene identificato come evento sentinella. Si definisce come evento sentinella in tema di patologia tubercolare un evento non programmato che indica una lacuna nel programma di controllo per TB. Sono eventi sentinella: - Casi di trasmissione nosocomiale - Casi di malattia fra i dipendenti: clusters di viraggi (2 o più lavoratori con conversione dei test per l Infezione Tubercolare Latente (ITBL) nell ambito della stessa struttura in 2 anni - Paziente contagioso non diagnosticato o comunque, non isolato per un periodo superiore alle 24 ore o per meno tempo ma in presenza di procedure a rischio

99 In caso di evento sentinella risulta fondamentale individuare il sospetto caso indice, valutare la contagiosità del caso, valutare la zona potenzialmente contaminata e valutare l esposizione individuale fra altri pazienti e fra il personale privo di DPI. Sono considerati contatti efficaci quelli con soggetti contagiosi avvenuti in assenza di adeguate misure di protezione. Le priorità sono stabilite come segue: Contatti ad alto rischio: tempo di contatto diretto > di 8 ore cumulative o indiretto > 12 ore cumulative. Sono considerate anche le manovre a rischio senza DPI (endoscopie, aereosolterapia, spirometrie...) anche se per tempo considerevolmente inferiore Contatti a basso rischio: tempo di contatto minore dei precedenti limiti Gli operatori individuati come contatti devono comunque essere considerati in categoria alto rischio se immunocompromessi (AIDS, linfoma, leucemia, chemioterapia, trattamenti anti-tnf) con precedenti di trapianto, bypass digiuno-ileale, gastrectomizzati, affetti da insufficienza renale cronica, diabetici, affetti da silicosi. La procedura raccomandata per i soggetti individuati come contatti è: 1. Tuberculin Skin Test (TST) da eseguire esclusivamente su persone con precedente test negativo (< 10 mm); i test In-tube Gamma interferon Release Assay (IGRA) possono essere utilizzati se disponibili in sostituzione (per es. se atteso un elevato numero di conversioni per l alta contagiosità del paziente o per il lungo tempo di esposizione) o per confermare i viraggi/conversioni al test tubercolinico In questo contesto si definisce come conversione al test tubercolinico: un incremento del diametro di 5 mm se precedente ( 2 anni o meno) diametro TST= 0 mm, o 10 mm se precedente diametro >0 e < 10 mm o, comunque IGRA positivo in persone con precedente IGRA negativo. Qualora non sia disponibile il test recente è opportuno ottenere una nuova misura basale (al tempo 0). Se il test basale è negativo deve essere ripetuto a distanza di 8-10 settimane. 2. Visita medica con accurata indagine anamnestica per escludere sintomi di TB, ed eventuale RX torace, in presenza di sintomi/segni obiettivi sospetti, nei contatti con precedente test positivo e non testati o con conversione

100 3. Il trattamento dell ITBL è raccomandato per tutti i contatti per i quali sia stata diagnosticata una infezione tubercolare recente ed esclusa una TB attiva (regimi di scelta: Isoniazide per 6 mesi al dosaggio di 5 mg/kg/die max 300 mg/die oppure associazione per 3 mesi di Isoniazide 5 mg/kg/die max 300 mg/die + Rifampicina 10 mg/kg/die max 600 mg/die) A livello mondiale negli anni 90 si sono moltiplicate le segnalazioni di epidemie di tubercolosi in ambiente ospedaliero: negli Stati Uniti sono stati riportati almeno 20 operatori sanitari con tubercolosi sostenuta da ceppi multiresistenti e 9 di questi sono deceduti. I CDC hanno investigato tra il 1989 e il 1992 ben 8 epidemie ospedaliere con caratteristiche tra loro molto comuni: interessamento prevalente dei pazienti con infezione da HIV, breve intervallo tra diagnosi di tubercolosi e decesso (moda di 4 settimane), letalità elevatissima (72-89%), breve intervallo tra esposizione e insorgenza della malattia, nella maggior parte dei casi sostenuti da ceppi multiresistenti (almeno INH+RIF, in alcuni casi fino a sette resistenze), trasmissione ospedaliera dimostrata dalle evidenze epidemiologiche e dai risultati della tipizzazione con fingerprinting, interessamento soprattutto di ospedali in aree metropolitane, che servivano quartieri poveri con un elevata proporzione di pazienti HIV, tossicodipendenti, emarginati. Sono state descritte epidemie ospedaliere sostenute da ceppi multiresistenti anche in Europa: a Milano tra il 1991 e il 1995 in due ospedali (115 pazienti e 1 operatore sanitario), a Madrid nel (47 pazienti e 1 operatore sanitario), a Parigi nel 1993 (5 pazienti), a Londra nel 1995 (6 pazienti). A livello locale nel P.O. Nord ASL di Latina, da quando sono stati sistematizzati e tracciabili gli eventi sentinella nell ambito del lavoro dell Equipe del Medico Competente, si sono verificati 19 possibili episodi di esposizione a pazienti affetti da TB polmonare aperta, prima della corretta diagnosi e isolamento. (Tab.13) In tutti questi casi si è proceduto con le valutazioni sequenziali di: 1. Ultimo TST precedente all esposizione 2. TST al basale rispetto all esposizione 3. seconda TST dopo 8-10 settimane in corrispondenza del quale viene eseguita anche RX torace per escludere patologia tubercolare attiva

