SCREENING E DIAGNOSI PRECOCE IN ONCOLOGIA. La Cervice. Francesca Carozzi ISPO Firenze

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1 SCREENING E DIAGNOSI PRECOCE IN ONCOLOGIA La Cervice Francesca Carozzi ISPO Firenze

2 Population-based cervical screening in Italy Organised Cervical screening programmes have been a Basic Healthcare Parameter (livello essenziale di assistenza, LEA) since 2001 in women 25-64y with Pap test every 3y Guidelines are provided by the Ministry of Health s Department of Prevention in agreement with regional governments;; Regional governments are responsible for the organization, management, and quality assurance of screening programmes Since 2004, ONS (National Observatory for Screening) has been responsible for monitoring and promoting screening programmes nationwide;; The results of the screening programmes of each region are evaluated annually by the Ministry ofhealth in terms of coverage and impact. The actual extension of cervical cancer screening (i.e., how many yearold women regularly received an invitation letter to perform a Pap smear every three years) in was close to 70%

3 % of women referring at least a pap smear in the last 3 years Italy source - PASSI % % Nationwide pooled data North Centre South A.P. Bolzano Emilia-Romagna Valle d'aosta Veneto Toscana Friuli Venezia Giulia Piemonte Umbria Lazio A.P. Trento Liguria Marche Lombardia* Abruzzo Molise Puglia Sardegna* Basilicata Sicilia Campania Calabria* within the screening program spontaneous screening

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5 Cervical Cancer Screening : HPV test as primary screening test A crucial innovation for cervical screening policy is currently taking place. Italy is one of the first countries in Europe to move towards the use of HPV DNA test as a primary test Perchè si cambia? L infezione persistente con HPV oncogeni è la condizione necessaria per l evoluzione a carcinoma 12 tipi di HPV causano virtualmente tutti i casi di cancro Un programma basato sulla ricerca di HPV oncogeni come test primario è più efficace dello screening con Pap-test sia nella individuazione di lesione precancerose di alto grado e fornisce una protezione maggiore (60-70%) per la prevenzione del carcinoma invasivo (Lancet 2014)

6 Randomizzate ~ donne Studio NTCC Trial randomizzato multicentrico Centri Screening partecipanti Trento Padova Torino Verona Bologna Firenze Imola Ravenna Elegibili donne fra anni invitate dal programma di screening Viterbo Braccio convenzionale Ø Pap-test convenzionale Braccio sperimentale Ø 1 a fase: test HPV HR+ citologia in fase liquida Ø 2 a fase: solo test HPV HR Recall di tutte le donne ai round successivi La ricerca nella rete dello screening oncologico: studi che si basano sulla popolazione invitata o aderente ai programmi di screening

7 Risultati dai trial Europei randomizzati Dati del 1 e 2 round di screening 1 Round Screening di prevalenza 2 Round screening di incidenza Totale rounds TRIAL TEST N arruolati N CIN3+ DR relativa N CIN3+ DR relativa N CIN3+ DR relativa Naucler 2007 Bulkmans 2007 Ronco 2010 HPV ,3 (0,9-1,9) 16 0,5 (0,3-1,0) 88 citologia HPV ,7 (1,1-2,5) 24 0,5 (0,3-0,7) 92 citologia HPV ( ) ( ) 113 citologia ,04 1,02 1,23 Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne > 35 y

8 TRIAL NTCC Donne di età Diagnosi di CIN 2 Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale HPV PAP RR Al round 2 nel braccio sperimentale 45% riduzione delle CIN2 Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive) Ronco G 2009

9 Lancet Feb 8;;383(9916): Ø Ø Ø HPV based screening provides 60-70% greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology L incidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni è minore di quella 3 anni dopo un Pap negativo Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha una maggiore efficacia nel prevenire i Ca invasivi

10 Il percorso verso il programma di screening cervicale con HPV in Italia arruolamento dello studio NTCC RCT pubblicazione dei dati di NTCC sull arruolamento 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario o 2012 report HTA. HPV è più efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati Test HPV da solo come test di screening primario Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative Intervalli di 5 anni Età di Inizio dello screening con test HPV: 30 anni 2013: Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo sopracitato Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni: Toscana (2012), Basilicata (2013) and Piemonte (2013), Liguria (2013) Umbria (2013) 2015: PNP 2015: all programs to HPV within 2018 (women 30+) LLGGEE settembre 2015 F. Carozzi Padova 23 Marzo 2016

