DOCUMENTAZIONE E RICERCA SULLE MALATTIE RARE

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1 DOCUMENTAZIONE E RICERCA SULLE MALATTIE RARE PERSONALE Capo Laboratorio Erica DAINA, Dr.Med. Unità Genetica per la Ricerca Clinica Capo Unità Elena BRESIN, Dr.Med. Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare Capo Unità Sara GAMBA, Inf.

2 CURRICULA VITAE Erica Daina si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1987 e si è specializzata in Nefrologia Medica nel 1990 presso l Università degli Studi di Milano. Attività formative: Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso la Divisione Medica II - Cattedra di Patologia Speciale Medica dell Università degli Studi di Milano, Ospedale San Raffaele, quindi presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Nel giugno 1991 ha acquisito la Specializzazione in Ricerca Farmacologica nell ambito del corso triennale istituito dalla Regione Lombardia presso l IRFMN. Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la propria attività riguarda le malattie rare in genere ed in particolare le microangiopatie trombotiche e le malattie genetiche del rene. Ruoli: Da Marzo 1988 collabora alle attività di ricerca dell Istituto Mario Negri e da Giugno 1993 lavora come medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Dal 1996 è stata responsabile del Centro di Informazione per le Malattie Rare e da Giugno 2009 è Capo del Laboratorio Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare. Dal Gennaio 2002 è membro del Gruppo di Lavoro istituito dalla Regione Lombardia con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del D.M. 18 Maggio 2001, n 279 (Delibera /12/2001). Dallo stesso anno collabora all attività formativa del Centro Multidisciplinare di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare di Torino. Principali pubblicazioni 1. Daina E, Cravedi P, Alpa M, Roccatello D, Gamba S, Perna A, Gaspari F, Remuzzi G, Ruggenenti P. A Multidrug, Antiproteinuric Approach to Alport Syndrome: A Ten-Year Cohort Study Nephron. 2015;130(1): Fagiuoli S, Daina E, D'Antiga L, Colledan M, Remuzzi G. Monogenic diseases that can be cured by liver transplantation. J Hepatol 59: (2013) 3. Daina E, Noris M, Remuzzi G. Eculizumab in a patient with dense-deposit disease. The New England journal of medicine, 2012 Mar;366(12): Warnock DG, Daina E, Remuzzi G, West M. Enzyme Replacement Therapy and Fabry Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2010 Feb;5(2): Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, Galbusera M. Rituximab as pre-emptive treatment in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of anti-adamts13 autoantibodies. Thromb Haemost 2009; 101(2): Schieppati A, Henter JI, Daina E, Aperia A. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet Jun 14;371(9629): Elena Bresin si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1994 presso l Università degli Studi di Padova e si è specializzata in Genetica Medica nell ottobre 2000 presso l Università degli Studi di Verona. Attività formative: Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso il Dipartimento di Pediatria - Cattedra di Genetica Medica - dell Università degli Studi di Padova, Policlinico Universitario, quindi presso il Dipartimento Materno ed Infantile e di Biologia Genetica dell Università degli Studi di Verona, Ospedale Borgo Roma ed infine, da gennaio 2000, presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell IRFMN. Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la sua attività riguarda la genetica delle microangiopatie trombotiche, della glomerulonefrite membranoproliferativa e della glomerulosclerosi focale segmentale familiare. Ruoli: Da gennaio 2001 lavora come medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò e da giugno 2009 è Capo dell Unità di Genetica per la Ricerca Clinica. Principali pubblicazioni 1. Rurali E, Banterla F, Donadelli R, Bresin E, Galbusera M, Gastoldi S, Peyvandi F, Underwood M, Remuzzi G, Noris M. ADAMTS13 secretion and residual activity among patients with congenital thrombotic thrombocytopenic purpura with and without renal impairment. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in atypical HUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 2014; 124(11): Bresin E, Rurali E, Caprioli J, Sanchez-Corral P, Fremeaux-Bacchi V, Rodriguez de Cordoba S, Pinto S, Goodship T H J, Alberti M, Ribes D, Valoti E, Remuzzi G, Noris M, European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases. Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype J Am Soc Nephrol 2013; 24 : Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G Relative Role of Genetic Complement Abnormalities in Sporadic and Familial ahus and Their Impact on Clinical Phenotype. Clin J Am Soc Nephrol, 2010; 5(10): Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, Galbusera M. Rituximab as pre-emptive treatment in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of anti-adamts13 autoantibodies. Thromb Haemost 2009; 101(2): Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry Recurrent Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-shiga toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome: Prognostic significance of genetic background. Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 1: 88-99