101 4. valutazione specialistica Pneumologica o Infettivologica ed eventuale IGRA (per valutare personale con TST precedente al basale positivo, per confermare i viraggi/conversioni al TST o in caso si attenda un elevato numero di conversioni per l alta contagiosità del paziente). Tabella 13. Valutazioni da parte del Medico Competente del personale sanitario del P.O. Nord per esposizione a paziente affetto da TB polmonare bacillifera senza adeguati DPI ( eventi sentinella anni ) Reparto Periodo N Personale N ITBL con prescrizione di controllato profilassi Dialisi Agosto (4,2%) Medicina Uomini Novembre Pediatria Febbraio Oncologia 4 Feb (7,4%) Med. PostAcuzie Giugno (8,4%) Urologia Giugno (6,7%) Pronto Soccorso Agosto (21,4%) Pronto Soccorso Dicembre (5,6%) Med. D Urgenza Dal 30 Gen 29 3 (18,7%) al 5 Feb 2014 Pronto Soccorso 20 Feb (6,2%) Pronto Soccorso 31 Mar Pronto Soccorso Dal 13 Apr 36 2 (5,6%) Al 16 Apr 2014 Pediatria Dal 13 Apr 22 2 (9,1%) al 18 Apr 2014 Broncopneumologia 21 Mag (40%) Oculistica/ORL Dal 2 Giu al 8 Giu

102 Pediatria Dal 2 Giu al 8 Giu (8,4%) Pronto Soccorso 8 Set (7,7%) Radiologia 8 Set Dialisi 29 Set (10,3%) Dai dati riportati si evince come l attenzione per il rischio professionale di acquisizione di TB sia cresciuto negli anni (segnalazione di eventi sentinella : 2 nel 2012, 6 nel 2013, 12 nel 2015). I tassi di rilevazione di ITBL dopo un evento sentinella appaiono molto alti. C è da segnalare tuttavia che tali percentuali risultano falsamente incrementate dal fatto che a tutto il 2014 di fatto ancora non risulta completato il programma di screening routinario basale sul personale ASL, perché ancora forti le paure da parte del lavoratore a praticare controlli TST e ad eventuali suggerimenti di praticare profilassi farmacologiche prolungate. Pertanto i numeri di ITBL riscontrate in caso di esposizione a un evento sentinella risultano essere gravati probabilmente da un soprannumero di lavoratori che già da più tempo risultavano essere in realtà già affetti da ITBL. Tuttavia dai dati riportati in tabella emerge come inequivocabilmente la Sezione di Broncoscopia appare particolarmente a rischio, fino alla attuazione dei lavori di messa in sicurezza del locale adibito alla endoscopia toracica (pressione negativa e adeguati ricambi d aria) con un tasso di ITBL del 40% nei 5 lavoratori esposti a un singolo evento sentinella. Un ulteriore esperienza particolare nel contesto ospedaliero locale, raccolta nel 2011 e quindi non esposta nella tabella di cui sopra è l esposizione accidentale ad un caso di tubercolosi in Unità di Terapia Intensiva (UTI). L interesse di tale esperienza è rappresentato dal fatto che la TB in UTI rappresenta l 1-3% di tutti i casi di TB e poco è noto riguardo la sua trasmissione nosocomiale in questo contesto. Un paziente di origine indiana veniva ricoverato in UTI per politrauma della strada. RX torace all ingresso documentava versamento pleurico destro senza immagini cavitarie parenchimali. Per la

