AlteRazioni dell Asse IGF-1/Insulina nella patogenesi della MAlaTTia di Alzheimer

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1 AlteRazioni dell Asse IGF-1/Insulina nella patogenesi della MAlaTTia di Alzheimer 1 Anastasio G, 1 Bilotta E, 1 Cefalì F, 1 Danieli MA, 1 Riccio S, e 2 Perticone M 1 Liceo Scientifico E. Majorana di Girifalco (CZ) 2 Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica- Università degli Studi Magna Græcia di Catanzaro

2 OBIETTIVO Dimostrare la presenza di alterazioni neuroradiologiche e/o psicoattitudinali precoci suggestive di declino cognitivo in soggetti normotolleranti al glucosio ma con glicemia <155 mg/dl dopo carico orale di glucosio (OGTT)

3 BACKGROUND #1 Il diabete mellito (DM) è un disordine metabolico complesso caratterizzato da iperglicemia cronica Il DM si associa a complicanze micro- e macro-vascolari Colpisce 347 mln di persone nel mondo Esistono 2 forme principali di DM: DM tipo 1(autoimmunitario), DM tipo 2 (insulino-resistenza, alterazioni IGF- 1/insulina)

4 BACKGROUND #2 Il gold standard per la diagnosi di DM è l OGTT con assunzione di 75 g di glucosio L OGTT può identificare diverse categorie di soggetti: - Normotolleranti (glicemia a 2h <140 mg/dl) - Diabetici (glicemia a 2h >200 mg/dl) - Intolleranti (glicemia a 2h compresa tra 141 e 199 mg/dl) Recentemente è stato dimostrato che soggetti con glicemia a 2h <200 mg/dl, ma con glicemia ad 1h >155 mg/dl hanno un rischio cardiometabolico paragonabile ai soggetti diabetici

5 BACKGROUND #3 Numerose evidenze epidemiologiche suggeriscono che il DM si associ a declino cognitivo Recentemente è stata dimostrata una correlazione tra DM e malattia di Alzheimer (AD)

6 BACKGROUND #4 L AD è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da progressivo declino cognitivo ed alterazioni della memoria, accompagnate da perdita neuronale È la più comune forma di demenza, e colpisce 35.6 mln di persone nel mondo La patogenesi dell AD non è ancora completamente nota Negli ultimi decenni è sempre più accreditata l ipotesi di alterazioni dell asse IGF-1/insulina nella patogenesi dell AD

7 BACKGROUND #5 Gli esami di imaging più indicati per studiare il metabolismo cerebrale del glucosio sono la PET con 18- fluorodesossiglucosio (PET-FDG) e la risonanza magnetica (RM) cerebrale Sia la PET-FDG che la RM cerebrale dimostrano una consistente riduzione del metabolismo cerebrale del glucosio

8 METODOLOGIA #1 Studio osservazionale prospettico. Saranno arruolati 20 soggetti sani afferenti all U.O. di Malattie Cardiovascolari Geriatriche per lo studio dei fattori di rischio cardiovascolari. Determinazioni: - rilevazione dei parametri antropometrici - valutazione dei fattori di rischio cardiovascolari - misurazione dei parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) - determinazioni standard di laboratorio - OGTT con curva insulinemica - dosaggio dell IGF-1 - determinazione dei parametri di stress ossidativo (8-isoprostano urinario e sierico) - somministrazione di test psicologici validati per la diagnosi di declino cognitivo - PET-FDG - RM cerebrale I soggetti verranno suddivisi in 2 gruppi in base ai valori della glicemia 1h dopo OGTT (Gruppo A: glicemia a 1h >155 mg/dl; Gruppo B: glicemia a 1h <155 mg/dl).

9 METODOLOGIA #2 Criteri di inclusione Soggetti di entrambi i sessi di età >50 aa Capacità di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio Criteri di esclusione Controindicazioni all esecuzione dell OGTT Controindicazioni all esecuzione della PET-FDG e della RM cerebrale Pregressa diagnosi di DM Pregressa diagnosi di declino cognitivo Pregressa diagnosi di patologie croniche e/o degenerative (ipertensione arteriosa, dislipidemia, obesità, BPCO, scompenso cardiaco, artrosi, ecc.) Pregressa diagnosi di malattie infiammatorie croniche Assunzione di farmaci che interferiscono con il metabolismo del glucosio e/o con l assetto cognitivo Diagnosi di neoplasia Abuso di alcool e/o sostanze stupefacenti

10 METODOLOGIA #3 Valutazione delle funzioni cognitive La valutazione delle funzioni cognitive verrà effettuata tramite degli appositi test. Il Mini mental state examination (MMSE) è composto da 30 item, in parte verbali, in parte di performance, che esplorano orientamento spaziotemporale, memoria a breve termine, attenzione, calcolo mentale. Inoltre, verranno somministrati ulteriori test per valutare le funzioni cognitive. Il Trail making test (TMT) è un test visuomotorio e si compone di due parti A e B. Il corretto svolgimento della parte A richiede adeguate capacità di elaborazione visiva, riconoscimento di numeri, conoscenza e riproduzione di sequenze numeriche, velocità motoria. Il corretto svolgimento della parte B, oltre alle predette abilità, necessita di una flessibilità cognitiva e di una capacità di shifting nella norma. Il Digit Span si compone da due differenti test: 1. Digits Forward (ripetizione di cifre in avanti) 2. Digits Backward (ripetizione di cifre a rovescio)

11 ARTICOLAZIONE DEL PROGRAMMA DI RICERCA Visita 1: valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione, esame clinico, segni vitali (pressione sanguigna e frequenza cardiaca), misure antropometriche, HbA1c, glicemia a digiuno, insulinemia, IGF-1, profilo lipidico, indagini di laboratorio (ematologia e biochimica), elettrocardiogramma (ECG), funzionalità renale, valutazione delle funzioni cognitive. Visita 2: OGTT + curva insulinemica Visita 3: indagini di neuroimaging (PET-FDG e RM cerebrale)

12 OUTPUT DEL PROGRAMMA DI RICERCA #1 Se i risultati di tale progetto pilota dimostreranno la presenza di alterazioni neuroradiologiche e/o psicoattitutdinali in soggetti normotolleranti ma con glicemia ad 1 h>155 mg/dl, si apriranno nuovi scenari di ricerca mirati ad una più precoce individuazione di alterazioni metaboliche suggestive di un futuro rischio di DM

13 OUTPUT DEL PROGRAMMA DI RICERCA #2 Al contrario, qualora i risultati del presente studio non dovessero dimostrare alterazioni neuroradiologiche e/o psicologiche in questi soggetti, sarà possibile ipotizzare una compromissione metabolica che precede, anche di molti anni, le eventuali alterazioni strutturali a livello cerebrale patognomoniche di declino cognitivo dei soggetti a rischio di DM prima, e di DM conclamato, poi