3 Sara Gamba si è diplomata Infermiera Professionale nel 1994 presso l A.O. Bolognini di Seriate (BG). Attività formative: nel 1996 ha ottenuto l attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica presso l IRFMN. Nel 2008 ha concluso il Master di I livello in Ricerca Clinica dell Università Statale di Milano. Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la sua attività riguarda le malattie rare oggetto di studio presso il laboratorio. Si occupa inoltre della gestione dei rapporti di collaborazione con le Associazioni italiane dedicate alle malattie rare e coordina l organizzazione del servizio di documentazione rivolto ai malati, ai loro familiari e agli operatori sanitari. Ruoli: Dal 1997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, e tutor aziendale del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica presso l IRFMN. Dal 2005 tutor aziendale per il Master di I livello in Ricerca Clinica dell Università Statale di Milano presso l IRFMN. Professore a contratto per incarico di insegnamento nell ambito del Master di 2 livello in Malattie Rare dell Università di Torino (A.A ). Dal 2009 è Capo dell Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare, Laboratorio Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare. Principali pubblicazioni Daina E, Cravedi P, Alpa M, Roccatello D, Gamba S, Perna A, Gaspari F, Remuzzi G, Ruggenenti P. A multidrug, antiproteinuric approach to alport syndrome: a ten-year cohort study. Nephron. 2015;130(1):13-20 Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G Relative Role of Genetic Complement Abnormalities in Sporadic and Familial ahus and Their Impact on Clinical Phenotype. Clin J Am Soc Nephrol, 2010; 5(10): Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108(4): Krulichova I, Gamba S, Ricci E, Garattini L on behalf of the Italian Takayasu Arteritis Study Group. Direct medical costs of monitoring and treating patients with Takayasu arteritis in Italy. Eur J Health Econ Vol. 49, August 2004 Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Porrati F, Gamba S, Remuzzi G for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation. The Lancet, Vol. 362, November 8, 2003 Gamba S, Cicci L, Stefanov R. Qualità della vita in pazienti con malattie rare:l esperienza degli infermieri del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Assistenza Infermieristica e Ricerca, Vol. 22, N. 3, July-September INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO Le malattie rare possono essere definite come condizioni patologiche a bassa prevalenza e incidenza. Con l obiettivo di introdurre un criterio rigoroso, il Working Group on Rare Diseases - istituito dalla Comunità Europea - ha stabilito si possa considerare rara una malattia con prevalenza inferiore a 5 casi per abitanti. Secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità esistono malattie rare; di queste la grande maggioranza, cioè più di 4000, è rappresentata da malattie genetiche. Studi ed indagini svolti a livello internazionale hanno documentato come l avanzamento delle conoscenze e le possibilità di identificazione e cura delle malattie rare siano più lenti e difficoltosi rispetto alle condizioni di comune riscontro. Le motivazioni di tale svantaggio sono molteplici e vanno dalla oggettiva difficoltà nell analizzare eventi rari, alla complessità delle manifestazioni cliniche, alla carenza di sistemi efficienti di raccolta dati e di risorse dedicate. Le malattie rare comprendono patologie molto eterogenee e coinvolgono praticamente tutte le aree di interesse medico; un programma di ricerca clinica di livello adeguato presuppone pertanto un approccio molto articolato, multidisciplinare. Il Laboratorio è nato con l idea di riunire competenze diverse, accomunate dall intento di aiutare i pazienti favorendo la disponibilità di informazioni aggiornate e l avanzamento delle conoscenze. Dall inizio delle attività si è costituito un archivio di dati sulle malattie rare, si sono svolti progetti di ricerca mirati per alcune di esse e ci si è impegnati attivamente nel campo della divulgazione e della formazione. Tra le malattie rare studiate si possono ricordare le forme familiari e ricorrenti di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), la malattia di Fabry, la sindrome di Alport, la malattia di Takayasu, le sindromi nefrosiche ereditarie. Negli anni il Laboratorio ha modificato il proprio campo di azione, anche a seguito della sempre maggiore attenzione ai problemi delle malattie rare sviluppatasi a livello istituzionale. In linea con le indicazioni della Comunità Europea, l Italia ha stabilito che le malattie rare debbano essere considerate nell ambito di un intervento prioritario tra le iniziative di sanità pubblica. Questo orientamento è stato confermato nei Piani Sanitari Nazionali a partire dal triennio