103 persistenza di febbre, veniva richiesto esame microscopico diretto che evidenziava la presenza di bacilli alcool-acido resistenti e PCR GeneXpert identificava M. tuberculosis resistente alla rifampicina. Il paziente veniva isolato a 10 giorni dal ricovero in stanza singola con posizionamento in uscita di filtro di tipo HEPA, senza pressione negativa. Un filtro antibatterico veniva posto dal lato espiratorio del circuito per la ventilazione assistita. La sorveglianza dei dati clinici ed epidemiologici è cominciata dal momento della diagnosi di caso di TB e proseguita fino alla chiusura dei controlli sui contatti, con la raccolta prospettica dei referti TST di tutti i soggetti esposti e degli eventi clinici per un anno (eventuali nuove diagnosi di TB). 17 pazienti e 46 operatori sanitari risultavano esposti per più di 24 h. Altri 13 soggetti risultavano comunque esposti in quanto personale addetto alle pulizie. Tutti i pazienti esposti risultavano TST-negativi al baseline e dopo 8 settimane. Il 10% dei 59 lavoratori esposti erano TST-positivi al baseline. Nessuno di essi presentava positivizzazione della TST o sintomatologia clinica a 12 mesi dall esposizione, dimostrando che l efficacia di trasmissione è piuttosto bassa, soprattutto se vengono integrati osservazione clinica, utilizzo di test rapidi, l adozione di misure ambientali tipo airborne precaution nell approccio complessivo al potenziale evento epidemico. Tornando al contesto ospedaliero generale, fortunatamente in nessun caso sono stati riportati casi di trasmissione secondaria ad altri pazienti. Non sono state inoltre riportati eventi sentinella aventi come fonte un paziente affetto da TB polmonare multiresistente. L alto tasso di ITBL anche nei lavoratori degli altri contesti ospedalieri e in particolare in Pronto Soccorso, la porta di ingresso per il paziente, sottolineano comunque quanto le procedure che tendano ad azzerare il rischio di esposizione a pazienti affetti debbano essere potenziate, per esempio: - adeguando le procedure di triage per patologia respiratoria orientate su criteri sintomatologici/radiologici/epidemiologici - accorciando i tempi di diagnosi (passo in effetti già implementato con l introduzione della metodica GeneXpert MTB/RIF, Cepheid, che ha permesso sia

104 di velocizzare i tempi di diagnosi che di individuare rapidamente la resistenza a Rifampicina) - pensando anche nella nostra struttura ospedaliera una stanza adeguata all isolamento respiratorio preventivo in Pronto Soccorso

105 Legionellosi La legionellosi è una malattia infettiva che può manifestarsi con polmoniti ad andamento grave e a letalità elevata. L agente eziologico è nel 90% dei casi Legionella pneumophila, in particolare il sierogruppo 1 che è responsabile dell 80% delle polmoniti causate da questo genere di bacilli Gram negativi asporigeni, identificati per la prima volta nel 1976 in seguito al famoso outbreak in un hotel durante un meeting di legionari, cosa che ha conferito il nome all intero genere. La malattia ha carattere sporadico o epidemico, è più frequente nei mesi estivo-autunnali se di origine comunitaria, mentre se di origine nosocomiale non presenta una particolare stagionalità; fattori predisponenti sono l età medio-avanzata, il genere maschile, il fumo, la presenza di malattie croniche, l immunodepressione. Nella nostra esperienza abbiamo assistito anche a presentazioni gravi in un paziente splenectomizzato e affetto da influenza H1N1v e in un paziente cirrotico in terapia con telaprevir, peg-interferon e ribavirina. Tuttavia anche soggetti altrimenti sani possono presentare forme severe di polmonite. La malattia può presentarsi clinicamente nella sua forma più lieve dopo 1-2 giorni di incubazione per la febbre di Pontiac, dopo 2-14 giorni (in media 10 giorni) per la malattia dei Legionari (interessamento polmonare clinicamente di discreta o notevole gravità) con o senza manifestazioni extra-polmonari (alterazioni della funzionalità renale, con iposodiemia, incremento dei lattati e delle transaminasi, sintomatologia gastrointestinale, stato confusionale). Il quadro radiologico è aspecifico esprimendosi potenzialmente con quadri di polmonite sia lobare che a focolai multipli che interstizio-alveolari diffusi. Tipicamente la guarigione radiologica è tardiva. L habitat delle legionelle è costituito da diversi ambienti acquatici: esse possono entrare nei sistemi idrici in basse concentrazioni e trovarvi poi condizioni favorevoli allo sviluppo (temperature idonee tra 25 e 42 C, ph tra 5 e 8,5, presenza di biofilm, amebe, ristagni, incrostazioni e sedimenti). Tali caratteristiche rendono Legionella pneumophila un candidato ideale alla diffusione nosocomiale,ma a differenza dei patogeni precedentemente riportati ciò non avviene per trasmissione interumana (che non è mai stata dimostrata) ma attraverso le infrastrutture ospedaliere stesse: sistemi idraulici e di aereazione. Inoltre

