Virus dell epatite B. G. Di Bonaventura Università di Chieti-Pescara

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Stefania Farina
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1 Virus dell epatite B G. Di Bonaventura Università di Chieti-Pescara

2 I virus dell epatite Infettiva A E Trasmissione enterica Epatiti virali NANB Siero B D C Trasmissione parenterale F, G, TTV, altri?

3 HBV - struttura Virione (particella di Dane) Modeste dimensioni (d = 42 nm) Provvisto di envelope Antigene glicoproteico di superficie (HBsAg) che contiene i determinanti gruppo- (a) e tipo-specifici (d o y, w o r): Forma S (gp27; kd) Forma M (gp36; kd) Forma L (gp42; kd) Le particelle che contengono HBsAg rilasciate nel siero delle persone infette possono essere: Sferiche (glicoproteine S) Filamentose (glicoproteine S, M, L) Nucleocapside: Antigene del core (HBcAg) + antigene proteico e (HBeAg) DNA-polimerasi (attività retrotrascrittasica e ribonucleasica) Virus a DNA (circolare, parzialmente a doppia catena) Proteina P (associata al genoma)

HBsAg rilasciate nel siero delle persone infette possono essere: Sferiche (glicoproteine S) Filamentose (glicoproteine S, M, L) Nucleocapside: Antigene del core

4 Virus dell epatite B (HBV)

5 HBV - replicazione Adsorbimento agli epatociti con HBsAg Dopo la penetrazione, il DNA viene completato (totalmente bicatenario) nel citosol ad opera di enzimi del core Nel nucleo, trascrizione cellulare del DNA in 4 diversi mrna: bp (gp26, gp37), bp (gp42), bp (HBc, Hbe, polimerasi, innesco per replicazione DNA, funge da stampo per la replicazione del DNA) 900 bp (fattore X: transattivante la trascrizione e protein-chinasi) mrna nel citosol e sintesi proteica Impacchettamento di mrna bp nel core contenente la DNA-polimerasi RNAdipendente (retrotrascrittasi) Sintesi di DNA(-) e degradazione RNA Sintesi DNA(+) da DNA(-) Rivestimento del core con envelope (Golgi, RE) Rilascio virione mediante endocitosi

500 bp (HBc, Hbe, polimerasi, innesco per replicazione DNA, funge da stampo per la replicazione del DNA) 900 bp (fattore X: transattivante la trascrizione e protein-chinasi) mrna nel

6 HBV patogenesi ed immunità L immunità cellulo-mediata e l infiammazione determinano la tipologia di sindrome clinica (acuta o cronica, sintomatica o asintomatica) HBV infetta il fegato senza CPE diretto. La lisi immunitaria cellulo-mediata delle cellule infettate, indotta dall azione dell IF che potenzia l attivazione del MHC I e l esposizione degli antigeni virali ai CTL, produce i sintomi e risolve l infezione. Durante l infezione acuta il parenchima epatico mostra cambiamenti degenerativi (rigonfiamento cellulare e necrosi, soprattutto intorno alla vena centrolobulare). L infiltrato cellulare infiammatorio consiste principalmente di linfociti Un immunità insufficiente (bambini ed adolescenti) può portare ad una patologia cronica, predisponendo l individuo a conseguenze più gravi. Le infezioni fulminanti, l attivazione delle infezioni croniche o la coinfezione con l agente delta possono portare ad un danno epatico permanente e cirrosi

La lisi immunitaria cellulo-mediata delle cellule infettate, indotta dall azione dell IF che potenzia l attivazione del MHC I e l esposizione degli antigeni virali ai CTL, produce i sintomi e risolve

7 HBV patogenesi ed immunità La principale sorgente di virioni è il sangue La via più efficiente di contagio è l iniezione del virus nel circolo ematico Il virus raggiunge il fegato, si replica (entro 3 gg dal contagio) negli epatociti con un CPE minimo, dopo il quale l infezione non provoca un danno epatico per lungo tempo. Durante questo periodo si ha accumulo di copie del genoma di HBV nella cromatina degli epatociti, mentre l accumulo intracellulare delle forme filamentose di HBsAg produce il caratteristico CPE dell epatocita a fondo di bottiglia Gli anticorpi (vaccinazione) hanno funzione protettiva, sebbene HBsAg sierico si leghi ad essi bloccandone l azione neutralizzante così limitando la loro capacità di eradicare l infezione (patologia da immunocomplessi) Dal fegato, il virus si sposta nel sangue (viremia) per iniziare un nuovo ciclo

Durante questo periodo si ha accumulo di copie del genoma di HBV nella cromatina degli epatociti, mentre l accumulo intracellulare delle forme filamentose di HBsAg produce il caratteristico CPE dell

8 HBV epidemiologia Maggiore prevalenza nei Paesi in via di sviluppo (15% della popolazione infettata alla nascita o durante l infanzia; > 50% nel Sud Africa e Sud-Est Asiatico) Elevata percentuale di portatori sani ( % in USA) Trasmissione per via ematica (trasfusioni, scambio di siringhe, tatuaggi, piercing), sessuale (saliva, liquido seminale) e perinatale (secrezioni vaginali) Gruppi ad alto rischio: persone provenienti da aree endemiche bambini di madri affette da epatite cronica da HBV tossicodipendenti persone con partner sessuali multipli: omosessuali ed eterosessuali emofiliaci personale medico e paramedico pazienti emodializzati o trapiantati