4 L attuale regolamentazione (Decreto Ministeriale 18/05/2001 N. 279) prevede l identificazione di Presidi dedicati alla diagnosi e alla cura delle malattie rare ed istituisce una Rete Nazionale coordinata dall Istituto Superiore di Sanità. La Regione Lombardia ha individuato sul proprio territorio Presidi per oltre 300 malattie rare e dal 2001 ha attribuito al Laboratorio le funzioni di Coordinamento a livello regionale. Tutte le notizie relative alla Rete Regionale Malattie Rare sono disponibili sul sito web dedicato L Unità di Genetica per la Ricerca Clinica, nata nel 2009, supporta i progetti di ricerca su malattie rare genetiche/ereditarie in corso presso il Centro, in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e con l'unità Interazione Piastrine/Endotelio Vascolare - Kilometro Rosso. L Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare si propone come strumento ideale per il potenziamento delle collaborazioni avviate in questi anni e per il supporto alla creazione di nuovi network. Particolarmente significativa la collaborazione con le Associazioni dedicate a specifiche malattie rare e con le Federazioni di Associazioni a livello nazionale (UNIAMO) e internazionale (NORD, EURORDIS). Costante attenzione viene dedicata a rendere disponibili materiale divulgativo e letteratura scientifica per i pazienti, i loro familiari e gli operatori sanitari e a mantenere attivo un servizio di help-line attraverso personale sanitario qualificato. SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI Nel Database del Laboratorio sono contenuti i dati relativi a pazienti affetti da 958 diverse malattie rare. Ciò rende possibile, per alcune delle malattie segnalate, la realizzazione di progetti di ricerca clinica. Nella Banca di materiale biologico sono raccolti e conservati campioni relativi a 3233 pazienti con malattie rare e loro familiari. Nei registri di patologia sono inseriti 1794 casi. Il Centro ha stabilito contatti con oltre 300 Associazioni Italiane di pazienti e loro familiari. I pazienti affetti da 95 malattie rare per le quali non esiste ancora un'associazione italiana dedicata, hanno potuto incontrarsi tra loro. Dal Dicembre 2001, con Delibera della Giunta Lombarda n. 7328, il Centro è stato individuato quale sede del "Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare". Il Laboratorio, grazie al coordinamento del Registro Internazionale per le forme ricorrenti e familiari di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), ha contribuito a chiarire la patogenesi di queste malattie, in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e con l'unità Interazione Piastrine/Endotelio Vascolare - Kilometro Rosso. Il Laboratorio coordina inoltre il Registro della Glomerulonefrite Membranoproliferativa e il Registro delle Sindromi Nefrosiche Steroido-Resistenti. COLLABORAZIONI NAZIONALI Istituto Superiore di Sanità Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare - Ospedale S. Giovanni Bosco, Torino Coordinamento Interregionale delle Malattie Rare del Piemonte e della Valle d Aosta UNIAMO Federazione Italiana Malattie rare A.O. Papa Giovanni XXIII Bergamo Regione Lombardia, Assessorato alla Sanità

5 Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Medicina ed Oncologia Sperimentale, Master in Malattie Rare AO Niguarda Cà Granda, Milano, Corso di Laurea in Infermieristica Università degli studi di Firenze, Scuola di specializzazione in Nefrologia Consorzio Universitario per la Ricerca Economica Applicata in Sanità (CREA Sanità), Roma COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI EURenOmics: European Consortium for High-Throughput Research in Rare Kidney Diseases Coordinator: Heidelberg University Hospital, Germany Information Center for Rare Diseases and Orphan Drugs ICRDOD, Bulgaria Quaderni di Farmacoeconomia PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Gruppo di Lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del D.M. 18/5/2001, N 279, istituito dalla Regione Lombardia (Delibera Regione Lombardia n. 7328, 11/12/2001) Gruppo di Lavoro Classificazione e Codifica delle malattie rare coordinato dall Istituto Superiore di Sanità Gruppo di Lavoro Tecnico-scientifico per l analisi e l elaborazione dei dati del Registro Nazionale Malattie Rare Gruppo di Lavoro Regionale Malattie rare e farmaci orfani istituito da Direzione Generale Sanità-Regione Lombardia Tavolo tecnico interregionale permanente per le malattie rare, istituito nel 2006 dalla