106 la legionellosi risulta di fatto in causa in percentuali variabili dal 3 al 20% a seconda dei contesti di tutte le polmoniti nosocomiali, e in caso di acquisizione ospedaliera anche la letalità appare più elevata rispetto alle forme comunitarie (30-50% versus 5-15%). Le infezioni da Legionella sono considerate un problema emergente in sanità pubblica, tanto che sono sottoposte a sorveglianza speciale da parte dell Organizzazione mondiale della sanità, della Comunità europea in cui è operante l European Working Group for Legionella Infections (EWGLI) e dell Istituto Superiore di Sanità, che ha istituito dal 1983 il Registro nazionale della legionellosi. Le linee guida a livello nazionale sono state proprio recentemente aggiornate e approvate in Conferenza Stato-Regioni del 7 maggio In ambiente ospedaliero è un fattore di rischio procedurale specifico il supporto ventilatorio o l aereosolterapia qualora non si utilizzi acqua sterile per l umidificazione. La malattia rappresenta motivo di allerta intraospedaliero quando si presenta con epidemie dovute a una unica fonte con limitata esposizione nel tempo e nello spazio oppure con una serie di casi indipendenti in un area ad alta endemia. La diagnosi di polmonite da Legionella deve essere sospettata in ogni caso di polmonite grave, meglio definiti oltre che con l esame obiettivo generale con criteri consolidati come il CURB-65 e il Pneumonia Severity Index. Mantenere un elevato indice di sospetto permette sempre in questi casi di includere nella terapia un antibiotico attivo contro Legionella (macrolide o fluorochinolonico), anche in empirico prima di acquisire la diagnosi microbiologica. L effettuazione dell antigene urinario rappresenta il test più semplice da eseguire ed è dotato di una elevata sensibilità (70-90%) e specificità (99%). Il test può rimanere positivo per settimane dall esordio della sintomatologia. Il limite del test di ricerca di antigene urinario di Legionella è rappresentato dalla possibilità di evidenziare solo la presenza di L. pneumophila di sierogruppo 1. Pertanto, sebbene in un contesto clinico ed epidemiologico ben definito il test antigenico consenta di definire il caso come accertato e non necessiti di ulteriori test di conferma per la diagnosi, a giudizio del clinico in caso di sospetto di falsi positivi o falsi negativi, gli esami ulteriori di accertamento diagnostico (sierologia, biologia molecolare) possono essere avviati per

107 i casi selezionati presso laboratori di II livello. Ugualmente tali test possono essere importanti nell inquadramento di cluster epidemici. Si definisce certamente caso di legionellosi nosocomiale: un caso di polmonite da Legionella confermato mediante indagini di laboratorio ( isolamento colturale di Legionella spp. da secrezioni respiratorie, tessuto polmonare o sangue oppure aumento di almeno 4 volte del titolo anticorpale specifico tra due sieri prelevati a distanza di almeno 10 giorni oppure riconoscimento dell antigene urinario ) e verificatosi in paziente ricoverato da 10 a più giorni precedenti l inizio dei sintomi. Il caso si definisce potenziale se il paziente è entrato in contatto con la struttura sanitaria per un periodo variabile nei 10 giorni precedenti l inizio dei sintomi. Si definisce cluster epidemico il verificarsi di due o più casi riconducibili a una medesima esposizione avvenuta nei 10 giorni precedenti l esordio dei sintomi e la cui data di inizio della malattia sia compresa nell arco di 24 mesi. La legionellosi rientra nell elenco di malattie di cui al DM. 15/12/90 e quindi è soggetta a notifica obbligatoria entro le 48 ore dalla diagnosi al locale Servizio di Igiene e Sanità Pubblica (SISP). Inoltre tale tempo si accorcia con obbligo di notifica entro le 24 ore in caso di focolaio epidemico. Inoltre è presente specifica modulistica per la sorveglianza (Figura 21)

108 Figura 21 Specifica modulistica per la sorveglianza dei casi di Legionellosi (come da Linee Guida approvate in Conferenza Stato Regioni del 7 maggio 2015) La presenza di un serbatoio ambientale molto ampio rende impossibile il perseguimento dell eliminazione della Legionella negli impianti, mentre un obiettivo strategico più realistico appare quello di contenere il rischio e minimizzare il numero di casi di legionellosi, agendo prioritariamente sulle situazioni più critiche, sia con gli interventi preventivi che possano ridurre la presenza e la concentrazione di Legionella, sia con efficaci provvedimenti di controllo nel momento in cui si ha evidenza di casi di malattia correlabili alla frequentazione di una struttura assistenziale. In merito a tale problematica è stato stilato un documento aziendale Raccomandazione sulla prevenzione della Legionella nella azienda ASL di Latina approvato dal CIO in data Essenzialmente gli obiettivi del documento sono così riassunti:

109 1. Revisione delle evidenze di letteratura pertinenti alla sorveglianza e controllo dell infezione nell uomo con particolare riguardo all ambito ospedaliero 2. Definizione dei rischi ambientali ed impiantistici da un lato e dei rischi legati a fattori ospite e prassi-dipendenti dall altro 3. Definizione delle modalità di effettuazione della valutazione del rischio di legionellosi in ambito ospedaliero 4. Definizione degli interventi di controllo da porre in essere in presenza di casi di legionellosi di origine nosocomiale accertata o sospetta e delle modalità di controllo sugli impianti idrici e di condizionamento dell aria 5. Definizione delle competenze necessarie ad affrontare efficacemente il problema della legionellosi nosocomiale 6. Definizione degli interventi di comunicazione e formazione degli operatori sanitari in tema di riduzione del rischio di legionellosi. L analisi del rischio delle acque ospedaliere è stata stabilita con periodicità annuale e in maniera aggiuntiva ogni qual volta vi sia motivo di pensare a una modificazione della situazione basale di rischio (per ristrutturazioni, per esame batteriologico positivo con carica > 1000 CFU/L, per possibile caso di legionellosi nosocomiale). Inoltre è stato stabilito che in caso di epidemie ospedaliere di Legionella venga effettuato un intervento di carattere epidemiologico-ambientale (Direzione Sanitaria Ospedaliera, Igiene Pubblica, CIO e Area Tecnica) incentrato sui seguenti punti: 1. Conferma di laboratorio della diagnosi. Quando possibile tipizzazione del microorganismo in causa. 2. Notifica tempestiva alle autorità sanitarie secondo le dispositive vigenti 3. Inchiesta epidemiologica (ricerca dell esposizione, trattamenti a rischio, reparti di degenza in cui il/i paziente/i ha /hanno transitato 4. Ricerca di altri possibili casi-adozione se del caso di un protocollo di ricerca di Legionella in tutti i casi di polmonite nosocomiale. Può esser necessario condurre un indagine retrospettiva (titoli anticorpali su sieri conservati, ricerca dell antigene urinario in malati recenti)

110 5. Descrizione della distribuzione nel tempo e nello spazio dei casi confermati e dei casi presunti e ricostruzione grafica della curva epidemica 6. Formulazione di ipotesi sulla possibile origine di infezione 7. Indagini ambientali sulla rete idrica e le attrezzature sospette, mirate in base alle ipotesi emerse dallo studio descrittivo 8. Confronto dei ceppi di legionella isolati in malati con quelli dall ambiente mediante raccordo con il laboratorio di riferimento 9. Se l origine del cluster resta difficile da identificare, programmare un indagine epidemiologico-analitica Per quanto riguarda la situazione epidemiologica nel P.O. Nord S.M. Goretti di Latina il numero di diagnosi mostra un andamento sostanzialmente stabile dal 2013 ad oggi. (Tab. 14). Tabella 14. Numero di pazienti con diagnosi di legionellosi basate sulla positività dell antigene urinario nel P.O. Nord ASL di Latina. Anno N. diagnosi Reparto Malattie Infettive 5, Medicina Generale 2, Pronto Soccorso Medicina d Urgenza 2, Medicina Generale 2, Nefrologia 1, Pronto Soccorso 1 Gennaio-Aprile Malattie Infettive 2, Neurochirurgia 1 Il documento aziendale precedentemente esposto è stato proprio frutto dell identificazione in due occasioni di legionellosi potenzialmente di origine nosocomiale (in quanto i due pazienti risultavano aver avuto dei giorni di ricovero entro i 10 precedenti l esordio della sintomatologia). In entrambe i casi, scattate le indagini epidemiologiche, non sono emerse inizialmente problematiche ambientali inerenti una aumentata carica microbica nell impianto idrico ospedaliero, mentre campionamenti successivi mirati sulle aree di degenza coinvolte hanno mostrato cariche superiori a quelle considerate di sicurezza secondo i protocolli attualmente vigenti. Questo ha fatto