11 Executive summary del report HTA italiano ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO APPROPRIATO Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei anni. L intervallo di screening nell ambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni. Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia, ma è necessario utilizzare sistemi di triage. Il metodo attualmente raccomandabile è basato sull esecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive. I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilità e specificità per lesioni di alto grado, secondo ciò che è riportato nelle Linee guida europee. il doppio test con citologia e HPV non è più protettivo del solo test HPV come test primario Sia la lettura dei test citologici che l esecuzione del test HPV richiedono, per motivi di qualità e di costo, la centralizzazione si raccomanda pertanto l esecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni

12 Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia Età Screening Intervallo Da 25 a anni Pap-test con HPV di triage per ASC-US 3 anni > 30-35y a 64 anni HPV con Pap di Triage 5 anni

13 The implementation of the HPV screening program In Italy Pilot programs Routine Program Pilot Programmes started mainly from 2010 (data on 2nd round NTCC) before Ministry guidelines In general not randomised (Randomised only in Turin, Trento and Reggio Emilia ) Initially many invited women from 25 years every 3 years They mainly aimed at evaluating the feasibility of HPV-based screening in routine activity After Ministry guidelines :The HPV program is implemented in different way by region: Small Region started with all target populaton (30/35 to 64y): Umbria, Basilicata Several large Regions introduced a transition phase, i.e implementation will be progressive (in most cases from 3 to 5 years) : Toscana, Emilia Romagna, Veneto Regions by age group : starting from older age groups (ex ) and expects to complete accrual in 3 years by progress)ively inviting younger women (55,64, and then all women target, 30-64y Piedmont region is inviting for HPV an increasing proportion of randomly defined women over 3 years and all the target population from the 4th 2015 (3 year) : In 2013, 21 Italian programmes from 10 regions invited women for HPV-based screening, more than 420,000 (11,6% of the target population) women were invited to HPV testing and more than 175,000 accepted.

14 Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale in Regione Toscana nella fascia target anni Programma di screening: anni Pap-Test ogni 3 anni PAP Test ogni 3 anni 14 rounds anni Nuovo protocollo : 25-33y Pap Test ogni 3 anni y HPV screening ogni 5 anni 10 rounds anni

15 Lo Screening cervicale: 2 percorsi differenziati per età Gestione inviti e prelievi HPV o Pap HPV screening test >=30-64 anni Pap TEST screening test 25-30/34 HPV Negativo HPV Positivo PAP TEST TRIAGE Citologyia NEG Citologia ASC- US+ Pap >ASC- US+ HPV TEST TRIAGE Citologia Neg Citologia ASC- US+ or insoddisfacente HPV Negativo HPV Positivo Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV HPV test negativo HPV test ancora positivo Nuovo screening round Dopo 3 anni Nuovo round di screening After 5 Year Inviate in colposcopia Inviate in colposcopia

16 Implementazione HPV primario: L impatto sull organizzazione adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione: - Fattibilità locale e impatti organizzativi - la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua L impatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali L integrazione con lo spontaneo Garantire Appropriatezza Le necessità/opportunità di valutazione e di ricerca&sviluppo che si vogliono implementare

17 La gestione dell intervallo tra screening Ø Nello screening con HPV primario si passa da una periodicità di tre anni (pap test ) a una di 5 anni (per ora) Ø La possibilità di variazioni del percorso per interventi esterni è piuttosto elevata. La frequenza lunga cosi lunga dell intervallo è ancora insolita per il mondo degli screening oncologici e ancora di più per il mondo clinico. Ø E importante la sorveglianza, l informazione e la formazione. Ø Valutare interventi centrali per dinsincentivare percorsi non appropriati L ex art. 85 della LN 388/2000, modificato in art. 52 comma 31 della LN 488/2001 stabilisce che le donne in età compresa tra i 25 e i 65 anni possono effettuare gratuitamente un Pap test ogni 3 anni, previa presentazione di richiesta medica a scopo preventivo e autodichiarazione di non aver eseguito, in regime di esenzione, il Pap test negli ultimi 3 anni