Commissione Salute - coordinamento degli assessori regionali e delle PPAA Gruppo di Pilotaggio per il Progetto CAROSELLO, promosso dalla Federazione Italiana Malattie Rare UNIAMO-FIMR Onlus, co-finanziato dal Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali (legge 383/2000, lettera f, annualità 2013) Organismo di coordinamento e monitoraggio per lo sviluppo delle reti di riferimento europee (ERN), istituito presso il Ministero della Salute (D.M. 27 luglio 2015) Open Day: informazione, ricerca e cure Un percorso dedicato alle malattie rare Ranica, (Bergamo) 25 febbraio 2015 Second International Workshop on Orphan Drugs Ranica, (Bergamo) 08 settembre 2015 ORGANIZZAZIONI DI EVENTI PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL LABORATORIO Sostenibilità dei trattamenti emergenti: L avvento dei farmaci biologici e le terapie ad altissimo costo 18 Convegno Patologia Immune e Malattie Orfane 2015 Torino, gennaio 2015

6 Il ruolo della diagnosi genetica nelle microangiopatie trombotiche Ottava Giornata delle Malattie Rare: Focus sul coinvolgimento renale Perugia, 28 febbraio 2015 Reti assistenziali e normativa Il Ruolo delle Immunoglobuline nella patologia neurologica Milano, 06 marzo 2015 Genetic basis of steroid resistant nephrotic syndrome and implications for therapy (GGP11201) XVIII Convention Scientifica Telethon Riva del Garda (TN) 9-11 marzo 2015 Rete Regionale delle Malattie Rare della Lombardia: Progetto PDTA aspetti organizzativi Organizzazione del Gruppo di Lavoro Regionale Progetto Carosello Roma, 13 marzo 2015 Le somministrazioni domiciliari dei farmaci orfani e i Registri dei farmaci Stato dell assistenza alla persone con malattia rara in Italia: il contributo delle regioni Venezia, 21 aprile 2015 Atypical Hemolytic Uremic Syndrome The Third International Renal Meeting and Mayo Clinic Day in Sardinia Cagliari, 30 aprile 03 maggio 2015 L esperto risponde: Il punto di vista delle Regioni Corso di formazione sul campo a cura dell osservatorio nazionale SIFO Torino, 05 giugno 2015 Tavola rotonda Laboratorio Malattie Rare: epidemiologia e utilizzazione dei servizi sanitari nel contesto delle malattie rare Roma, 12 giugno 2015 Multiple abnormalities in the CFHR gene cluster in a patient with DDD. A common deleterious Membrane Cofactor Protein (MCP) mutation is not enough to induce Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. 15th European Meeting on Complement in Human Disease Uppsala (Svezia), June 2015 La glicogenosi II e le reti regionali per le malattie rare Glicogenosi II: dalla diagnosi alla terapia Brescia, settembre 2015 Glomerulonefrite Membrano-proliferativa: potenzialità e limiti della caratterizzazione biochimica e genetica 56 Congresso SIN Rimini, ottobre 2015 Hemolytic Uremic Syndrome Eurothrombosis Summit: Update on thrombosis Como, 02 ottobre 2015 La Rete Regionale per le malattie rare EXPO Salute: Malattie Rare in età pediatrica, dallo screening alla cura

7 Milano, 10 ottobre 2015 Genetica della Sindrome Emolitico Uremica Atipica: i dati del registro internazionale Complement Gene Mutations and Variants Determine the Risk of Immunoglobulin-associated MPGN and C3 Glomerulopathy and Predict Long-term Renal Outcome XVIII Congresso Nazionale SIGU Rimini, ottobre 2015 Registri per malattie rare: sinergie e prospettive nell ambito degli ERNs Convegno SANIT: Registri di malattie Rare. Strumenti di ricerca e di sorveglianza Milano, 22 Novembre 2015 I registri per le Malattie Rare La Rete Regionale per le malattie rare: a che punto siamo? Aggiornamento in tema di malattie rare Bergamo, 01 dicembre 2015 CONTRIBUTI E CONTRATTI Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare - ARMR, Bergamo Regione Lombardia Fondazione Telethon ASL provincia di Bergamo Ministero della Salute SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2015) Daina E, Cravedi P, Alpa M, Roccatello D, Gamba S, Perna A, Gaspari F, Remuzzi G, Ruggenenti P A multidrug, antiproteinuric approach to Alport syndrome: a ten-year cohort study Nephron Clin Pract 2015; 130: Coppo R, Bonaudo R, Peruzzi L, Amore A, Brunati A, Romagnoli R, Salizzoni M, Galbusera M, Gotti E, Daina E, Noris M, Remuzzi G Liver transplantation for ahus: still needed in the eculizumab era? Pediatr Nephrol 2015; E-pub Rurali E, Banterla F, Donadelli R, Bresin E, Galbusera M, Gastoldi S, Peyvandi F, Underwood M, Remuzzi, G, Noris M ADAMTS13 secretion and residual activity among patients with congenital thrombotic thrombocytopenic purpura with and without renal impairment Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: Valoti E. Alberti M, Tortajada A, Garcia-Fernandez J, Gastoldi S, Besso L, Bresin E, Remuzzi G, Rodriguez de Cordoba S, Noris M A novel atypical hemolytic uremic syndrome-associated hybrid CFHR1/CFH gene encoding a fusion protein that antagonizes factor H-dependent complement regulation J Am Soc