111 scattare procedure di trattamento delle acque, controlli di efficacia successivi e l istituzione di un vero registro di tali interventi in modo da tracciarne la periodicità. Di seguito sono elencati i principali metodi di trattamento degli impianti idrici per abbattere la carica di Legionella spp., in ordine decrescente di efficacia, secondo quanto suggerito dalle evidenze scientifiche e nel Documento di linee-guida per la prevenzione e il controllo della legionellosi della Conferenza Permanente per i Rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano ((7 maggio 2015)) e mutuate : Trattamento termico: - aumento della T dell'acqua calda a C continuativamente per tre giorni consecutivi con scorrimento per 30 minuti al giorno (shock termico) oppure - mantenimento di una temperatura tra i C nella rete dell'acqua calda Clorazione: - Iperclorazione shock: immettere cloro nell'acqua fino ad ottenere concentrazioni di Cl residuo di mg/l. Periodo di contatto: 2 ore con 20mg/L oppure 1 ora con 50mg/L. oppure - Iperclorazione continua: aggiungere cloro in modo che la concentrazione residua sia compresa tra 1-3 mg/l. Raggi ultravioletti Ionizzazione rame/argento Perossido d idrogeno e argento stabilizzati Biossido di cloro Nella struttura ospedaliera del S.M. Goretti è stato scelto, principalmente per la compatibilità con l impianto idrico esistente il metodo dell iperclorazione shock. Va ricordato tuttavia che l obiettivo di raggiungere l assenza di Legionelle negli impianti idrici di qualsiasi struttura è puramente utopistico, data la natura ubiquitaria di questo

112 germe, per questo a senso parlare solo di livelli di sicurezza (10 3 CFU/L). Per questo di la misura più importante per la prevenzione ospedaliera rimane l utilizzo della sola acqua sterile per la pulizia e il riempimento dei serbatoi dei dispositivi usati per l umidificazione e la nebulizzazione

113 Malattia da Virus Ebola (MVE) Fin qui son stati analizzate azioni pratiche intraprese nei confronti di eventi epidemici nel momento in cui questi erano già in qualche modo presenti nel nostro territorio come evento sporadico e come potenzialmente in grado di diffondersi a livello intraospedaliero. La Malattia da Virus Ebola (MVE) ha invece posto al CIO il problema di approntare un piano per un rischio altamente improbabile, ma non impossibile (come esposto dalle circolari ministeriali) di arrivo di tale patogeno estremamente diffusivo anche nel nostro Paese. Tale rischio si è già concretizzato, in due occasioni con il rientro di operatori sanitari coinvolti attivamente nell epidemia in Africa Occidentale e affetti dalla patologia. Nel primo caso, un medico operante presso l'ospedale di Emergency di Lacca in Sierra Leone, il rientro in Italia è stato appositamente organizzato, protetto in alto biocontenimento, proprio volto al trasporto e alla cura di un paziente già sintomatico e diagnosticato. Fabrizio Pulvirenti, il medico di Emergency affetto da malattia da virus Ebola, è stato dimesso il 2 gennaio scorso ed era stato ricoverato dal 25 novembre nell'unità di alto isolamento dell'istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani di Roma. All'ingresso il paziente, in buone condizioni, era stato osservato, idratato ed aveva ricevuto terapia di supporto. Nei giorni successivi però aveva subito un graduale peggioramento, con febbre elevata, disturbi gastrointestinali e profonda astenia. Per tale motivo al paziente erano state somministrate, tre diverse terapie sperimentali e due sacche di plasma di convalescente. La sera del 4 dicembre 2014, a causa di una grave insufficienza respiratoria il paziente veniva trasferito presso l'unità di alto isolamento del reparto di terapia intensiva, ove veniva sottoposto a ventilazione meccanica respiratoria per 5 giorni. Dopo ulteriori 48 ore veniva trasferito nuovamente in degenza ordinaria sempre in regime di alto isolamento. Successivamente si è assistito al miglioramento delle condizioni generali, alla ripresa dell'alimentazione, alla risoluzione della febbre e dei disturbi gastrointestinali. Attualmente il paziente è "Virus-free", perché la ricerca del virus Ebola è risultata negativa su sangue ed altri siti corporei