18 Se c è effetto su adesione è di incremento si Highlights dai primi dati della Survey HPV Invito per lo screening Partecipazione no Invio Self sampling? Variabilità rilevante Prelievo unico per HPV e Pap di triage No screening negativo HPV Positivtà molto bassa a 3 aa Detection rate molto bassa a 3 aa Almeno 5 aa! HPV test Clearance minore dell atteso negativo HPV 1y Detection rate bassa Intervallo troppo breve? positivo citologia positive Colposcopia Adesione a richiamo a 1 anno molto variabile. Problematica in molti programmi Sensibilità pap triage >> pap pimario Ampie variazioni di positività al triage influiscono poco invio in colpo totale e su DR totale Detection rate al baseline molto maggiore dell atteso

19 Cosa succede al secondo round di screening con HPV? I dati dai progetti Pilota proportion of HPV positive women Colposcopy referra I round 20,0 Colposcopy referra II round % HC2 positive 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 re-testing recruitment ,0 2,0 0, Este Valcamonica Umbria Turin Age at testing DR CIN2+ amomng HPV pos I Round II Round 2 0 ESTE Turin Umbria Valcamonica

20 Uso del test HPV nello screening 1. follow up Post- trattamento. 2. Triage dell ASC- US e dell LSIL. 3. Follow Post- colpo negativa 4. HPV come test primario seguito da triage citologico. F. Carozzi - Padova 23 Marzo 2016 Secondo le LLGG 2006 Secondo le LLGG 2012 LLGG EU 2015 Documento HTA 2012 Documento indirizzo Ministero 2013

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22 Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale Accetta et al JMS 2010 Migliore strategia senza vaccino

23 Raccomandazioni costi Ø Adottare un sistema di remunerazione a percorso e non a prestazione, definendo tariffe a quota capitaria o per donna screenata. Ø Prevedere la possibilità di effettuare le diverse parti del percorso in diverse aziende sanitarie. Ø Adottare meccanismi di distribuzione delle risorse che privilegino le strutture erogatrici, affidando a contabilità amministrativa le eventuali compensazioni tra aziende titolari di funzioni di prevenzione e aziende solo erogatrici di prestazioni. Ø Utilizzare indicatori e standard di performance nella definizione dei criteri di compensazione. Ø Adottare strategie che permettano di far ricadere i costi delle inefficienze su chi ne è responsabile. Ø Prendere provvedimenti affinchè il test HPV a scopo di prevenzione non debba essere erogato e rimborsato con le tariffe vigenti al momento nel nomenclatore, specialmente quando si tratta di prestazioni erogate al di fuori dei programmi organizzati di screening.

24 Piemonte e Toscana: remunerazione a percorso La Regione Toscana ha percorso centralizzato di laboratorio (HPV primario con citologia di triage). Percorso prescrivibile solo all'interno del programma di screening HPV primario. Istituisce la prestazione HPV primario con citologia di triage, Regola la regolamentazione economica tra laboratorio centrale (HPV+citologia) e le Aziende Sanitarie (Prelievo Colposcopia e trattamento) ISPO 2015: COSTO DEL PERCORSO HPV PRIMARIO PER UDP = RISPONDENTE HPV cost driver con PAP di triage valore anno di activity costo per % del unitario indagine driver UDP costo PROCESSO organizzazione 1, , ,24 invito 2, , ,24 prelievo 7, , ,58 trasporto 1, ,82% 24,84% test HPV 10, , ,36 33,96% PAP di triage 19, ,06 1,18 3,88% colposcopia 80, ,036 2,9 9,50% TOTALE al MC2 30,51 overhead 25% 7,63 FULL COST 38,13 conizzazione * 1005, , ,41 * full cost

25 HTA report italiano: Costo e valutazione economica I costi complessivi dello screening basato sul test HPV ogni 5 anni sono inferiori a quelli di uno screening citologico convenzionale ogni 3 anni. Il costo per singolo round è leggermente superiore 2015: Forte diminuzione dei costi dei test HPV dopo l introduzione del test nella routine (12 vs 5,0 )

26 Carcinoma della cervice: screening e vaccinazione Ci sono oltre 100 tipi diversi di HPV di cui 12 oncogeni: che casusano virtualmente tutti I casi di carcinoma cervicale HPV Un gruppo 16,18,31,33,35,39,45,51,56,58,59 di 12 tipi di HPVirtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale HPV 16,18,31,33,35,39,45,51,56,58,59 I vaccini attualmente disponibili e utilizzati proteggono per 2 tipi ad alto rischio (HPV 16/18) che sono la causa di circa il 70% dei carcinomi quindi nelle coorti vaccinate lo screening deve continuare, modificandosi vaccini nonavalenti e vaccinazione nei maschi, vaccinazione in co-payment Cross-protection