Nephrol 2015; 26: Mele C, Lemaire M, Iatropoulos P, Piras R, Bresin E, Bettoni S, Bick D, Helbling D, Veith R, Valoti E, Donadelli R, Murer L, Neunhauserer M, Breno M, Fremeaux-Bacchi V, Lifton R, Remuzzi G, Noris M Characterization of a new DGKE intronic mutation in genetically unsolved cases of familial atypical hemolytic uremic syndrome Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: Papadimou E, Morigi M, Iatropoulos P, Xinaris C, Tomasoni S, Benedetti V, Longaretti L, Rota C, Todeschini M, Rizzo P, Introna M, De Simoni M G, Remuzzi G, Goligorsky M S, Benigni A Direct reprogramming of human bone marrow stromal cells into functional renal cells using cell-free extracts Stem Cell Reports 2015; 4: Beltrame L, Di Marino M, Fruscio R, Calura E, Chapman B, Clivio L, Sina F, Mele C, Iatropoulos P, Grassi T, Fotia V, Romualdi C, Martini P, Noris M, Paracchini L, Craparotta I, Petrillo M, Milani R, Perego P, Ravaggi A, Zambelli A, Ronchetti E, D'Incalci M, Marchini S

8 Profiling cancer gene mutations in longitudinal epithelial ovarian cancer biopsies by targeted nextgeneration sequencing: a retrospective study Ann Oncol 2015; 26: Polistena B, Spandonaro F, Zocchetti C, Daina E. Epidemiology and Healthcare Services Utilization for Rare Diseases In Italy Value Health Nov;18(7):A681. Bresin E. Genetics of ahus and transplant recurrence Giornale italiano di nefrologia 2015;32 Suppl 64 ALTRE PUBBLICAZIONI (2015) Rapporto del Registro Lombardo Malattie Rare - ReLMaR Redatto da Centro di Coordinamento Rete Regionale Malattie Rare aggiornato al 30 giugno 2015 Erica Daina, Sara Gamba, Laura Bottanelli ATTIVITA DI RICERCA Studio delle anomalie genetiche e biochimiche nella Sindrome Emolitico Uremica e nella Porpora Trombotica Trombocitopenica La Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e la Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) sono due malattie rare caratterizzate da anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia, con prevalenti segni di danno renale nella SEU e di danno cerebrale nella PTT. Esistono peraltro varianti estremamente rare di queste malattie (chiamate forme atipiche, circa il 10% di tutte le forme), familiari, caratterizzate da frequenti ricadute, con conseguenti sequele renali e neurologiche permanenti. In queste forme familiari e ricorrenti di SEU/PTT, l'attenzione si concentra principalmente sulla predisposizione genetica alla malattia. Il Laboratorio coordina dal 1996 il Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di SEU/PTT con le seguenti finalità: raccogliere i dati clinici dei pazienti e dei loro familiari; studiare le anomalie genetiche e biochimiche della SEU/PTT; fornire informazioni ai medici e alle famiglie; esplorare la possibilità di nuovi approcci terapeutici. I dati clinici e di laboratorio dei pazienti riferiti al Registro vengono raccolti tramite un apposita scheda clinica, così come la loro storia familiare. I campioni biologici vengono raccolti dai pazienti (e familiari disponibili) per effettuare le analisi biochimiche e genetiche. I partecipanti ricevono dettagliate informazioni sullo studio e forniscono il loro consenso informato; in tale occasione viene offerta una consulenza genetica. Grazie al Registro sono stati raccolti i dati clinici e di laboratorio di 1200 casi segnalati da circa 100 Centri Italiani e 80 Centri stranieri (Europei ed extra Europei). Molti progetti di ricerca per la SEU/PTT sono in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e con l'unità Interazione Piastrine/Endotelio Vascolare - Kilometro Rosso. Le analisi molecolari hanno permesso di dimostrare che nella maggior parte dei casi di SEU atipica è presente una predisposizione genetica, ovvero un anomalia genetica (mutazione) in uno o più fattori di regolazione del complemento (Fattore H, Fattore I, Proteina Cofattore di Membrana, componente C3 del complemento, Fattore B, Trombomodulina), e che in bambini con esordio precoce (< 1 anno di età) ed ereditarietà autosomica recessiva le mutazioni possono essere a carico della diacilglicerolo kinasi Ɛ. Tali analisi hanno inoltre permesso di fornire una descrizione dettagliata sia delle mutazioni note (e dei polimorfismi), sia delle mutazioni nuove, coinvolte nelle forme sporadiche e familiari. Grazie a questi studi si è potuto dimostrare che il fenotipo clinico, la risposta al trattamento, e la prognosi a lungo termine sono influenzati dalle diverse anomalie genetiche. Questi studi hanno inoltre fornito il razionale per nuove terapie quali la plasmaferesi a scopo preventivo, il trapianto combinato fegato-rene e il trattamento con eculizumab per prevenire o trattare in modo efficace le ricadute della SEU atipica. A tale proposito, il mantenimento di una banca centralizzata di campioni biologici garantisce la disponibilità di materiale per poter eventualmente sviluppare nuovi approcci terapeutici.