114 Nel secondo caso, l infermiere che ha lavorato in Sierra Leone da febbraio al 6 maggio, ci si è trovati di fronte alla sfida più grande, una diagnosi fatta in Italia, in un paziente che ha sviluppato i sintomi dopo il rientro, dopo il ritorno a casa, che quindi è entrato in contatto potenzialmente durante il periodo di incubazione con altre persone. Inoltre il caso è stato accolto inizialmente non in una delle due strutture di riferimento dotate di alto isolamento Centri Nazionali di Riferimento per la gestione clinica del paziente (INMI Lazzaro Spallanzani di Roma e Azienda Ospedaliera L. Sacco di Milano), ma nel Reparto di Malattie Infettive di Sassari, l ospedale della zona vicino al quale il paziente risiedeva. Ad oggi il paziente si alimenta autonomamente e assume il trattamento antivirale e la terapia reidratante per via orale. La prognosi resta riservata. Nessun caso si è sviluppato fra i contatti familiari occorsi tutti nella fase in cui l infermiere era ancora asintomatico. Ebola è un virus a RNA, appartenente alla famiglia dei Filoviridae, genere Filovirus. Sono stati identificati cinque diversi sottotipi del virus: Zaire, Sudan, Ivory Coast, Bundibugyo e Reston, ciascuno con una diversa diffusione geografica. I primi quattro sono patogeni per l uomo e hanno provocato epidemie in Africa. Il sottotipo Reston, invece, isolato per la prima volta a Reston, in Virginia (Usa), in macachi provenienti dalle Filippine, è responsabile di malattia nei primati, mentre nell uomo provoca una forma asintomatica. L'origine del virus non è nota, ma i pipistrelli della frutta (Pteropodidae), sulla base delle evidenze disponibili, sono considerati probabili ospiti del virus Ebola. Il virus presenta analogie morfologiche con l agente della febbre emorragica di Marburg, ma caratteristiche antigeniche differenti. Le informazioni scientifiche disponibili, desunte dalle pregresse epidemie di Ebola, evidenziano come il virus Ebola si trasmetta attraverso: il contatto diretto (attraverso ferite della pelle o mucose) con sangue o altri liquidi/materiali biologici, quali saliva, feci, vomito, sperma, incluse le secrezioni salivari (droplets) e il contatto indiretto (per via cutanea o mucosale), con oggetti contaminati con sangue o altri liquidi biologici (ad esempio aghi). La malattia da virus Ebola è caratterizzata da comparsa improvvisa di sintomi piuttosto aspecifici quali: febbre elevata, astenia intensa, artromialgie, dolore addominale, cefalea

115 e faringodinia. Questi primi sintomi possono essere seguiti da vomito, diarrea, esantema cutaneo diffuso, iniezione congiuntivale, dispnea. In particolare sembra incidere molto in termini di mortalità l imponente stato di disidratazione conseguente alla sintomatologia gastrointestinale. I fenomeni emorragici, sia cutanei che viscerali, possono comparire in genere al 6-7 giorno, soprattutto a carico del tratto gastrointestinale (ematemesi e melena) e polmonare. La letalità è compresa tra il 50 e il 90%, nell'epidemia in corso è di poco superiore al 50%. L'infezione da malattia da virus Ebola può essere confermata solo attraverso test virologici (sierologia e RT-PCR), per cui le definizioni di caso così come stabilito dalla Circolare Ministeriale del 29 Agosto 2014 sono: Caso Sospetto: persona con febbre proveniente da <21 giorni da area affetta Caso Sospetto ad Alto Rischio/Probabile: persona con febbre proveniente da <21 giorni da area affetta ed esposizione a caso di MVE Caso Confermato in Laboratorio: caso sospetto o probabile con conferma di laboratorio di infezione da MVE da campione clinico Infatti i criteri fondamentali sono: Il periodo di incubazione: che è mediamente di 8-10 giorni con un range di 2-21 giorni. Durante il periodo di incubazione le persone non sono considerate a rischio di trasmettere l'infezione. Il paziente diventa contagioso tramite secrezioni quando comincia a manifestare sintomi e si mantiene contagioso fino a quando il virus è rilevabile nel sangue. Particolare stupore ha suscitato la prova che l'eliminazione del virus tramite allattamento e per via sessuale può proseguire anche dopo la guarigione clinica. In particolare, la permanenza del virus nello sperma può verificarsi fino a 7-12 settimane dopo la scomparsa della viremia. L unde venis : ovvero la provenienza da paesi dell Africa Occidentale colpiti e il contatto potenziale con pazienti affetti Questi sono i criteri anche fondamentali per il triage di pazienti affetti da febbre del viaggiatore nel periodo epidemico, suggeriti per tutti i Pronto Soccorso e gli aeroporti, per evitare inutili allarmismi ma anche per l individuazione pronta dei casi