5% in USA) Trasmissione per via ematica (trasfusioni, scambio di siringhe, tatuaggi, piercing), sessuale (saliva, liquido seminale) e perinatale (secrezioni

HBV sindromi cliniche L infezione acuta da HBV è caratterizzata da un lungo periodo di incubazione (> 1 mese) e da un inizio insidioso I sintomi del periodo prodromico comprendono febbre, malessere

9 HBV sindromi cliniche L infezione acuta da HBV è caratterizzata da un lungo periodo di incubazione (> 1 mese) e da un inizio insidioso I sintomi del periodo prodromico comprendono febbre, malessere ed anoressia, seguiti da nausea, vomito, malessere addominale e sensazione di freddo I classici sintomi di ittero epatico (ittero, urina scura, feci chiare) seguono di lì a poco In una piccola percentuale di casi, la formazione di immunocomplessi (HBsAg+Ab) scatena reazioni di ipersensibilità con produzione di rash, febbre, vasculite e glomerulonefrite L epatite fulminante si verifica nell 1% circa dei pazienti itterici e può essere fatale. Si presenta con sintomi di grave danno epatico (ascite, emorragia)

feci chiare) seguono di lì a poco In una piccola percentuale di casi, la formazione di immunocomplessi (HBsAg+Ab) scatena reazioni di ipersensibilità con produzione di rash,

HBV sindromi cliniche L infezione cronica da HBV si verifica nel 5-10% delle persone infette da HBV Il 10% dei pazienti con infezione cronica può sviluppare cirrosi e disfunzione epatica Le

Elevata mortalità (fino al 50%) Induzione di PHC in seguito ad integrazione del genoma virale nel cromosoma ospite e stimolazione diretta della crescita cellulare.

10 HBV sindromi cliniche L infezione cronica da HBV si verifica nel 5-10% delle persone infette da HBV Il 10% dei pazienti con infezione cronica può sviluppare cirrosi e disfunzione epatica Le persone affette da epatite cronica sono la maggiore fonte di diffusione del virus Il carcinoma epatocellulare primario (PHC) è causato, nell 80% dei casi, all infezione cronica da HBV. Elevata mortalità (fino al 50%) Induzione di PHC in seguito ad integrazione del genoma virale nel cromosoma ospite e stimolazione diretta della crescita cellulare. L integrazione potrebbe infatti indurre riarrangiamenti genetici o la giustapposizione di promotori virali vicino a geni che controllano la crescita cellulare Il periodo di latenza tra infezione da HBV e PHC oscilla da 9 a 35 anni

11 Chronic Infection (%) 100 Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection Chronic Infection (%) Chronic Infection Symptomatic Infection (%) 0 Symptomatic Infection 0 Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Children and Adults Age at Infection

60 40 20 Symptomatic Infection (%) 0 Symptomatic Infection 0 Birth 1-6

12 HBV diagnosi di laboratorio La sierologia delle infezioni da HBV descrive il corso e la natura della malattia: HBsAg marker per la presenza di virus infettanti anti HBs usati per documentare la ricerca e/o l immunità verso l infezione anti-hbc IgM - marker di infezione acuta anti-hbc IgG marker di infezione pregressa o cronica HBeAg indica attiva replicazione del virus e quindi non infettività. HBV-DNA indica attiva replicazione virale, in maniera più accurata di HBeAg soprattutto nei casi di mutanti. Utilizzato per monitorare la risposta alla terapia anti-hbe virus non in replicazione. Tuttavia, il paziente può ancora essere positivo per HBsAg da HBV integrato Infezione acuta Infezione cronica

replicazione del virus e quindi non infettività. HBV-DNA indica attiva replicazione virale, in maniera più accurata di HBeAg soprattutto nei casi di mutanti.

13 HBV terapia, controllo e profilassi Non esiste una terapia specifica per l infezione da HBV Interferone alfa per i portatori HBeAg+ con epatiti croniche attive. Risoluzione nel 30-40% dei casi Lamivudina, famciclovir analoghi nucleosidici, inibitori della retrotrascrittasi. Ben tollerate ed efficaci. Tuttavia, inducono rapidamente la comparsa di ceppi farmaco-resistenti Somministrazione di Immunoglobuline dell epatite B, entro una settimana dall esposizione, a bambini nati da madri HBsAg+ La trasmssione ematica di HBV è stata fortemente ridotta sottoponendo a screening i donatori Prevenzione: evitare i contatti (personali intimi) con soggetti a rischio La vaccinazione è raccomandata ai bambini e soprattutto ai soggetti ad alto rischio Vaccino costituito da gene S per HBsAg clonato in S. cerevisiae Ciclo di vaccinazione: 1 a (1 mese) 2 a (6 mesi) 3 a dose

Tuttavia, inducono rapidamente la comparsa di ceppi farmaco-resistenti Somministrazione di Immunoglobuline dell epatite B, entro una settimana dall esposizione, a bambini nati da madri HBsAg+ La

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