9 Un altro risultato particolarmente significativo di questi studi è rappresentato dalla possibilità di identificare, tra i pazienti con PTT, quelli a rischio di recidiva e di fornire loro un trattamento preventivo. Dal 2012, il Registro partecipa inoltre al Progetto European Consortium for High-Throughput Research in Rare Kidney Diseases (EURenOmics). Identificazione di nuovi geni associati alla Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente La Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente (SNSR) è una rara causa di patologia renale cronica, caratterizzata da alterazioni dei glomeruli renali e da consistente proteinuria, ipoalbuminemia, edema e iperlipidemia, e dall'assente risposta ai corticosteroidi, la terapia elettiva per la sindrome nefrosica. La SNSR colpisce 3-4 bambini su sotto i 16 anni di età e rappresenta circa il 30% delle forme primarie di glomerulopatia nei giovani adulti. Si pensa che i casi di SNSR siano dovuti ad un difetto primario nella barriera di filtrazione glomerulare, che non può essere corretto dalla terapia con immunosoppressori. Non esiste una cura specifica della malattia e in circa la metà dei casi questa patologia renale cronica evolve in insufficienza renale terminale con necessità di dialisi entro 10 anni dalla diagnosi. Ci sono diverse forme di SNSR: nei bambini prevalgono quadri di Sclerosi Mesangiale Diffusa, mentre nei giovani adulti la Glomerulosclerosi Focale Segmentale (GSFS) rappresenta la lesione più frequente. In alcuni casi di SNSR possono essere riconosciute forme familiari di Nefropatia da IgA o di Glomerulopatia con depositi di fibronectina. Oltre alle forme isolate di SNSR, sono state descritte diverse sindromi caratterizzate da SNSR con manifestazioni extra-renali, come la sindrome di Denys-Drash, i disordini MYH9-correlati, la sindrome rene-coloboma. Tra i casi di SNSR familiare, sono state descritte sia forme a trasmissione autosomica dominante che forme a trasmissione autosomica recessiva. La forma autosomica dominante di SNSR è generalmente meno severa, rispetto alla forma recessiva, e si manifesta solitamente in età adulta. Gli studi genetici hanno dimostrato che la SNSR può essere causata da mutazioni in geni che codificano per proteine importanti nella funzione del podocita (NPHS1, NPHS2, PLCE1, MYO1E, PTPRO, LAMB2, CD2AP, INF2, ACTN4, TRPC6, WT1 e ARHGAP24). Le mutazioni sono state trovate in circa il 60% dei pazienti con esordio in età infantile e in circa il 20% di quelli con esordio in età adolescenziale o adulta. Il Laboratorio coordina dal 2007 il Registro per le Sindromi Nefrosiche Steroido-Resistenti con lo scopo di identificarne le basi genetiche e studiare le correlazioni genotipo-fenotipo, per migliorare le possibilità di consulenza e di terapia. Ad oggi sono stati raccolti le storie cliniche e i campioni biologici di 315 pazienti grazie al coinvolgimento di 15 Unità di Nefrologia italiane e di 4 internazionali. Un alterazione genetica è stata identificata nel 17% dei casi. Il Registro aderisce a PodoNet, un consorzio di ricerca europeo per lo studio delle malattie podocitarie, inizialmente supportato nell ambito del bando E-Rare, che ha censito 1469 pazienti provenienti da 34 paesi. Anomalie del Complemento nella Glomerulonefrite Membranoproliferativa La Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GNMP) primaria è una rara causa di insufficienza renale cronica che si manifesta principalmente nei bambini e nei giovani adulti. Ci sono scarsi dati sull'epidemiologia della GNMP, quindi un primo scopo di questo progetto è la raccolta di dati clinici e di campioni biologici da pazienti ben caratterizzati. Ciò permetterà di migliorare diagnosi e trattamento e sarà la base per futuri studi clinici. Le cause della GNMP sono ancora sconosciute. I dati disponibili indicano che un eccessiva attivazione del sistema del complemento, dovuta ad anomalie autoimmuni e genetiche, gioca un ruolo nell'indurre danni al rene e ad altri organi. L'obiettivo principale è identificare i difetti genetici e acquisiti che causano l'attivazione del complemento nella GNMP e stabilire se vi è un'associazione tra specifiche anomalie e il quadro clinico. Un altro obiettivo è dedicato alla ricerca di terapie mirate ed efficaci, attraverso la valutazione di specifici inibitori del complemento nella cura della malattia e nella prevenzione delle recidive su trapianto in un modello murino e in uno studio clinico pilota in pazienti con GNMP primaria a rischio di progressione. Il Laboratorio coordina dal 2006 il Registro della Glomerulonefrite Membranoproliferativa con le finalità di raccogliere i dati clinici dei pazienti con GNMP, studiare le anomalie genetiche/biochimiche e fornire il miglior approccio terapeutico. Gli attuali studi, condotti in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare, sono focalizzati sulle conseguenze funzionali delle anomalie genetiche del complemento e sull identificazione di nuove mutazioni/varianti geniche che potrebbero predisporre alla GNMP. I geni