27 Come? Il contesto Presenza di uno screening organizzato in forte evoluzione a) è in atto in Italia il passaggio dallo screening basato sul Pap-test come test di screening all'hpv test PNP : passaggio entro il 2018 b) Dati di adesione alla vaccinazione diversificati tra regioni e per classi di età e ASL c) Dati di estensione e adesione agli screening diversificati tra regioni e ASL Offerta gratuita di vaccinazione anti HPV con modalità diverse nelle varie Regioni

28 Raggiungimento dell età di screening delle coorti vaccinate contro l HPV 1997 Vaccinate nel 12 anno 1996 Vaccinate nel 12 anno dal dal

29 La vaccinazione HPV oggi in Italia Tabella 1: Copertura vaccinale (%) per ciclo completo di vaccino contro l HPV, per Regione e coorte di nascita. Italia, Target primario Offerta nel 12 anno Strategie diverse* Target secondario Offerta nel 15/16/18 anno Coorte 2000 Coorte 1999 Coorte 1998 Coorte 1997 Coorte 1996 Coorte 1995 Coorte 1994 Coorte 1993 Coorte 1992 Coorte 1991 Valle d'aosta 68,5 71,0 75,5 74,1 75,4 76,2 67,2 71,2 72,8 65,8 Piemonte 67,4 66,7 67,5 66,9 64,2 62,7 59,4 62,3 - - Liguria 68,9 71,5 73,6 73,8 68,7 56, Lombardia 74,5 75,0 67,5 64, PA Trento 60,6 61,9 64,5 63, PA Bolzano 30,9 27,7 27,2 26,7 28, Veneto 77,8 77,8 78,6 78,7 80, Friuli Venezia Giulia 68,3 68,7 72,3 72,6 71,2 68,7 69,9 68,0 - - Emilia-Romagna 77,0 76,0 78,3 77,4 56, Toscana 82,0 82,3 82,1 83,8 78,9 74,9 76,1 65,5 - - Marche 70,6 71,0 74,4 76,9 59,7 51,8 47,9 45,1 - - Umbria 82,0 80,8 80,6 80, Lazio 71,2 73,3 69,1 67,1 48, Campania 60,9 59,3 60,9 62, Abruzzo 72,3 72,8 74,2 74, Molise 79,2 73,8 68,9 69,5 65, Basilicata 80,0 80,6 80,5 82,4 86,8 77,7 78,4 81,6 72,3 73,7 Puglia 79,3 81,8 83,8 83,1 65,8 55,4 57,8 56,0 - - Calabria 70,3 73,9 74,1 71,4 53, Sicilia 56,2 61,3 58,2 58,3 58, Sardegna 73,2 75,0 76,6 86,0 73, *La coorte 1996 è stata target primario con offerta attiva in alcune Regioni, target primario con offerta su richiesta in altre, target secondario in altre ancora. Fonte: CNESPS, ISS. Stato di avanzamento della campagna vaccinale per l HPV: dati di copertura vaccinale al 31/12/2014 Rapporto semestrale (dati aggiornati di tutte le Regioni).

30 Sottogruppi a rischio variabile Età di vaccinazione Naive vs non Naive Non naive con infezioni pregresse da tipi HPV diversi Differenza nel numero delle dosi di vaccino Coperture di screening diversificati per regione Coperture di vaccinazione diversificate per regione e classe di età Tipo di vaccino (Cervarix, Gardasil, e che può variare anche all interno della stessa regione) Estensione/adesione screening organizzato

31 Ridefinire e Ripensare al nostro attuale approccio di screening Heterogenity in risk Uno Screening personalizzato sulla base di un profilo di rischio individuale? Questo approccio può consentire il balance tra over-screening and underscreening

32 Lo screening nelle donne vaccinate contro l HPV Obbiettivi Consensus Conference definire le migliori modalità di screening nelle ragazze vaccinate contro l HPV i bisogni conoscitivi necessari per definire strategie di screening evidence-based. 5 Novembre 2015 a Firenze: Consensus Conference : Definizione del percorso di screening nelle donne vaccinate contro l HPV ha individuato e definito definire le azioni centrali e locali da mettere in atto per ottimizzare l integrazione dei programmi di prevenzione primaria con quelli di prevenzione secondaria nonché le attività di ricerca correlate per colmare le conoscenze necessarie al cambiamento