116 L epidemia di MVE attuale è in effetti la prima che ha oltrepassato i confini dei paesi affetti, con la seria possibilità grazie ai viaggi internazionale dell importazione di casi e costituendo una vera Emergenza di Sanità Pubblica di Rilevanza Internazionale. Dall inizio dell epidemia a all inizio di maggio 2015 ci sono stati un totale di segnalati casi confermati, probabili e sospetti di EVD in Guinea, Liberia e Sierra Leone, con decessi segnalati. Un totale di 868 infezioni confermate negli operatori sanitari sono stati riportati in Guinea, Liberia e Sierra Leone; ci sono stati 507 decessi segnalati. Nella prima settimana di maggio un totale di 9 nuovi casi accertati sono stati segnalati in Guinea, 0 in Liberia e 9 in Sierra Leone, confermando il fatto che l epidemia si avvia a essere sotto controllo e che il traguardo zero nuovi casi è vicino. Perché un Paese possa essere dichiarato "libero" dall' Oms, devono essere trascorsi 42 giorni in cui tutte le persone entrate in contatto con il portatore iniziale o con qualcuno a lui vicino, non hanno sviluppato la malattia. Questo intervallo temporale equivale al doppio del periodo di incubazione del virus dell'ebola. Il 17 ottobre 2014 l'oms ha dichiarato il Senegal "Paese libero da Ebola", il 20 ottobre 2014 la Nigeria, il 9 maggio 2015 infine la Liberia (Fig.22). Figura 22. Casi confermati, probabili e sospetti di MVE a livello mondiale (dati aggiornati al 10 Maggio 2015) Fonte WHO

117 A livello internazionale, nazionale, regionale, piani per risposte coordinate alla MVE sono state elaborate, considerando le possibili conseguenze di un'ulteriore diffusione internazionale che sarebbero particolarmente gravi per la virulenza del virus, le modalità di trasmissione in comunità e strutture sanitarie. Facendo seguito alle Circolari Ministeriali e al Protocollo della Regione Lazio datato 16 Ottobre 2014, anche la ASL di Latina si è munita di un protocollo operativo calato sulla propria realtà locale. Nel Protocollo Operativo Aziendale per la gestione dei casi sospetti, probabili e confermati di MVE in particolare vengono descritte le attività e i percorsi effettuabili presso la struttura dell Ospedale S.M. Goretti di Latina. In base alla classificazione di caso, al paziente viene destinato un diverso percorso assistenziale: Caso sospetto basso rischio: gestione in loco (DEA + Malattie Infettive) Caso sospetto alto rischio/probabile: invio presso INMI L. Spallanzani Caso confermato: invio presso INMI L. Spallanzani Il DEA di II livello e la UOC di Malattie Infettive dell Ospedale S.M. Goretti del PO Nord sono individuate quali strutture di riferimento aziendali per la gestione dei casi sospetti cui dovranno far riferimento l ARES 118, i PS, i distretti territoriali e i punti di primo soccorso del PO Nord, Centro e Sud. Un team dedicato costituito da medici e personale infermieristico della U.O.C. di Malattie Infettive, opportunamente addestrati per l emergenza, sarà attivo h24 per la gestione dei casi in isolamento precauzionale fino all accertamento completo del caso e definizione diagnostica e per le esigenze infettivologiche degli ospedali della provincia. L addestramento in particolare riguarda la gestione dei DPI, vista la particolare contagiosità dei potenziali pazienti, seguendo la regola delle 3 D: Donning, During patient care, Doffing. Corsi di training e re-training sono stati organizzati per il personale dedicato con esercitazioni pratiche. Il percorso assistenziale previsto si articola secondo due possibili scenari: - Scenario A: il paziente arriva tramite 118 già classificato come caso sospetto con 1) Allerta task force infettivologica

118 2)Trasferimento in sicurezza e ricovero presso il reparto di Malattie Infettive saltando la fase di triage 3) Area svestizione presso doffing room Malattie Infettive - Scenario B: accesso autonomo del potenziale paziente presso l Area Triage, che pertanto è così predisposta con cartellonistica multilingue (Fig.23), mascherine e gel idroalcolico, il paziente viene poi fatto passare per un percorso dedicato arancione e avviata la procedura caso sospetto con attivazione task force infettivologica e trasferimento zona di isolamento (dove si procederà alla valutazione del caso)

119 Figura 23.Cartelloni multilingue presenti al triage del PS per l accesso di paziente con sospetta MVE in caso di Scenario B Inoltre tali procedure si sono ulteriormente rafforzate grazie alla predisposizione di una area apposita per l isolamento e la gestione del paziente esterna al PS più vicina al triage rispetto alla struttura del Reparto di Malattie Infettive (in questo periodo in fase di

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