10 candidati sono quelli codificanti per proteine del sistema del complemento, data l evidenza che GNMP è una malattia dovuta ad iperattivazione del complemento. Ad oggi sono stati raccolti i campioni biologici di 280 pazienti grazie al coinvolgimento di 35 Unità di Nefrologia italiane e di 15 internazionali. Un alterazione genetica nei fattori del complemento è stata identificata nel 18% dei casi. Inoltre, le analisi condotte su di un gruppo di 140 pazienti con GNMP associata ad Immunoglobluline (GNMP-Ig) e con Glomerulonefrite con depositi di C3 (C3G) hanno permesso di dimostrare che la prevalenza di mutazioni nei geni del complemento è paragonabile tra GNMP-Ig e C3G, che le mutazioni nella componente C3 del complemento e nel Fattore B rappresentano i due terzi delle mutazioni in questi pazienti e che la presenza di mutazioni da sola non aumenta in modo significativo il rischio di sviluppare GNMP-Ig o C3G, ma che tale rischio aumenta quando la presenza di mutazioni è combinata con la presenza di polimorfismi (comuni varianti di suscettibilità). EAGLE: Evaluating the morphofunctional effects of eculizumab therapy in primary membranoproliferative glomerulonephritis La glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) è una causa non comune di nefrite cronica che insorge soprattutto nei bambini e nei giovani adulti e rappresenta la terza o quarta causa di insufficienza renale terminale (ESRD) dovuta a glomerulonefrite primaria. L iperattivazione del sistema del complemento gioca un ruolo importante nella patogenesi della MPGN. Le cure che si applicano in genere a tutte le malattie renali croniche, in particolare a quelle con proteinuria, possono rallentare l evoluzione della malattia, ma non sono risolutive. Il cortisone non è in genere efficace e il ruolo di altri farmaci immunosoppressori non è dimostrato. La recente introduzione nella pratica clinica di Eculizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce l attivazione di C5, potrebbe offrire l opportunità di esplorare il ruolo dell inibizione del complemento nel trattamento dei casi più severi di MPGN primaria. Obiettivo dello studio è quello di valutare se la terapia con Eculizumab è efficace sulle anomalie cliniche e morfofunzionali della MPGN primitiva, inclusi i biomarker di attivazione del sistema del complemento e i livelli circolanti di sc5b-9, che potrebbero tradursi in un miglioramento a lungo termine del decorso della malattia. L arruolamento dei pazienti previsti (N.10) si è completato nel febbraio Al dicembre 2015 si è concluso il periodo di 1 anno di trattamento per 8 dei 10 pazienti arruolati. Dopo un periodo di wash-out, 3 di essi hanno ripreso le periodiche infusioni di Eculizumab per un successivo anno di terapia (1 year EAGLE extended protocol). Si prevede di avere i risultati preliminari relativi al trattamento di 1 anno con Eculizumab nel corso del EURenOmics - European Consortium for High-Throughput Research in Rare Kidney Diseases Il Laboratorio partecipa alle attività di EURenOmics, un Consorzio tra diversi gruppi europei di ricerca dedicati a malattie rare del rene, con lo scopo di potenziarne le possibilità diagnostiche e terapeutiche. Il Consorzio ha accesso alla più vasta coorte di pazienti ad oggi censita (collettivamente >10,000 casi) con informazioni dettagliate in merito a fenotipo, storia clinica e disponibilità di campioni biologici. Obiettivi specifici del progetto: (1) identificare le cause genetiche ed epigenetiche delle malattie rare considerate; (2) ridefinirne la classificazione; (3) sviluppare tecnologie innovative per la diagnostica precoce e rapida; (4) identificare e validare biomarkers di attività di malattia, prognosi e risposta ai trattamenti; (5) sviluppare modelli in vitro e in vivo. Per realizzare tali obiettivi verranno integrati dati ottenuti grazie a next generation exome e whole-genome sequencing, ChiP-sequencing, tissue transcriptome e antigen/epitope profiling; mirnome, proteome/peptidome, e metabolome screening in diversi fluidi biologici. Attività del Centro di Coordinamento per le Malattie Rare della Regione Lombardia La Rete regionale per le malattie rare della Lombardia è attualmente costituita da 38 Presidi di riferimento, da un Centro di Coordinamento e dalle 15 Aziende Sanitarie Locali (ASL) presenti sul territorio. I Presidi sono individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica o terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di malattie rare, nonché di idonea dotazione di strutture di supporto e di servizi complementari (per es. di diagnosi genetica). Il ruolo di Centro di Coordinamento è stato affidato al Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. La Rete regionale si avvale, inoltre, di un organismo trasversale con funzioni

11 di coordinamento operativo, discussione e condivisione di strategie comuni denominato Gruppo di Coordinamento Regionale ai cui lavori partecipano rappresentati della Regione, del Centro di Coordinamento, dei Presidi, delle ASL e delle Associazioni di pazienti. Il Centro di Coordinamento svolge una serie di compiti attribuiti dalla normativa regionale: (1) Gestione del Registro regionale delle malattie rare (ReLMaR), coordinata con il Registro nazionale dell Istituto Superiore di Sanità; (2) Coordinamento dei Presidi della rete, al fine di garantire la tempestiva diagnosi e l appropriata terapia, qualora esistente, anche mediante l adozione di specifici protocolli concordati; (3) Consulenza e supporto ai medici del Servizio Sanitario Nazionale in ordine alle malattie rare ed alla disponibilità di farmaci appropriati per il loro trattamento; (4) Collaborazione alle attività formative degli operatori sanitari e del volontariato ed alle iniziative preventive; (5) Informazione alle Associazioni dei malati e dei loro familiari ed ai cittadini in generale in ordine alle malattie rare ed alla disponibilità dei farmaci. Il Centro di Coordinamento provvede inoltre allo scambio delle informazioni e della documentazione sulle malattie rare con gli organismi nazionali ed internazionali competenti mediante la collaborazione