33 Consensus Conference Lo screening nelle donne vaccinate contro l HPV I quesiti 1) Devono essere modificati i protocolli dei programmi di screening all arrivo delle coorti di donne vaccinate? 2) Se si, quale politica appare la più efficace e operativamente gestibile? One size one fit vs tailored 2.1) a quale età iniziare lo screening? 2.2) con quale test? 2.3) con quale intervallo? 3) La strategia dovrà essere diversificata per le coorti vaccinate nel quindicesimo anno (o dopo) rispetto alle coorti vaccinate nel dodicesimo anno? 4) Quali azioni da programmare da qui al 2021 per rendere operativamente possibile una reale integrazione tra prevenzione primaria e prevenzione secondaria?

34 Responso della Giuria alla Domanda 2 Domanda 2) Se sì, quale politica appare la più efficace e operativamente gestibile?. Per le ragazze vaccinate nel dodicesimo anno di vita (più/meno 1 anno), cioè a un età in cui la probabilità di avere già avuto rapporti sessuali è molto bassa, si propone una strategia combinata sequenziale: A. strategia personalizzata, che comporta la disponibilità di un linkage tra registri vaccinali e programmi di screening. In tal modo, sia le ragazze vaccinate nel dodicesimo anno che i programmi di screening potranno contare su un miglior rapporto costo- efficacia; B.strategia uniforme, che potrà essere adottata quando i dati di copertura di Regione o azienda sanitaria locale (ASL) saranno arrivati alla soglia stabilita dal Ministero per la copertura vaccinale (attualmente la soglia non raggiunta in alcuna regione è il 95% a partire dalla coorte del 2003). In questo modo le Regioni che raggiungeranno l obiettivo avranno un ulteriore vantaggio rispetto alla strategia di screening personalizzata in termini di minor complessità del sistema.

35 Responso della Giuria alla Domanda 4 Quali azioni da programmare da qui al 2021 per acquisire le evidenze mancanti e rendere operativamente possibile l integrazione tra prevenzione primaria e prevenzione secondaria?. Potenziamento dei registri tumori, incluse informazioni sui percorsi diagnostici e terapeutici, registrazione sistematica delle lesioni CIN2+ e linkage tra registri vaccinali e registri tumori; Analisi delle barriere alla diffusione degli screening e all adesione alla vaccinazione anti- HPV e analisi degli indicatori dello screening per stato vaccinale.

36 Raccomandazioni per la ricerca: a) Studi da implementare: i. promuovere laconduzione di studi con un protocollo condiviso a livello nazionale peridentificare protocolli conservativi che permettano l usodel test HPV anche nelle donne25-29 anni; ii. arruolare una coorte di donne vaccinate che siano HPV negative allo screening e sulle quali sia possibile determinare la detection ratedi CIN3 + ai passaggi successivi. In particolare,per le coorti di ragazze vaccinate al quindicesimo/sedicesimo anno di età, se si raccoglie lo stato di infezione per HPV al primo passaggio di screening (dal 2016) si potrà poi applicare il disegno di studio per la verifica dei dati di riduzione delle CIN3+ e determinazione dell intervallo di screening ottimale; iii. promuovere la conduzione di studi per studiare il livello di associazione tra adesione allo screening e ad esione alla vaccinazione (o decisione di vaccinare le proprie figlie); iv. Consensus Conference Lo screening nelle donne vaccinate contro l HPV promuovere studi p er valutare se il nuovo vaccino nonavalent e possa cambiare gli elem enti fondam entali dell albero decisional e presentato in questo documento; v. indagini qualitative volte a identificare strumenti e modalità per comunicare il cambiamento dello screening a donne e operatori. Finally the Jury recommends: di valutare l offerta, l accettazione, e l efficacia della vaccinazione anti- HPV nelle donne non precedentemente vaccinate all ingresso nei programmi di screening a 25 anni d età.

37 Struttura Documento Consensus Conference Lo screening nelle donne vaccinate contro l HPV in pubblicazione

38 La prevenzione del cervico-carcinoma un unico processo Fattori di rischio Abitudini sessuale Storia naturale Lesioni Intraepiteliali Prevenzione Primaria Vaccinazione HPV e CIN Prevenzione Secondaria Screening } Integrazione Prevenzione Primaria e Secondaria Risorse Condivise Sistemi di sorveglianza comuni, Linkage record Cancro Incidenza

39 Grazie per l attenzione!! f.carozzi@ispo.toscana.it