con gli altri Centri regionali o interregionali con funzione di coordinamento afferenti alla Rete Nazionale per le Malattie Rare. Gestione del Registro Regionale delle Malattie Rare Il Registro Lombardo delle Malattie Rare (ReLMaR) dal dicembre 2006 è implementato via web per mezzo di un applicativo informatico dedicato (Rete Malattie Rare) che opera nell ambito del sistema informativo Carta Regionale dei Servizi - Sistema Informativo Socio Sanitario (CRS-SISS). La gestione dei dati del ReLMaR è un compito del Centro di Coordinamento che provvede alla loro validazione ed analisi, alla produzione di rapporti e all invio del dataset condiviso (sottoinsieme di dati richiesti dal Registro Nazionale delle Malattie Rare) all Istituto Superiore di Sanità. I rapporti sull attività del ReLMaR descrivono i dati archiviati dai medici dei Presidi di riferimento e validati dagli operatori del Centro di Coordinamento. I rapporti possono essere consultati e scaricati dal sito web del Centro di Coordinamento. Nel corso del 2015 si è consolidato il metodo del Record Linkage quale strumento per l integrazione delle informazioni provenienti dal ReLMar con quelle derivanti da un altro flusso informativo sanitario regionale (dati amministrativi di esenzione). Per le condizioni censite dal ReLMaR, tale processo ha consentito di identificare, al 30/06/2015, pazienti con malattia rara prevalenti in Lombardia (prevalenza: 572/ ). La base genetica della Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente e le sue implicazioni nella terapia La Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente (SNSR) rappresenta un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da proteinuria che non risponde al trattamento con corticosteroidi. La SNSR è associata a diverse lesioni renali che comprendono la glomerulosclerosi focale e segmentale (FSGS), la glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), la nefropatia da depositi di IgA (IgAN) e la nefropatia membranosa (MN). La biopsia renale è fondamentale per la diagnosi differenziale e il trattamento, ma non è sempre eseguibile, in particolare nei bambini piccoli o in pazienti con disturbi della coagulazione. Una percentuale significativa di forme di SNSR sono associate a mutazioni genetiche specifiche e polimorfismi, ma in molti pazienti la causa genetica della malattia è sconosciuta. Lo scopo di questo progetto è quello di utilizzare il sequenziamento massivo in parallelo (Next-generation sequencing) per identificare nuovi geni-malattia. Un altro obiettivo è quello di creare un pannello genetico per una rapida diagnosi differenziale e per una previsione di esito e risposta alle terapie. Il pannello proposto ridurrebbe drasticamente i costi e tempi di analisi nel campo genetico di SNSR. E' stato progettato un pannello genetico che analizza 92 geni già associati a FSGS, GNMP, IgAN e MN. Ulteriori 20 geni candidati sono stati inclusi, in quanto fortemente correlati con i geni-malattia già noti. E stato eseguito un processo di ottimizzazione per migliorare la sensibilità e la specificità del pannello. Abbiamo analizzato 26 pazienti con SNSR, reclutati attraverso i nostri Registri, e identificato mutazioni in 11 di essi. Abbiamo inoltre effettuato analisi dell'intero genoma codificante (whole exome sequencing) in 3 diverse famiglie per identificare nuovi geni-malattia. Sono stati selezionati cinque geni candidati per SNSR e stiamo analizzando 100 pazienti con SNSR per identificare altri casi con anomalie in uno di questi geni.

12 Creazione di un sistema informatico che facilita la diagnosi delle malattie rare Le malattie rare (MR) hanno una prevalenza minore di 5 casi su abitanti e complessivamente si stima affliggano l'1,5-3% della popolazione. La difficoltà e il ritardo nel porre diagnosi sono importanti criticità per le MR che possono portare a indagini inutili e a volte rischiose, alla richiesta eccesiva di consulenze specialistiche e a tardivo inizio della terapia con ripercussioni negative sia sui pazienti sia sulla spesa sanitaria. Questo progetto mira a creare un software che supporti i medici nella diagnosi delle MR, basato su un algoritmo che presenta una maggior accuratezza rispetto ai software disponibili nel predire la diagnosi corretta a partire dai segni del paziente. Ci proponiamo anche di creare un'interfaccia grafica semplice e intuiva per consentire l'uso del programma anche da parte di medici non specialisti. Nella sessione dei risultati, saranno presenti collegamenti con banche dati esterne per ogni sindrome. Infine, sarà disponibile uno spazio accessibile ai medici per inserire descrizioni di casi clinici peculiari. Abbiamo creato il nucleo del programma (senza interfaccia grafica) che calcola la probabilità che un paziente sia affetto da una particolare sindrome. Sono state redatte le schede-malattia di 430 sindromi per confrontare il nostro metodo con quello classico. Dati preliminari con quadri clinici simulati evidenziano come il nuovo metodo sia in grado di predire più frequentemente la diagnosi clinica corretta rispetto ai software disponibili (80 vs 42%). E' stato creato un software ausiliario che consente di utilizzare le informazioni presenti in banche dati internazionali come OMIM, Orphanet e HPO. I termini usati nelle suddette banche dati non sono codificati uniformemente, per cui stiamo procedendo con un controllo manuale per creare una codifica univoca. Attualmente, sono stati già analizzati da un curatore termini. Usando le informazioni delle 3 banche dati abbiamo creato ulteriori 398 schede-malattia.